曲螺酮的合成

Chinese Journal of New Drugs 2006，Vol. 15 No. 20中國新藥雜志2006年第15卷第20期曲螺酮的合成何明華',廖清江(1廣東醫學(xué)院藥化教研室,東莞523808;2 中國藥科大學(xué)藥化教研室,南京210009)[摘要]目的:合成曲螺酮。 方法:以去醋酸去氫表雄酮為原料通過(guò)14步反應合咸目標化合物。結果:總收率為2.6%，目標化合物通過(guò)紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振氬譜、元素分析確定。結論:本方法條件溫和，操作簡(jiǎn)單,易于工業(yè)化生產(chǎn)。[關(guān)鍵詞] 曲螺酮;醋酸去氫表雄酮;螺內酯[中圖分類(lèi)號] R979. 21 ;R914. 5[文獻標識碼] A[文章編號] 1003 - 3734(2006)20 - 1756 -04Synthesis of drospirenoneHE Ming-hua' ，LIAO Qing-jiang2(1 Department of Medicinal Chemistry，Guangdong College of Medicine, Dongguan 523808 , China;2 Department of Medicinal Chemistry , China Pharmaceuical Universiy, Nanjing 210009 , China)[ Abstract]Objective: To synthesize drospirenone. Methods: Drospirenone was synthesizedfrom dehydroepiandrosterone as a starting agent via 14 steps. Results: A total yield of drospirenone was2.6% . The chemical structure of the target compound was confirmed by IR,' H-NMR, MS and elemen-tal analysis. Conclusion: The easily manipulated synthetic procedure was warranted for further pilotmanufacture.[Key words] drospirenone ;dehydroepiandrosterone ;spironolactone曲螺酮( drospirenone,14)是-種新型孕激素,試劑國內亦不能生產(chǎn)。是口服避孕藥Yasmin的一一個(gè)成分,文獻[1-7)報道的本研究采用的合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。此合成路線(xiàn)合成方法主要有3條路線(xiàn),不足之處是都不能利用中,從起始原料醋酸去氫表雄酮經(jīng)14步反應合成目國產(chǎn)原料進(jìn)行合成,關(guān)鍵中間體3β-羥基-雄甾-5,標物,全部原料國內均可自給;形成螺內酯的方法改15-二烯-17-酮需由發(fā)酵方法制備,引入17螺內酯的進(jìn)后,所需原料易得,產(chǎn)率較高。陷型突變株和抗底物結構類(lèi)似物多重抗性突變株，Pol,2000 ,47(2) :469 - 480.并運用微生物高密度培養技術(shù)進(jìn)行發(fā)酵,輔酶Q103] 顧覺(jué)奮,陳光明,李淑珍.微生物轉化法合成鋪酶Qro[J]. 藥學(xué)進(jìn)展,2001 ,25(6) :340 -341.產(chǎn)量有望達到更高值從而實(shí)現工業(yè)化生產(chǎn)。[4] YOSHIDA H, KOTANI Y, OCHIAI K,et al. Production of[作者簡(jiǎn)介]應忠良(1981-),男 ,碩士研究生。E-mail:yzl_ubiquinone-10 using baeteria[J]. J Gen Appl Microbiol, 1998 ,44:tt@ hotmail. com。19 -26.[通訊作者]姚文兵(1962-),男，教授,博士生導師,主要[5] 李梅,目煒?shù)h,高向東.產(chǎn)輔酶Qro細菌CPU0402 的初步研究從事天然生物藥物和生物技術(shù)藥物的分子修飾及新劑型研[J].藥物生物技術(shù),2005 ,12(3):162 - 164.究。聯(lián)系電話(huà):(025)83271225 ,E-mail:wbyao@ cpu. edu. cn。[6] 張維杰.糖復合物生化研究技術(shù)[M].杭州:浙江大學(xué)出版社，1999;12.[參考文獻][7]陳大華,葉和春,李國鳳，等.