頭孢噻呋的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001.32(6)A工藝研究:文章編號:1001-8255<2001 )06 -0241-02頭孢噻呋的合成朱陽(yáng)，許峰(上海三維制藥有限公司三維藥物研究中心,上海200331).摘要:頭孢噻呋可以7-ACA為原料，先與2-呋喃甲硫羥酸縮合得到7-氨基-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸,再以活性硫酯(5)取代需用三苯甲基保護氨基的2-氨基噻唑- 4羧酸的1H-苯并三唑- 1- 基活性酯,進(jìn)行7-位酰胺化反應制得。5為反應劑可縮短反應時(shí)間(3h),簡(jiǎn)化操作,收率可由34%提高至64.6%。產(chǎn)品質(zhì)量較好,成本較低,易于工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞:頭孢噻呋;活性硫酯;合成中圖分類(lèi)號: R978. 1+1文獻標識碼:A頭孢噻呋(ceftiofur, 1),化學(xué)名:(6R,7R)-7-處理復雜;另外還要增加脫保護基反應(用50%甲[2- (2- 氨基噻唑4- 基)-(Z)-2- (甲氧亞胺基)乙酰胺酸),收率低,且質(zhì)量不易控制。4的合成雖有文獻報基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯4羧酸，道[3],但具體操作不詳。是美國Pharmacia&.Upjohn公司開(kāi)發(fā)的頭孢菌素本文參考有關(guān)文獻[1,對合成方法進(jìn)行了摸索類(lèi)獸藥,主要用于治療牲畜的細菌性呼吸道感染.與改進(jìn)。以7-ACA(2)為原料,與2- 呋喃甲硫羥酸等凹。有關(guān)此藥的合成報道很少,且在合成與質(zhì)量控(3)縮合反應制得4,再用已有工業(yè)化生產(chǎn)的活性硫制上有一定難度。酯(5,河北省石家莊金通醫藥化工有限公司提供)進(jìn)文獻2]合成1時(shí)需使用氨基以三苯甲基保護的行7-位酰胺化反應制得1(圖1)。無(wú)須進(jìn)行氨基保2-氨基噻唑-4-羧酸的1H-苯并三唑-1-基活性酯與.護,簡(jiǎn)化了反應步驟,酰胺化反應時(shí)間由20h[3]減至7-氨基-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧3h,最后一步收率可由34%[2提高到64.6%,且質(zhì)酸(4)在EtN存在下反應,反應時(shí)間長(cháng)(20 h),后量有所保證,成本較低,易于工業(yè)化生產(chǎn)。NH2NHoOAc + HSCOOH0COOH 034SHN-NOCH3NHrot -Nv1圖11的合成路中國煤化工YHCNMHG分收稿日期:2000-06-19作者簡(jiǎn)介:朱陽(yáng)(1963),男,工程師,主要從事頭孢菌素類(lèi)藥物2-呋喃甲硫羥酸(3)的研究開(kāi)發(fā)。按文獻[4]合成,收率70%,bp 91C/1. 33 kPaTel:021序芳數據1039(文獻[4:收率75%,bp 101 C/2.1 kPa)。E- mail: sunve @ pub. sioc. ac. cn7-氨基3-[(2呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯_●242●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001 ,32(6)4羧酸(4)H),7.40(d,1H,呋喃3- H),7.20(s ,2H,NH2),6.75在反應瓶中依次加入3(10 g,0.079 mol),水(m,2H,呋喃4-H+噻唑5-H),5. 76(d,1H,7-C),(200 ml),碳酸氫鈉(6.8 g,0. 08 mol)和乙酸乙酯5. 14(d,1H,6-C),4. 09(AB-d,JAB=107 Hz,J.=14.(10ml),于攪拌下加入2(15 g,0. 055 mol),加熱至Hz, 2H,CH2S),3.83(s,3H,CH,ON),3.55(AB-d,40C,保溫反應2h,期間以5%碳酸氫鈉溶液調節J AB= 100 Hz,.Js= 18 Hz,2H,CH2)。元素分析(C。維持pH6.4~6.7。冷卻至5C結晶,過(guò)濾,適量水HrN,O,S3)實(shí)測值(計算值,%) :C 43. 91(43. 55);洗,抽干得白色固體,真空干燥得到4(14 g,H 3. 40(3. 25);N 13. 39(13. 37);S 18. 09(18. 34)。74.7%),含量≥96%(HPLC歸一法)。 HNMR致謝:中國科學(xué)院有機化學(xué)研究所張炎成老師參加本(DMSO- d;)δ(ppm) : 8. 04(d,1H,呋喃5-H),7. 43項研究。(d,1H,呋喃3-H),6. 67(m,1H,呋喃4-H),4. 94(d,1H,7-H),4.74(d,1H,6-C),4. 05(AB-d,JAB=參考文獻:106 Hz,Js= 14 Hz,2H,CH2S),3. 48(AB- d,JAB=[1] Cazers AR，Koshy KT. Preparation, bioavailability,110 Hz..Js= 18 Hz ,2H,CH2)。and pharmaceuticals containing ziniceftiofur complexes[P]. EP: 329286， 1989-01-23. (CA 1989, 112頭孢噻呋(1)204666n)4(3.4 g,0.01 mol)和5(5 g,0.014 mol)投入[2] Labeeuw B, Salhi A. Cephalosporin derivatives, pro-反應瓶中,加入二氯甲烷(80 ml),在氮氣保護下冷cess for their preparation and antibiotics compositions卻至5C。加入三乙胺(2 g,0.02 mol),在5~10Ccontaining them [P]. EP:36812， 1981-09-30. (CA反應3h。加入水(50ml),攪拌,分取水相,有機相以1982, 96 : 68712w)水(25 mlX2)提取。合并水相,加入活性炭(2 g)脫[3] Essery JM，Corbin U， Sprancmanis V. 3- Acyl-色。過(guò)濾,濾液用10%鹽酸酸化至pH2.5,結晶。0Cthiomethyl cephalosporins [J]. J Antibiot, 1974， 27過(guò)濾。丙酮重結晶得白色固體1(3.3g,64. 6%),含: 573-578.量≥98%(HPLC歸一法)。'HNMR (DMSO -d;)δ .[4] EjiIN， Hiroo A，Hiroshi T. Synthesis of 2-thio-furoates [J]. Nippon Nogei Kagaku Kaishi, 1967, 41(ppm) : 9. 60(d,1H,NH CO),8.05(d,1H,呋喃5-(4) : 135-138. (CA 1968 ,68: 49377w)Synthesis of CeftiofurZHU Yang，XU Feng(Sunve Research Center of Pharmaceutical, Su中國煤化工)YHCNMH G .ABSTRACT :Ceftiofur was synthesized by condensation of 7-ACA with furan-2 thiol-formic acid, andfollowed by 7-amidation with 2- (2- aminothiazol-4-yl )-2- syn- methoxyimino acetic acid (2- benzothiazolyl)thiolester to afford yield of 64. 6%. The process was simple，and suitable for industrialization.Key嚦市敝據eftiofur; AE; synthesized