二乙二醇丙酸甲酯的合成與結構表征

第25卷,第2期化學(xué)分析計量Vol. 25. No. 22016年3月CHEMICAL ANALYSIS AND METERAGEMar.2016doi:10.3969/jisn10086145.2016.02.012二乙二醇丙酸甲酯的合成與結構表征施立欽,邱從平(寧波職業(yè)技術(shù)學(xué)院,浙江寧波315800)摘要采用二乙二醉和丙酸甲酯為主要原料,以鉀為催化劑,在通N2氣保護的條件下合成二乙二醇丙酸甲酯用離子排阻高效液相色譜法對合成的二乙二醇丙酸甲酯進(jìn)行定量分析。最佳合成條件:二乙二醇與丙酸甲酯的物質(zhì)的量比為1:2,催化劑的質(zhì)量為反應物二乙二醇質(zhì)量的1.5%,于25℃條件下反應24h,產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱分梯度洗脫,然后干燥,制得二乙二醇丙酸甲酯成品,收率為61.5%,純度達995%用FTIR,HNMR,GCMS法對乙二醇丙酸甲酯的分子結構進(jìn)行了確證。關(guān)鍵詞二乙二醇丙酸甲酯;離子排阻柱;PEG修飾劑;核磁共振中圖分類(lèi)號:O6562文獻標識碼:A文章編號:10086145(201602-0041-04Synthesis and Structure Characterization of Methyl 3-12-(2-Hydroxyethoxy Ethoxyl PropanoateShi liqin, Qiu CongpingAbstract Diethylene glycol(PEG2)and methyl propionate as main raw materials, potassium as the catalyst and underthe conditions of N, gas protection, synthesis of diethylene glycol methyl propionate was developed. Quantitative analysof PEG-CO Me was carried out by using ion exclusion chromatography with high performance liquid chromatography.The optimal synthesis conditions were found that molar ratio of diethylene glycol and methyl propionate was 1: 2, catalystmass was 1.5% of PEG, mass, reaction time was 24 h at 25C, separated by silica gel column, eluted with ethyl acetate, thetarget product of PEGy-CO, Me was obtained. The yield rate was 61. 5% with the purity of 99.5%. The molecular structureof diethylene glycol methyl propionate was syndrome by FT-IR,H NMR, GC-MSKeywords methyl 3-[2-(2-hydroxyethoxy )ethoxy] propanoate; size-exclusion chromatography; PEG ylation; nuclearmagnetic resonance聚乙二醇(PEG)丙酸甲酯化修飾劑是一類(lèi)功學(xué)院蘇塞克斯公司在研發(fā)中,而藥物的相關(guān)檢測能性聚乙二醇修飾劑,它可將活化的PEG丙酸甲側重于對修飾劑反應產(chǎn)物的分析。筆者對PEG酯通過(guò)化學(xué)方法偶聯(lián)到蛋白、多肽、小分子有機藥CO2Me化學(xué)結構進(jìn)行表征,以期指導PEG藥物修物上,改善藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)活性,改進(jìn)藥飾劑的制備、藥理分析及藥品測試等工作物動(dòng)力學(xué)和藥效,能顯著(zhù)增強藥物的溶解性和穩1實(shí)驗部分定性,減少免疫原性和抗原性,降低毒副作用,增加1.1主要儀器與試劑體內生物活性和療效等功效,延長(cháng)血漿半衰期和紅外光譜儀:FTIR-8400S型,島津(中國)有限增加體內系統暴露;增加體內生物活性和療效;減公司;少給藥次數,降低病人痛苦。