植物類(lèi)異戊二烯代謝途徑的分子[1] KAWAMUKAI M. Biosynthesis, bioproduction and novel role ofubiquinone[J]. J Biosei Bioeng ,2002 ,94(6) :511 -517.MHCNMH G日期20006 -04-28.2] SZKOPINSKA A. Ubiquinone , biothesis of quinine ring and isisoprenoid side chain, itrcellular localization[J]. Acta Biochim-1756--Chinese Jourmal of New Drugs 2006,Vol. 15 No. 20中國新藥雜志2006年第15卷第20期等i原甲酸模代，CHAcO近i.BrGH[CHJLSOI_1-BuOKNaHHCEOOC題i(CH),SBr ut DCH.(CO.CH!D，DMF.NaCiNaHo-HO-0原中酸D.沃氏氧化PTSq10C.H.O11以(CHJSOILiBrNeHBr 121314圖1曲螺酮的合成將50mL二甲亞砜,3.7 g(0. 0168 mol)碘化三甲氧锍,0.78 g(0. 032 5 mol)氫化鈉加人無(wú)水反應實(shí)驗部分裝置,室溫反應50 min,加入4 g(0. 014 mol)3β-羥熔點(diǎn)用XT-4型顯微熔點(diǎn)儀測定,溫度計未?；?雄甾-5,15-二烯-17-酮(溶于30 mL二甲亞砜),正。紅外光譜用Nicolet Impact 410型紅外光譜測定室溫反應3h,倒人1 000 mL冰水中,靜置,過(guò)濾,柱儀,KBr壓片法。核磁共振氫譜用Bruker ACF層析,得白色固體2.8 g,收率66.7%。mp:188 ~300MHz型核磁共振儀測定,三甲基硅烷(TMS)為190 C。IR(KBr)cm~':3 500,1 700,1 600,1 181。內標。質(zhì)譜用HP1100LCPMSD質(zhì)譜儀測定。元素ESI-MS(m/z) :301[M +H]'。元素分析:實(shí)測值C .分析用Elementar Vario EL I。79. 88%，H9.32% ,理論值C 80.0%,H 9.33% ,013β-乙酰氧基-雄 甾-5-烯-17.乙二醇縮酮(1)10. 67%。' H-NMR( CHCl,)8:0. 5(m,1H,16-H) ,0.921g(0.0635mol)醋酸去氫表雄酮,100mL四(s,3H,18-CH3),1.0(s,3 H,19-CH-3) ,5.4(t,1H,氫呋喃,0.4g(0.0023mol)對甲基苯磺酸,30mL5-HJ=2.5 Hz)。(0. 54 mol)乙二醇和30 mL(0.18 mol)原甲酸三乙4 3β-羥基-15β,16β 亞甲基-17β-螺(環(huán)氧乙烷)-雄酯加入250mL圓底燒瓶中,室溫攪拌反應,薄層層.甾-5-烯(7)析監測反應,反應完畢大約需10h。旋轉蒸餾蒸去將0.84 g(O. 035 mol)氫化鈉,28 mL(0. 39 mol)溶劑。加人240mL甲醇、60mL水和4mL吡啶進(jìn)行二甲亞砜加入無(wú)水反應裝置,60 C加熱2 h,室溫攪重結晶,得22.5g白色晶體收率94.5%,mp:143~拌過(guò)夜加入?5mI新蒸千*四氫呋喃,冰鹽浴冷144 C(文獻'8]:143~144 C)。至中國煤化工)澳化三甲锍(懸溶2化合物2~5的制備TYHCNMH G加入2. 8g(0.0093按文獻°的方法制備。mol)6(溶于25 mL新蒸無(wú)水四氫呋喃),反應慢慢315β,16β, 亞甲基-3β-羥基雄甾-5-烯-17-酮(6)回到室溫，室溫反應24h,倒人1 00 mL冰水中,靜:一1757 一Chinese Jounal of New Druge 2006 .Vol.15 No. 20中國新藥雜志2006年第15卷第20期置,過(guò)濾,丙酮結晶,得2.1g白色固體，收率元素分析:實(shí)測值C 77. 98%,H 8.44%,理論值71. 7% ,mp:145 ~ 146 C。IR(KBr) cm ':3438,C 77. 97% ,H 8. 47% ,0 13. 56%。' H-NMR( CHCI,)1 461,1 059。ESI-MS(m/z):315[M + H]*。元素8:0. 5(m, 1H, 16-H),1.0(s,3H,18-CH,),1.1(s,分析:實(shí)測值C 80.32%， H 9.48%， 理論值C3H,19-CH,) ,6. 1(s,1H,4-H)。80.25% ,H 9.55% ,0 10. 19%。'H-NMR( CHCl3) δ:8螺[(15β, 16β-亞甲基-雄甾4,6-二烯-3-one)-0.5(m,1H,16-H) ,1.0(s,3H,18-CH,),1.1(s,3H,17β-2'.