長(cháng)春西汀的合成工藝改進(jìn)

2014年第6期廣東化工第41卷總第272期gdchem.com71長(cháng)春西汀的合成工藝改進(jìn)劉永明,楊青(東北制藥集團股份有限公司,遼寧沈陽(yáng)110026[摘要]本研究以長(cháng)春胺酸為原料,以強酸做催化劑,經(jīng)酯化、脫水,合成長(cháng)春西汀。改進(jìn)后的工藝產(chǎn)率高、質(zhì)量好、成本低,總收率達87%,產(chǎn)物結構經(jīng)IR和1HNMR確認。適合工業(yè)化生產(chǎn)[關(guān)鍵詞]長(cháng)春西汀:酯化反應:工藝改進(jìn)[中圖分類(lèi)號]TQ4642[文獻標識碼]A[文章編號]1007-1865(2014)06-0071-01Improved Synthesis of VinpocetineYang Qing(Northeast Pharmaceutical Group Co, Ltd, Shenyang 110026, China)Abstract: Vinpocetine was prepared from apovincaminic acid by esterification. This process was short production period, low cost and the total yield ofvinpocetine was raised to 85%. The structure was confirmed by IR and IH NMR. The novel process fit industrial production very wellKeywords: vinpocetine: esterification reaction: process improvement長(cháng)春西汀( vinpocetine),化學(xué)名為(13aS,13bS)13a-乙基冷卻后,加10%氫氧化鈉調節pH至中性,加入二氯甲烷萃取雜萘12羧酸乙酯,是從夾竹桃科植物提取的一種生物堿,為長(cháng)用乙醇加熱溶解,冷卻結晶,得到純度993%的長(cháng)春西汀,產(chǎn)率依賴(lài)性磷酸)的衍生物時(shí)選擇性地抑制腦血管平滑肌鈣離子87%m1496-1501℃(文獻(:148-1510EMSm2酶,使cGMP增加,腦血管擴張,繼而增加腦血3511[M+1]+; IH NMR(400MHz,CDCl3),6:7.48(d,1H,7.27(d,流量,改善腦循環(huán),但對心臟血管和血壓影響不大。起效快,耐H,78(d,1H,7.14(d,1H),6.14(s,IH),445(m,2H,417(s,受性好,不良反應小。用于頭昏、頭痛、記憶障礙、行動(dòng)障礙1H,3.28(m,2H,3.04(m,2H,2.5(d,2H,1.95(m,2H,1.9(d,2H,語(yǔ)癥、高血壓性腦病等,還用于大腦血液循環(huán)障礙而引起的精1.52(d,2H),144(d,3H,1.04(m,3H神性或神經(jīng)性癥狀目前,長(cháng)春西汀的半合成方法主要有四種:一,此方法采用2結果與討論兩步法合成長(cháng)春西汀,長(cháng)春胺先水解酯化脫水合成長(cháng)春西2.1對甲苯磺酸催化酯化脫水反應汀。該方法在脫水、酯化反應中加入了強酸物質(zhì)有脫長(cháng)春胺酸分采用正交實(shí)驗法探討長(cháng)春胺酸合成長(cháng)春西汀的最佳反應條件。通過(guò)預實(shí)驗,以對甲苯磺酸用量、反應溫度、反應時(shí)間和溶含有水分的作用可:三,以長(cháng)春胺為原料,利用路易斯酸∠nCh2劑用量為影響因素,以反應液中長(cháng)春西江的純度為指標,固定原ACl3)作為催化劑一鍋法合成長(cháng)春西汀國;三,該合成方法是長(cháng)春料長(cháng)春胺酸的量為10g,設計了正交表進(jìn)行實(shí)驗(見(jiàn)表1)表1四因素三水平實(shí)驗設計表乙酯,長(cháng)春胺乙酯在甲磺酸作用下脫水生成長(cháng)春西汀的。以上所Tab. I The orthogonal design table of four factors at three diferent levels述長(cháng)春西汀的制備方法,存在著(zhù)產(chǎn)率低、選擇性不高、不經(jīng)濟耗時(shí)、對環(huán)境不友好等缺點(diǎn)。本研究參考文獻對其工藝進(jìn)行了水改進(jìn):以長(cháng)春胺酸為原料制備長(cháng)春西汀(I)分別討論了溶劑的用平A對甲苯磷B反應溫C反應D14乙醇甲苯/mL量,強酸的種類(lèi)、用量,反應溫度和反應時(shí)間對長(cháng)春西汀工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)率及純度的影響,優(yōu)化后的工藝成本低、周期短、操作70簡(jiǎn)便,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。長(cháng)春西汀的合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。2250選用L3)四因素三水平9次實(shí)驗正交表進(jìn)行實(shí)驗,結果列于表2。