二乙二醇丙酸甲酯高效液相色譜儀:LC20AT型,島津(中國)有(PEG3COMe)是一種新型的功能性PEG修飾劑,限公司單體結構式如下氣質(zhì)聯(lián)用儀:GCMS-QP2010SE型,島津(中國)有限公司*浙江省寧波市自然科學(xué)基金(2014603):浙江省教育廳與浙江工業(yè)大學(xué)綠色化學(xué)合成技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗室培育基地訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者項圖1PEG3CO2Me單體結構式日(FX2014142)國內外對于二乙二醇丙酸甲酯修飾劑的生產(chǎn)聯(lián)系人:施立欽;Emal: nzyslqc@163com與鑒別極少報道,僅有德國西門(mén)子公司和加拿大科收稿日期:2015-12-18化學(xué)分析計量2016年,第25卷,第2期核磁共振光譜儀:DRⅹ400NMR型,德國布魯的500mL圓底燒瓶中,加入一定量的二乙二醇克·道爾頓有限公司;(PEG,),開(kāi)啟磁力攪拌器,通N2進(jìn)行保護,加入丙酸甲酯、二乙二醇:分析純,上?；瘜W(xué)試劑有1.5%PEG2質(zhì)量的金屬鉀進(jìn)行反應,待金屬鉀完限公司;全反應并消失后,滴加與PEG2質(zhì)量相當的丙酸甲乙酸乙酯、正已烷:分析純,杭州雙林化工試劑脂,反應24h,制得PEG3CO2Me粗品。PEGCO3Me粗品經(jīng)硅膠柱凈化、乙酸乙酯梯度洗脫、真1.2二乙二醇丙酸甲酯的合成空濃縮、干燥,得PEG3COMe成品4。反應方程向裝有磁力攪拌器、滴液漏斗和溫控裝置式如下CO MPEG溶液(25℃)PEG,-CO, Me1.3目標產(chǎn)物的分析測試表1不同反應條件對PEG3CO2Me收率的影響(25℃)1.3.1離子排阻高效液相色譜(HPLC)EG2:丙酸甲酯催化劑用量/%反應時(shí)間/h收率/%使用LC20AT型高效液相色譜儀, Bio-rad1.0:1.010:1.5HPX-87H色譜柱,以硫酸溶液(pH2.0)為流動(dòng)相,1.0:20流量為0.8mL/min,柱溫為55℃,檢測波長(cháng)為21010:2.0nm。繪制PEG3CO2Me的標準曲線(xiàn),計算目標產(chǎn)物的含量。0:2.061,41.0:2.02.013.2傅立葉變換紅外光譜(FTIR)1S1.0:2.01.5使用FTIR8400S型紅外光譜儀,把PEG31.0:2.01.0:2.05CO2Me樣品涂在KBr片上,采用30次不間斷掃描,1.0:2.0存儲測試數據的平均值比為1:2時(shí),PEG3CO2Me收率最高。1.3.3核磁共振譜(NMR)21.2催化劑用量對PEG3CO2Me收率的影響使用DRx40NMR型核磁共振光譜儀,用重固定反應溫度為25℃,反應時(shí)間為24h,PEG水(D2O)作溶劑,四甲基硅烷(TMS)作內標,記錄與丙酸甲酯的物質(zhì)的量比為1:2,考察催化劑金屬核磁共振氫譜。鉀用量對合成反應的影響。由表1可知,當催化劑134氣相色譜一質(zhì)譜(GCMS)用量為反應物PEG2質(zhì)量的1.5%時(shí),PEG3CO2Me使用GCMS-QP2010SE型氣質(zhì)聯(lián)用儀進(jìn)行定的收率最高。性分析,色譜柱為HP5型柱,FID檢測器,兩段程2..3反應時(shí)間對PEG1CO2Me收率的影響序升溫,先以5℃/min從50℃升至120℃,再以固定反應溫度為25℃,PEG3CO2Me的物質(zhì)10℃/min從120℃升至220℃,然后進(jìn)行測試。的量比為1:2,催化劑用量為反應物PEG2質(zhì)量的2結果與討論1.5%。由表1可知,隨著(zhù)時(shí)間的增加,PEG3CO2Me2.1二乙二醇丙酸甲酯合成條件的優(yōu)化收率不斷提高,反應24h后,PEG3CO2Me的合成考察不同反應條件對PEG3CO2Me合成的影反應基本穩定。響,結果見(jiàn)表l。因此PEG3CO2Me合成的最佳反應條件:21.1醇酯的摩爾比對PEG3COMe收率的影響PEG2與丙酸甲酯的物質(zhì)的量比為1:2,催化劑的PEG2與丙酸甲脂摩爾比的理論值為1:1,但由質(zhì)量為反應物PEG2質(zhì)量的1.5%在25℃條件下反于酯交換反應的平衡常數比較小,若按理論值進(jìn)行應24h,得到的產(chǎn)物粗品經(jīng)硅膠柱分離,乙酸乙酯及配比,PEG3COMe的收率很低,因此通常采用丙正已烷梯度洗脫,濃縮,干燥,制得PEG3COMe成酸甲脂過(guò)量。固定催化劑用量為反應物PEG2質(zhì)量品,收率為61.5%。的1.5%,并于25℃下反應24h。