Tofacitinib的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(4)●321●6化學(xué)藥物與合成技術(shù)Tofacitinib的合成張仲奎，匡春香*(同濟大學(xué)化學(xué)系，上海200092)摘要: 4- 氣-7H-吡咯并[2,3-dJ] 嘧啶(2) 經(jīng)保護、取代、脫保護得到N-[(3R,4R)-1-芐基4甲基哌啶.3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7)，7脫芐基后無(wú)需分離，直接與氰乙酸乙酯縮合得到抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎藥tofacitib,總收率約57% (以2計),純度99.4%。關(guān)鍵詞: tfacitinib; JAK 抑制劑;抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎藥:合成中圖分類(lèi)號: R971*.1文獻標志碼: A文章編號: 100 8255 (2013)04-0321-03Synthesis of TofacitinibZHANG Zhongkui, KUANG Chunxiang*(Dept. ofChemistry, Tongji University. Shanghai 20092)ABSTRACT: Tofacitinib, an anti-rheumatoid arthritis drug, was synthesized from N-[ (3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl]-N-methy1-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4 amine(7) by removing the benzyl group and condensingwith ethyl cyanoacetate in one-pot synthesis. The intermediate 7 could be obtained from 4-chloro-7H pyrrolo[2,3-dJpyrimidine (2) by protection, substitution and deprotection. The total yield of tofacitinib was about 57% (based oncompound 2) with purity of 99.4%.Key Words: tofacitinib; JAK inhibitor; anti-rheumatoid arthritis drug; synthesisTofacitinib(1)，化學(xué)名為[ (3R,4R)-1-氰乙酰間體的合成[6.]。文獻[4] 用對甲苯磺酰氯(3)對4-基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2) 進(jìn)行保護得到4-嘧啶-4-胺，是由輝瑞公司研發(fā)的抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節氯-7-對甲苯磺?；量┎2,3-d] 嘧啶(4), 4炎口服JAK抑制劑012,目前已完成I1期臨床研究。與 5進(jìn)行取代反應制得N-[(3R,4R)-1-芐基-4-1系第一代口服治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎藥物3)，同時(shí)甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-對甲苯磺?；量┮部芍委熥陨砻庖咝约膊『推鞴僖浦才懦?。并[2,3-d]嘧啶-4-胺(6)，6經(jīng)兩步脫保護得到1的合成路線(xiàn)報道較少[4.s]，且多集中在1.芐N-[ (3R,4R) -4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯基-4-甲基-3-甲胺基哌啶二鹽酸鹽(5)及類(lèi)似中并[2,3-d]嘧啶-4-胺(8)，8與氰乙酸乙酯反應得到1，總收率約38%。收稿日期: 2012-12-03本研究對合成工藝進(jìn)行了如下改進(jìn)。制備4時(shí)，基金項目:國家自然科學(xué)基金項目(21272174)、上海市生物醫藥重將3和2投料比由9 : 16改為2 : 1;延長(cháng)低溫反.點(diǎn)項目(08431902700)作者簡(jiǎn)介:張仲奎(1987-)，男，碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:有機合應時(shí)間，收率與文獻[4]相當,成本降低。制備6時(shí)，通信聯(lián)系人:匡春香(1964-)， 男，教授,從事新藥分子設計與合將4和5的投料比由2 : 1變?yōu)?.2 : 1，收率為成、過(guò)渡金屬的催化與合成。86% (文獻中國煤化工文獻[4) 用異Tel: 021-65983191Email: kuangcx@#edu.cn丙醇-水(5:MYHCNMHG間長(cháng)且條件苛322 ●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(4)刻，后處理較麻煩;本研究改用乙醇做溶劑，室溫8.