Epidepride的合成

●藥物化學(xué)●Epidepride的合成楊敏胡名楊裴著(zhù)果王博誠(無(wú)錫214063江蘇省原子醫學(xué)研究所,1沈陽(yáng)中國醫科大學(xué)附二院)摘要目的:研究Epidepride的化學(xué)合成方法。方法:以3-甲氧基水楊酸為原料,經(jīng)五步反應合成Epidepride。結果:得到的樣品經(jīng)IR,NMR,MS等波譜分析及元素分析證明該化合物為Epidepride,總收率為43%。結論:該合成方法簡(jiǎn)單,收率穩定,反應條件溫和。關(guān)鍵詞Epidepride;3- 甲氧基水楊酸,合成Preparation of EpideprideYang Min( Yang M),Hu mingyang(HU MY),pei Zhuguo(Pei ZG) ,et al(.Jiangsu Institute of Nuclear Medicine,Wuxi 214063)ABSTRACT OBJECTIVE: To study the synthesis method of Epidepride. METHOD: Taking 3- methoxysalicylic acid as thestarting material，epidepride was synthesized by five steps of reaction. RESULTS: The product is proved to be epidepride byIR ,NMR , MS,element analysis. The overall yield amounted to 43%. CONCLUSION : The method is simple,the yield rate issteady ,and the react condition is moderateKEY WORDS Epidepride ,3 -methoxysalicylic acid ,synthesisEpidepride,[(s)-(-)N-E(1-乙基- 2- 吡咯烷基)甲基]-5-Epidepride ,產(chǎn)率可達63%。上述兩種方法均有- 78C的超低碘-2,3-二甲氧基苯甲酰胺,是一較好的多巴胺D2受體配溫反應,不適合常規操作。本文參照文獻2.] .結合本實(shí)驗室體,親和力高(Kd=24pmol/L),親脂性相對較低(LogKw=條件,以3-甲氧基水楊酸為原料,經(jīng)酯化,碘代,鄰位甲基化，2.05),紋狀體/小腦比值最大可達234/1.其[1*1]碘標物和水解,酰氨化制得Epidepride,方法簡(jiǎn)單,反應條件溫和,產(chǎn)率["C]碳標物已成功地用于多巴胺D2受體的SPECT和PET穩定。顯像,為腦生命科學(xué)研究提供了有效的研究手段。近來(lái)又有1儀器與 試藥報道,Epidepride在紋狀體外造影,垂體腺瘤的診斷及預測垂Yanadimoto熔點(diǎn)儀，溫度計未經(jīng)校正;FT-IR付立葉紅體腺瘤對多巴胺興奮劑治療的反應等方面明顯優(yōu)于IBZM。外;意大利1106型元素分析儀;BrukerAM400型核磁共振Epidepride最早由De Paulis 合成,其產(chǎn)率只有7%。儀;Varian MAT212型質(zhì)譜儀.1991年Thomas Hoberg[1] 等用陰離子為中介,將5-溴-2,3-3-甲氧基水楊酸(Aldrich);S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡.二甲氧基苯甲酰胺用氫化鉀處理后,在一78C與正丁基鋰咯烷按文獻[s3拆分而得。柱層析用硅膠(200- 300目)由上海(鋰化物為中間體)及碘反應,生成Epidepride,將產(chǎn)率提高至五四化學(xué)試劑廠(chǎng)購得。其余試劑均為分析純。25%。