22PEG3COMe的結構表征67由表1可知,隨著(zhù)丙酸甲脂量的增加,PEG32.2.1高效液相色譜分析CO2Me收率升高,當PEG2與丙酸甲酯的物質(zhì)的量采用離子排阻高效液相色譜法對PEG3L欽,等:二乙二醇丙酸甲酯的合成與結構表征43CO2Me樣品含量分析,色譜圖如圖243.23.028化學(xué)位移/10°圖2PEG3CO2Me樣品的高效液相色譜圖圖4二乙二醇丙酸甲酯的HNMR譜圖由圖2可知,在相同的色譜條件下,試品PECOMe的保留時(shí)間為169min,與標準品的保留時(shí)0-cc-0c-H-0C-c④⑤間完全一致,色譜圖中除目標物色譜峰外別無(wú)雜峰,圖5二乙二醇丙酸甲酯單體中的質(zhì)子標號以外標法計算純度達到99%以上89表2PEG3CO2Me的HNMR質(zhì)子峰指認22FTR分析分子基團質(zhì)子序號圖3為PEG3CO2Me的FTIR譜圖。-CH33.702.623.72⑤3.64390034002900240019001400900400波數圖3PEG3COMe的FTR譜圖圖3中,3577cm處為O-H伸縮振動(dòng)吸收峰,說(shuō)明羥基的存在;2953,2883cm1為亞甲基CH115131的伸縮振動(dòng);1734cm為C=O伸縮振動(dòng)而引起的強吸收,說(shuō)明酯的存在;1445,1273cm為CH的100125150175200化學(xué)位移/106面內彎曲變形振動(dòng)峰;1200cm1為COC的伸圖6二乙二醇丙酸甲酯的GCMS譜圖縮振動(dòng);931,882cm為CH的面外彎曲變形振131分別對應于一CHCH2OH,一 CHCHCH2-OH動(dòng)峰-CH,CH, COOCH3,-0-CH2CH2-0-CH, CH2-OH由以上分析可知,PEG3COMe的所有特征峰COCH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2-CH2-OH均在譜圖中出現,說(shuō)明樣品與標準品具有相同的結-OOC-CHCH- 0-CH-CH2OCH2CH2-OH,構特征。與PG3CO2Me的組成非常吻合,說(shuō)明該樣品為目22.3HNMR分析標產(chǎn)物。PEG3CO2Me的HNMR譜圖如圖4所示。3結語(yǔ)將分子中質(zhì)子的種類(lèi)按圖5標號,質(zhì)子峰的指認列優(yōu)化合成PEG:CO2Me的反應條件,得到最佳于表2。樣品HNMR譜圖中的質(zhì)子峰及表2中的工藝的參數:在25℃條件下反應24h,PEG2與丙酸各質(zhì)子峰指認,能清楚地表明樣品與PEG、CO,Me甲酯的物質(zhì)的量比為1:2,催化劑的質(zhì)量為反應物質(zhì)子峰高度吻合。PEG2質(zhì)量的1.5%,經(jīng)硅膠柱分離提純,離子排阻高224GCMS分析效液相色譜法定量分析,含量達995%,合成的目標PEG;COMe的GCMs譜圖如圖6所示。圖物得到傅立葉變換紅外光譜、核磁共振、質(zhì)譜方法的6中各主要質(zhì)譜峰化學(xué)位移δ45,59,87,99,115,共同確證。(下轉第68頁(yè))化學(xué)分析計量2016年,第25卷,第2期果的相對標準偏差為2.34%~6.19%,滿(mǎn)足GB/T糧食與油脂,2003(3):42-4327404-2008《實(shí)驗室質(zhì)量控制規范食品理化檢測》「2]岳振峰,藍芳,謝麗琪,氣相色譜-質(zhì)譜法測定XO醬中BHA中對檢測重復性的要求0BHT和TBHQ[J].中國糧油學(xué)報,2004(5):16-17表2精密度試驗結果[3]白廣東.食用動(dòng)物油脂中抗氧化劑BHA、BHT和TBHQ測定方平均值/RSD/的探討[J].化工管理,2014(14:28-31[4]畢艷蘭,王宏雁,郭諍TBHQ及其合成過(guò)程中衍生物在常溫和484,493,489,449,42.8,43.7高溫下抗氧化活性的研究[J].中國糧油學(xué)報,2005(2):36-37978,92.1,96.5,89.2,939,87.5927[5]黃永忠.氣相色譜法檢測食品中抗氧化劑BHA、BHT和TBHQ6.2,138.9,137.8,143.2,1397,1314139.5200192.1,186.6,184.,195.1,1852,185.8188.2[J].廣東化工,2015(3):41-423結語(yǔ)[6]林春曉,付斌,葉澤群,等.氣相色譜法檢測食用油脂中BHA采用凝膠凈化色譜對植物油樣品進(jìn)行前處理,BHT樣品前處理方法硏究[J」.中國熱帶醫學(xué),2005(4):52-547]穆同娜,許華,李偉.