(1'氧環(huán)戊烷-5'-酮)](13)19-CH,) ,5.4(t,1H,5-H J=2.5 Hz)。將1.2g(0. 003 4 mol)化合物10,13 mL 1,4-二5螺[(15β,16β亞甲基3β-羥基-雄甾-5-烯)-17β-氧環(huán)已烷,1.2 mL(0.007 2 mol)原甲酸三乙酯加入2'<(4*-乙氧羰基-1'-氧-環(huán)戊烷-5'-酮)](8)兩頸燒瓶中,滴入1~2滴濃硫酸,室溫反應1h,用將2. 1 g(0.0067 mol)8 mL化合物7 ,無(wú)水乙醇吡啶中和,加人20mL乙醚稀釋,水洗,然后蒸去溶2mL(0.0125mol),丙二酸二乙酯和乙醇鈉醇溶液劑,得1.3 g(11)粗產(chǎn)物,把它溶于20 mL丙酮中,加1 g(0. 043 mol), 金屬鈉與15 mL無(wú)水乙醇加入三頸0.2 mL吡啶,3 mL水,冷卻至0 C,先后加入1 g醋燒瓶中,通氮氣保護,79 ~81 C回流5 h,冷卻至酸鈉和0.7 g(0. 004 mol)N~溴代丁二酰亞胺,反應40 C ,加冰醋酸中和,保溫0.5h,加入15 mL水,攪0.5h,倒人冰水中,靜置,過(guò)濾得1.7 g(12)粗產(chǎn)物,拌0.5h,過(guò)濾干燥得灰色固體2.0g。收率69.4%。將其溶于 17 mL的N,N-二甲基甲酰胺中,加入0.7gmp:165 ~ 166 C。IR(KBr)cm~':3 500,1 784，(0. 009 5 mol)碳酸鋰和0.8 g(0. 009 2 mol)溴化鋰，1 710。ESI-MS(m/z):429[M +H]。元素分析:實(shí)100 C反應1 h,反應液倒人水中,靜置,過(guò)濾,柱層測值C 72.89%,H 8.43%,理論值C 72. 90% ,H析,得0.9g(13) ,收率75%。mp:181 ~182 C。IR8. 41% ,0 18.69%。' H-NMR( CHCI,)8:0.5(m,1H，(KBr)cm~':1 77,1 700。ESI-MS( m/z):353[M +16-H),1.0(s, 3H, 18-CH,),1.1(s,3H,19-CH,)，H]'。 元素分析:實(shí)測值C 78. 44% ,H 7.97% ,理論5. 4(t,1H,5-H J=2.5 Hz)。值C 78.41%, H 7.95%，0 13. 64%。' H-NMR6螺[(15,16,亞甲基-3β-羥基-雄甾-5-烯)-17β-2'.(CHCl,)8:0. 5(m,1H,16-H),1.0(s,3 H,18-CH,),(1'-氧-環(huán)戊烷-5'-酮)](9)1. 1(s,3H,19-CH,) ,5.7(s,1H,4-H) ,6.1(d,1H,5-將2.0g(0. 0047 mol)化合物8,6 mL二甲基甲HJ=5.76 Hz) ,6.2(d,1H,6-H J=6.24 Hz)。酰胺0.42 g(0.007 2 mol),氯化鈉4滴及水加入三9螺[(5β, 6β, 15β, 16β,二亞甲基-3-氧-雄甾4-頸燒瓶中,通人氮氣保護,135~140 C反應8h,冷烯)-17B-2*-(1'.氧環(huán)戊烷~5'-酮)](14)卻至40 C加入8mL水,攪拌0.5h,冷卻至20 C加將0.8 g(0.003 6 mol)碘化三甲氧锍溶于11 mL人8mL水,過(guò)濾,干燥1.5g。收率90.2%。mp:二甲亞砜中 ,加入0.2 g(0.008 3 mol) 氫化鈉，室溫178 ~180 C。IR(KBr) cm~':1 778,1 720。ESI-MS攪拌2 h,溶液變澄清,加入0.9 g(0.002 6 mol)(m/z):357[M + H]'。元素分析:實(shí)測值C (13),氮氣保護反應24h。 倒人冰水中,過(guò)濾,柱層77.52%,H9.01%,理論值C77.53%,H8.99%，析,得0.23g土黃色固體。收率24.5%?？偸章蕿? 13. 48%。' H-NMR( CHCI, )8:0.5(m,1H,16-H)，2.6%。 mp:182 ~183 C。IR(KBr)cm~':1 788,1. 0(s, 3H, 18-CH,),1.1(s,3H, 19-CH,),5.4(t，1723。 ESI-MS(m/z):367[M+H]*。 元素分析:實(shí)1H ,5-H J=2.5 Hz)。測值C 78.68%,H 8. 18%,理論值C 78. 69% ,H7螺[(15β,16β,亞甲基-雄甾4-烯3-酮-) 17β-2'-8.20% ,0 13. 11% 'H-NMR(CHCl,)8:0.5(m,1H,(1'-氧=環(huán)戊烷-5'=酮) |(10)16-H) ,0.9(s, 3H, 18-CH,),1.1(s,3H, 19-CH,),將1.5g(0.0042 mol)化合物9,75 mL甲苯，5.8(s,1H ,4-H)。