為了進(jìn)-步提高產(chǎn)率,YueC2]等以鄰位香草醛為原料.52合成路線(xiàn)位溴代后,以芳香基陰離子為中介引入碘,再經(jīng)4步反應得HOH1. H+. MeOHCHaI,K2COsOI5. DMF,(COC)2NHCH2”2. Nal,NaCIo4. aq,NaOH,THFT. OHNaOH,MeOHT.. OHOMeC2Hs5. NH2CH23實(shí)驗操作中國煤化工-甲氧基水楊酸甲酯(110~3.13-甲氧基水楊酸甲酯的制備116:MYHC N M H Gg,產(chǎn)率92% .mp:56~58C3- 甲氧基水楊酸(15.03 g.89. 4 mmol)溶于250ml甲醇中，加入lml濃硫酸作催化劑;加熱回流58h。冷卻后,蒸去溶劑。殘余物溶于200ml二氯甲烷,用飽和碳酸氫鈉洗。所得水楊敏,女,29歲,1993年畢業(yè)于吉林大學(xué)化學(xué)系,1998年至今于中國醫科大學(xué)附二院攻讀核醫學(xué)專(zhuān)業(yè),獲碩士學(xué)位.層再用二氯男彎數據25ml)提取,有機層干燥,過(guò)濾,濃縮得中國現代應用藥學(xué)雜志2001年8月第18卷第4期Chin JMAP .2001 August,Vol.18 No.4.295●(文獻5:85~ 88C/0.6mmHg;產(chǎn)率92% ;mp:61.5~ 62.理,直接用于下步反應。3.6 Epidepride 的制備[2]3.25碘-3-甲氧基水楊酸甲酯的制備將酰氯溶解于10ml 二氯甲烷中,再加入5mlS-(- )-N-3-甲氧基水楊酸甲酯(9.2g,50.5mmol)溶于192ml甲醇乙基2-氨甲基吡咯烷的二氯甲烷溶液,室溫攪拌1h,減壓蒸中，加入碘化鈉(11.36g)和氫氧化鈉(2.02g)。冰浴冷卻至去溶劑，得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于20ml 二氯甲烷中,用0C,滴加5%的次氯酸鈉水溶液(142ml),得淡黃色漿狀物.01mol/L的氫氧化鈉液20ml冼,分離。有機層干燥,過(guò)濾,除~3C攪拌1h后,用10%硫代硫酸鈉水溶液處理,再用鹽酸去溶劑,得黃色油狀物。經(jīng)柱層析純化(硅膠,甲醇/二氯甲烷調pH至7;加乙醚500ml,溶液分層;乙醚層用鹽水洗,再用= 1: 9)得Epidepride 0. 77g (95%)。IR (鹽片): 3367,硫酸鈉干燥。蒸去乙醚,得桔黃色固體。乙酸乙酯/正已烷(2/1660cm^"HNMR(CDCl3):8(ppm)8. 30(br,s,1H);8. 00(d,3)重結晶兩次,得白色柱狀晶體7. 78g.產(chǎn)率50% ,mp:108~1H);7. 25(d,1H);3. 86(s,3H);3. 85(s,3H);3. 75-1. 58(m,110C。(文獻[4]:硅膠柱層析純化后產(chǎn)率為43% ,mp:104C)11 ,pyrrolidine H);l.11(t,3,N-Et). MS(m/z):419(M+1),3.35-碘-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯的制備389,291, 98(100%)，72元素分析:實(shí)測值/理論值C45.5-碘-3-甲氧基水楊酸甲酯(1.13g,3.66mmol)溶于40ml56% /45.9% ;H5.515%/5. 54% ;N6.495%/6. 7%。無(wú)水丙酮,加入碳酸鉀(1.5g.10.86mmol)和碘甲烷(2.8g.參考文獻19. 68mmol),回流攪拌48h ,蒸去丙酮，所得殘余物溶于二氯甲烷。水洗3次，有機層用無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸去二氯甲1 Thomas H, Strom P, Hakan H,et al. Potential antipsychotic烷,即得5-碘-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯,白色固體1. 18g,熔agents (8) Antidopaminergic properties of a potent series of 5點(diǎn)為50-52C,產(chǎn)率為100%。