凝膠滲透色譜-氣相色譜法測定食用油脂2次凈化除去樣品中的油脂,然后用氣相色譜法測中抗氧化劑BHA、BHT[J].食品工業(yè)科技,2007(1):2326定其中TBHQ的含量,回收率測量精密度滿(mǎn)足方81乙小娟,朱加葉,王莉,氣質(zhì)聯(lián)用法測定食品中特丁基對苯二酚法學(xué)要求。該方法采取自動(dòng)濃縮定容前處理,適于[J].食品科學(xué),2007(6:33-3大批量植物油樣品的檢測,亦能有效保證檢測人員[9]潘媛,張曉紅.HPC和GC對食用油脂中抗氧化劑BHA,身體不受有毒有機溶劑侵害BHT,TBHQ的測定[J].云南大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版,2008(s1)參考文獻32-33[1]余以港黃偉,林華山特丁基對苯二酚(TBHQ)應用與檢測[J[10GB/T274042008實(shí)驗室質(zhì)量控制規范食品理化檢測[S]0Q000000000000000000000000000000000000000000000009000000900000000000000(上接第43頁(yè))參考文獻合成材料老化與應用,2005,34(4):23-26[1] Narimasu s, Yoshioka y, Watanabe h,etal. Lysine-[6]李早英,王凱,趙一玫,等,三種尾式卟啉的合成及結構表征[J]deficientlymphotoxin-a mutant for site-specific PEGylation [J]有機化學(xué),2003,23(3):265-269Cytokine, 2011. 56(2): 482]郡鴻飛劉元俊冀克儉,等羥基鋁離子柱撐蒙脫石材料的制[7]楊曉琴,曾韜.環(huán)氧冰片烯的合成與結構表征[J].林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè),2012,32(1):71-74與結構表征[J],化學(xué)分析計量,2015,24(1):61-63]黃斌,程德軍.N{1-5-溴2(4氯芐基)氧基]芐基}哌啶4[8] Ryan S M, Mantovani G, Wang X,etal. Advances in pegyla基)-3-氯-N乙基苯甲酰胺的合成及表征[J].鄭州大學(xué)學(xué)報tion of important biotech molecules delivery aspects [J]. Expert理學(xué)版,2014,46(4):934]王品,魏莉,趙吉祥,等.基于雜多酸離子液體的合成與表征1.[9】翟晚板,張春水,高利生,高效液相色譜外標工作曲線(xiàn)法測定大大連工業(yè)大學(xué)學(xué)報,2015,34(1)4044麻樹(shù)脂中四氫大麻酚含量的不確定度評定[J].化學(xué)分析計量5]賈志欣,杜明亮,郭寶春,等液體聚異戊二烯的結構表征[J」2012,21(5):8-1(上接第62頁(yè))[21 EPA METHOD 9065 PHENOLICS( Spectrophotometric,anual環(huán)經(jīng)濟,2014,34(10):60624-AAP with Distillation )[S I8]李鐘瑋,梁健,王學(xué)軍,等土壤中揮發(fā)酚的測定及質(zhì)量控制[J][3]ISO6439-1984水質(zhì)酚指數的測定蒸餾后4-氨基安替比油氣田環(huán)境保護,1997,7(3):41-43林光度測定法[S]9]齊占虎.土壤中揮發(fā)酚的測定[J].河北化工,2009,32(9)[4]葛明,呂清,秦宏兵,等.間隔流動(dòng)分析儀測定水中的揮發(fā)酚[J72-73污染防治技術(shù),2008,21(4):103-1010 EPA SW-846 The methods for evaluating solid waste, pl5]鄭素琴, SKALAR San++型連續流動(dòng)分析儀測定水中揮發(fā)酚的chemical methods[S]方法研究[J].水利科技與經(jīng)濟,2011,17(7):2629[∏]」張英利,許安民,尚浩博,等,AA3型連續流動(dòng)分析儀測定土壤6]黃晶,黃瑩,黎莉,等.流動(dòng)注射分析法在農村環(huán)境土壤揮發(fā)酚測和植物全氮的方法研究[J].西北農林科技大學(xué)學(xué)報:自然科定中的應用[J].污染防治技術(shù),2013,26(2):5363學(xué)版,2006,34(10):128-1327」張吉喆.土壤揮發(fā)酚測定前處理方法的比較[J].環(huán)境保護與循