3 mL(0.029 mol)環(huán)已酮,0.75 g(0. 003 7 mol)異丙結果與討論醇鋁加人蒸餾反應裝置中,邊反應邊蒸餾,反應8h,蒸餾出溶劑一半,停止反應,用10%硫酸洗,用水洗中國煤化土雄 留-15B,16B-亞甲至中性,加人無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜,蒸去溶劑,為油基-物方法制備的。我狀物質(zhì),加石油醚析出固體,過(guò)濾,干燥得1.2g白們:MYCHCNMHG1反應1中原用醋酸色固體。收率80. 4%。mp:175 ~176 C。IR( KBr)去氫表雄酮、原甲酸三乙酯、乙二醇在對甲苯磺酸催cm"':1 778,1 700。ESI-MS(m/z):355[M +H]'?；逻?反應邊蒸出餾分,反應不易控制,且進(jìn)行不完一1758Chinese Jourmal of New Druge 2006。Vol.15 No. 20中國新藥雜志2006年第15卷第20期全。我們對其進(jìn)行了改進(jìn),加人四氫呋喃作溶劑,室21 ,17-carbolactone, DRSP) , a well as 7 alpha-(3-hydroxy--溫反應完全,且產(chǎn)率很高。propyl) -6s,7s; 15s, 168-dimethlene-5ss-andros tane-3ss,5,17ss- TRIOL( ZK92836) and 6s, 78s; 15, 16ss-dimethylene .化合物9的合成關(guān)鍵是17位螺內酯的引人,對.5ss hydroxy-5 -0x0-17 alpha -androstane-21, 17-carbolactone:螺內酯的引人我們參考文獻[9~13],采用硫立葉W0,9806738[ P].1998-02-19.德試劑在17位立體選擇性的生成17β環(huán)氧乙烷,然DIETER B, HELMUT H, HENRY H,et al Synthesis of epiro-后與丙二酸乙二酯縮合,再脫去羧基。其特點(diǎn)是產(chǎn)renone-a novel highly active aldosterone antagonist[ J]。AngeuChem,1982 ,94(9):718 -719.率較高,原料在國內易得。.[6] RUDOLF W, DIETER B, ULRICH K,et al. 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Proces for Producing Drospiremo-ne( 68s,7s9 ;15ss , 16s8-dimethylene-3-ox0-17 alpha-pregn4-en-編輯:王宇梅/接受日期:2006 -06 -05度他雄胺的合成工藝研究陳國廣,劉伯成,陳振華,方正,李學(xué)明,韋 萍(南京工業(yè)大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院,南京210009)[摘要] 目的:確定并優(yōu)化度他雄胺的合成工藝。方法:孕烯酮醇經(jīng)過(guò)酯化、氧化(沃氏反應)、水解得孕烯酮酸,再經(jīng)過(guò)氧化開(kāi)環(huán)、環(huán)合、還原、氧化、?；?7β-氮-(2,5-二三氟甲基苯酰胺基4-氮-5a-堆甾-1-烯3-闡),共8步制得目標產(chǎn)物。結果:目標產(chǎn)物化學(xué)結構經(jīng)"CNMR及元素分析確證。結論:本方法反應條件溫和,操作簡(jiǎn)便,提高了產(chǎn)率,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。[關(guān)鍵詞]度他雄胺;良性前列腺增生;藥物合成[中圖分類(lèi)號] R983;R914. 5[文獻標識碼] B[文章編號] 1003 -3734(2006)20 - 1759 -04Synthesis of dutasterideCHEN Guo-guang, LIU Bo-cheng, CHEN Zhen-hua,中國煤化工WEI Ping( Cllge of Life Science and Pharmaceutics ,Nanjing Unive.MYHCN M H G10009 ,China)[ Abstract ] Objective: To optimize the synthetic route of dutasteride. Methods: The target com-pound ( 17β-N-2 , 5-bis ( trifluoromethylphenylcarbamoyl4-aza-5a-androst-1 -en-3-one ) was synthesized- 1759-