(文獻[:產(chǎn)率為 96%)substituted(- )-(S)-N-[ 1-etylypyrolidin-2 -yl ] methyl]-2, 3-3.4 5-碘-2,3-二 甲氧基苯甲酸的制備dimethoxy benzamides. Synthesisviacommonlithio5- 碘-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.20g,3. 37mmol)溶于intermediates. Helv Chim Acta, 1990,73:417-4252 Yue EW ,Gerdes JM, Mathis CA. Synthesis of 2, 3- dimethoxy -30ml四氫呋喃中,加入100ml 0. 5mol/L氫氧化鈉溶液,加5- iodobenzoic acid. J Org Chem,1991.56:5451-5456熱攪伴2h,用乙醚萃取,再用1mol/L的氫氧化鈉溶液100ml3 Bishop JE,Mathis CA ,Gerdes JM.et al. Synthesis and in vitro冼乙醚層。0C用磷酸調水層至pH為2,然后用氯仿(1Xevaluation of 2， 3- dimethoxy- 5-( fluoroalky! )-substituted100ml,5X25ml)萃取。有機相用硫酸鈉干燥,抽濾,蒸去溶劑benzamides: High-affinity ligands for CNS dopamine D2得5-碘-2,3-二甲氧基苯甲酸,白色固體1. 16g(100%)。mp:receptors. J Med Chem, 1991,34(5):1612-1624124~127C(文獻產(chǎn)率為81% ,mp:118~119C;文獻[2]:Chumpradit s, Kung MP, Billings J, et al. Fluorinated andmp:128~ 130C)iodinaged dopamine agents: D: imaging agents for PET and3.5 5-碘-2,3-二甲 氧基苯甲酰氯的制備[2SPECT.J Med Chem,1993,36(2):221-2285- 碘-2,3-二甲氧基苯甲酸(600mg, 1. 95mmol)溶于;胡名揚,梁高林,潘尚仁.多巴胺D2受體顯像劑251IBZM的合10ml二氯甲烷,再加入2滴DMF和草酰氯(0.425ml,4. .成與標記.核化學(xué)與放射化學(xué).1997.19(2):53-5687mmol),室溫攪拌1h,減壓除去溶劑,得黃色酰氯。不經(jīng)處收稿日期2000-06-07頭孢唑啉鈉致急性腎功能衰竭班春林連巖芬(03000中國人民解放第264醫院藥劑科)患者,男,64歲。因前列腺增生癥住院,于2000年6月能衰竭,即停用頭孢唑啉鈉進(jìn)行血液透析,擴張血管藥、利尿15日在硬膜外麻醉下行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù),術(shù)中順利,血劑等對癥治療,七日后病情逐漸好轉,患者腎功能逐漸恢復壓、呼吸、脈搏穩定,出血少量約200ml。術(shù)前--天開(kāi)始用頭正常。孢唑啉鈉5.0g 1次/日靜滴,患者無(wú)不適。術(shù)后輸入頭孢唑討論患者既往身體健康,無(wú)任何病史,術(shù)后無(wú)藥物過(guò)啉鈉5.0g 1次/日、止血敏2.0g 1次/日、止血芳酸0.2g 1敏中國煤化工}后即停止,而頭孢唑啉鈉作次/日靜點(diǎn),病人自述惡心、嘔吐、腹瀉。對癥治療,肌注胃復為YHCNMH C患者出現的尿少等急性腎功安10mg。第二天繼續用上述藥物治療,病人自述癥狀減輕。能衰喝為頭抱唑啉鋼所r致。頭抱唑啉鈉應用臨床多年來(lái)引起.術(shù)后第三天停用止血藥仍用頭孢唑啉鈉,發(fā)現少尿330 ml/急性腎功能衰竭很罕見(jiàn),其機理需進(jìn)一步探討。日,查BUN 36. 6mmol/L、Cr1200 umol/L,診斷為急性腎功收稿日期:2000-09-18.●296●Chin JMAP.2001 August.Vol. 18 No.4中國現代應用藥學(xué)雜志2001年8月第18卷第4期