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96(d,8h即可完成，過(guò)濾后直接進(jìn)行下步反應，操作簡(jiǎn)J=4.0 Hz, 1H), 2.37(s, 3H)?；?。制備1時(shí)，文獻(4) 用三乙胺做催化劑，收率N-[ (3R,4R)-1-芐基4-甲基哌啶-3-基]-N-甲僅65%;本研究改用1,8-二氮雜=環(huán)[5.4.0] 十- -基-7-對甲苯磺?；量┎2,3-d] 嘧啶-4-胺(6)碳-7-烯(DBU)，以N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基將4(18.5 g, 0.06 mol)、5( 按文獻(61制得，哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]- 嘧啶-純度≥98.5%，14.6g， 0.05 mol)、碳酸鉀(20.7 g,4-胺(7)計收率達83%。改進(jìn)后的總收率提高至0.15 mol)和水(150 m1)加至氮氣保護的反應器中, .57%，1 的合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。加熱回流反應10h。冷卻至45~55 C,加入乙腈實(shí)驗部分(30 ml)，保溫1 h后冷卻至室溫攪拌5 h,過(guò)濾，4-氯-7-對甲苯磺?；量┎2,3-d] 嘧啶(4)濾液用水(50 m1)洗滌，干燥得白色固體6(21.1 g,氮氣保護下將丙酮(100 ml)、3(38.1g, 0.2 mol)86% ), mp 181.2~ 183.5 C (文獻[41:收率和2(15.4g，0.1 mol)冷卻至-5~5 C, 5 C以82%，mp 181.7~ 184.4 C)。'H NMR (400 MHz,下加入2.5 mol/L氫氧化鈉溶液(100 ml),升至CDCI,) 8: 8.36(s, lH), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44(d,室溫攪拌5h。過(guò)濾，濾餅用丙酮-水(1 : 1)洗J-4.4 Hz, 2H), 7.24 ~ 7.37(m, 7H), 6.67 ~ 6.68 (m,滌，于40~ 50 C減壓干燥，得白色固體4(27.4g，1H), 5.14(brs, 1H), 3.45 ~ 3.57(m, 5H), 2.74~89% )，mp 139.4~ 146.5 C (文獻[4):收率2.83 (m, 2H), 2.56~ 2.58(m, 1H), 2.39(s, 3H),90%，mp 140.2~ 147.7 C)。'H NMR (400 MHz,2.31 ~ 2.33 (m, 1H), 2.13(brs, 1H), 1.65~ 1.74(m,DMSO-d}) 8: 8.83(s, 1H), 8.13(d, J=4.0 Hz, 1H)，2H), 0.91 (d, J=7.2 Hz, 3H)。C1NaOHHzC-SO2C1(CH)2CO, -S~5CHyyCH3H,,CHCH3550%NaOHK2CO, H2O,回澆回流CH,H2, Pd(OH)2CHNNCAcOH, EtOH,室溫8中國煤化工圖11 的合成路線(xiàn)MHCNMHG中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(4)●323●N-[ (3R,4R)-1-芐基4甲基哌啶-3-基]-N-甲313[M+H]*; 'H NMR (400 MHz, CDCl,)8: 10.57基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-胺(7)(brs, 1H), 8.20(s, 1H), 7.46(d,J=4.0 Hz, 1H), 6.55 (d,向氮氣保護的反應器中加入50%氫氧化鈉溶液J= -4.0Hz, 1H), 5.24~ 5.25 (m, 1H), 4.19 ~ 4.23 (m,(200 ml)和6(24.5 g, 0.05 mol),加熱回流反應5 h,2H), 4.05 ~4.10(m, 1H), 3.80~ 3.85 (m, 1H) ,冷卻至70~90C,加入水(300ml),冷卻至室溫,3.60 ~ 3.67(m, 1H), 3.49 ~ 3.54(m, 1H), 3.40(s,靜置1 h。過(guò)濾，濾餅用水(100 ml)洗滌，得灰褐3H), 2.49~ 2.52(m, 1H), 1.93~ 1.97(m, 1H),色固體7(15.1 g, 90%),mp 66.5~69.2 C (文獻"!1.76 ~ 1.81 (m, 1H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3H)。收率90%，mp67~69 C )。'H NMR (400 MHz,CDCl)8: 10.87 ~ 10.98(m, 1H), 8.27(s, 1H) ,參考文獻:7.26 ~ 7.34 (m, 5H), 7.03(d, J=3.2 Hz, 1H), 6.58(d,[1]范鳴.抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎藥Tofacitinib [J]. 藥學(xué)進(jìn)展,2011, 35(10): 480.J=3.2 Hz, 1H), 5.22(br s, 1H), 3.64(s, 3H), 3.50(s,2H), 2.90(dd, =11.2、7.2 Hz, lH), 2.75(brs, lH),[2] Jiang JK, Kamran G, Francesca D, et al. Examining thechirality, conformation and selective kinase inhibition2.65(dd, J=11.2、3.6 Hz, 1H), 2.22 ~ 2.34 (m,of 3-((3R,4R) -4-methy1-3- (methyl(7H-pytrolo[2,3-2H),1.70 ~ 1.87 (m, 2H), 0.98(d,J=6.8 Hz, 3H)。dJpyrimidin-4-yI) amino) piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrileN-[ (3R,4R) -4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-(CP-690,550) [J]. J Med Chem, 2008, 51 (24): 8012-8018.吡咯并[2,3-d]嘧啶4-胺(8)3] Dolgin E. Companies hope for kinase inhibitor JAKpot [J].含水50%的20% Pd(OH)2/C(1 g)、乙醇Nat Rev Drng Discovery, 2011, 10(10): 717-718.(40 ml)、7(6.7g, 0.02 mol)和乙酸(1.2 g, 0.02 mol)[4] Ruggeri sG, Hawkins JM, Makowski TM, et al. Pyrrolo[2,3-dJpyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis:于室溫通入氫氣，常壓反應7 h至不再消耗氫氣后wo, 2007 012953 [P]. 2007-02 01.繼續反應1h,用氮氣沖洗3次,通氨氣至pH8,過(guò)濾，[5] Mark EF,Todd AB, William HB, et al. Discovery of無(wú)需分離，所得8直接進(jìn)行下步反應。.CP-690,550: a potent and selective Janus kinase (JAK)Tofacitinib (1)inhibitor for the treatment of autoimmune diseases and向氮氣保護的反應器中加入上述反應液、DBUorgan transplant rejection [J]. J Med Chem, 2010, 53 (24):(0.6g，4 mmol)和氰乙酸乙酯(4.6 g, 0.04 mol)，8468-8484.室溫反應8 h,加入二氯甲烷(30 m1) ,用水(10 mlx3)[6] David HBR, Stefan A, Cai WL, et al. Development ofa scaleable route for the production of cis-N-benzyl-3-洗滌，減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜分離(洗脫methylamino4- methylpiperidine []. Org Process Res Dev,劑:乙酸乙酯)，于40~ 50 C減壓干燥，得淡2003, 7(1): 115-120.黃色固體1(5.2g，以7計收率83%) (文獻[4):[7] Cai WL, Colony JL, Frost H, et al. Investigation of57%)，mp 123.2~ 126.8 C。純度99.4% [HPLCpractical routes for the kilogram-scale production of cis-3-歸一化法:色譜柱Agilent TC-C18柱(4.6 mmxmethylamino 4-methylpiperidines [J]. 0rg Process Res Dev,150 mm，5 μm);流動(dòng)相70%甲醇;檢測波長(cháng)2005, 9(1):51-56.254 nm;柱溫23 C;流速1.0 m/min]。MS (m/z):S44-09由伯醇立 體選擇性合成1,2-二醇衍生物Hermange P烷基)醚，發(fā)生a取代反應，產(chǎn)物構型與二苯基脯氨基(叔等[Tetrahedron Lett, 2013, 54: 1052]丁基二甲基硅烷基)醚的構型相同，然后加入NaBH,還原為伯醇在PhI(OAc)2. TEMPO(2,2,6,6- 四甲基哌啶N-氧化不對稱(chēng)2-苯甲酰氧基醇。10 例收率20%~ 52%,產(chǎn)物ce值物)作用下以THF為溶媒發(fā)生氧化反應生成醛，不經(jīng)處理直91% ~ 94%。中國煤化工接加入BPO(過(guò)氧化苯酰)、二苯基脯氨基(叔丁基二甲基硅YHCNMH G .[溫穎玲摘]