表2正交試驗結果及分析處理Tab2 Experimental results and analysis oforthogonal experiments圖1長(cháng)春西汀(I)的合成路線(xiàn)Fig 1 Route of vinpocetine vinpocetine1實(shí)驗部分234278.431.1儀器與材料52323173.345.473.6WRS1B數字熔點(diǎn)儀(上海申光儀器儀表有限公司), Agilent1260高效液相色譜(美國 Agilent公司), AduanceⅢ400MHz全11122233343.8數字化核磁共振波譜儀(瑞士 Bruker公司), Micromass platform23123LCz2690型 ESI-MS質(zhì)譜儀(美國 Waters公司)料和試劑均為市售分析純或化學(xué)純。588717可500mL的三口燒瓶中加入1000g(0.029mo)長(cháng)春胺酸和50mL乙醇甲苯(1:4),室溫攪拌使其分散,冰浴下分批加入對&Hcp極差中國煤化工3甲苯磺酸36g,控制溫度在05℃之間,滴加完畢后,攪拌10min,優(yōu)方案NMH快速升溫,攪拌回流反應10h。減壓濃縮,除去剩余乙醇和甲苯(下轉第82頁(yè))[收稿日期]201403-06[作者簡(jiǎn)介]劉永明,男廣東化工2014年第6期82www.gdchem.com第41卷總第272期細小首先,先用磷酸二氫銨加入1%及2%來(lái)對比,此次對比的過(guò)24氨根濾時(shí)間,加入PDA的過(guò)濾時(shí)間比未加的要短。說(shuō)明有利于過(guò)濾的NH的存在能增大硫酸鈣的溶解度,降低過(guò)飽和度,從而改結果,可以深入進(jìn)行實(shí)驗,但檢測出過(guò)濾物的磷含量嚴重超標變硫酸鈣的結晶形狀,形成球形聚晶,加快過(guò)濾時(shí)間。我們對此所以得換一種含氨根的物質(zhì)。也做了實(shí)驗用氯化氨及氨水中的NH來(lái)進(jìn)行實(shí)驗,同時(shí)檢測含水率。實(shí)驗過(guò)程:表1實(shí)驗條件及附著(zhù)水含量Tab 1 Experimental conditions and the attached water conter實(shí)驗條件末加1%氯化氨2%氯化氨1%氨水0.5%氨水附著(zhù)水含量7648%6883%6724%689%有表可知,NH離子的存在確實(shí)可以降低含水率2.6其它添加劑2.5加熱保溫對晶體大小的影響另外,活化疏松劑的加入對結晶過(guò)程的影響也很大前面我們提到,如果晶體過(guò)于細小,就會(huì )使分子間存有更多晶成核速率大幅度地下降,晶體成長(cháng)速率加快,晶體大水分,并且難于過(guò)濾,所以我們要培養出適合的相對較大一些的增加?；罨杷蓜Y晶過(guò)程的影響也A會(huì )因其類(lèi)型的晶體來(lái)加強過(guò)濾性。溫度的升高,使硫酸鈣溶解度增加,過(guò)飽和較大差異。加入添加劑氯化銅、鐵氰化鉀也對晶體生度減小,同時(shí)也降低了新的晶體成核,這樣就避免了二次結晶生進(jìn)作用,這兩個(gè)添加劑因為含重金屬及有毒,出于環(huán)保原因,所細小的晶體,而盡量保證前面已經(jīng)成核晶體的長(cháng)大,我們實(shí)驗以我們就不做為考慮因素了。中得出,般溫度控制越高,則保溫時(shí)間越短,折中的方案就是3結論拌一次就可以了。保溫后的含水率明顯下降,晶體尺寸增大明顯硫酸鈣晶體的形狀及晶體大小影響著(zhù)含水率,晶體過(guò)于細小,成核過(guò)多,則容易與水分子結合過(guò)密或產(chǎn)生包裹現象,不容易過(guò)同時(shí)B樣品氨根的存在也使品體的成核數量減小,并加了大晶體濾,提高中和溫度及保溫二段時(shí)間則有利于晶體的長(cháng)大,加入尺寸長(cháng)大參考文獻[I]Sohnel O, Garside J. Precipitation Oxford Butterworth HeinimannLtd[2]Hamdona S K, Nession R B, Hamza S M. Spontaneous precipitation ofthepresenceof somemetalU]. Desalination, 1993, 94: 69280[3]劉家祺.分離過(guò)程與技術(shù)M,天津:天津大學(xué)出版社,2001,84293[4]林治華.濕法磷酸中的雜質(zhì)對二水硫酸鈣結晶影響的研究,渝州大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),1995.[S]周利民,二水硫酸鈣晶體生長(cháng)及添加劑對它的影響,天津:天津輕工業(yè)學(xué)院,2000,300450(A)400mL廢液與石灰中和,pH調節為1.8-2.0,加水稀釋至1L;(B)樣品400mL廢液先加入10mL氨水,攪拌后加入石灰中和,并稀釋至總體積1L(本文文獻格式:冉亮,曾森時(shí),羅向軍,等.二水硫酸鈣晶體生A和B一起加熱至80℃條件下,4小時(shí)后抽濾。樣品A為含水率3522%,樣長(cháng)對附著(zhù)水含量的研究[J].廣東化工,2014,41(6):81-82)品B含水率為2574%。(C)OD)是A和B放大至2000倍的圖圖1加熱保溫對晶體大小影響的SEM圖Fig. 1 The heat insulation effect on the crystal size of SEM figure(上接第71頁(yè))作催化劑時(shí),平均酯化率和長(cháng)春西汀收率都很低。因為T(mén)iO2性質(zhì)由k可知,對于長(cháng)春西汀純度的指標而言,最佳水平為活潑,除催化酯化反應外,還催化其他副反應ABCD2:由極差可知,其余條件保持不變時(shí),各因素對長(cháng)春西3結論本研究以長(cháng)春胺酸為起始原料,在酯化脫水作用下合成長(cháng)春綜上所述,最佳反應條件為:催化劑對甲苯磺酸的用量為36西汀,最佳酯化脫水反應催化劑為對甲苯磺酸,最佳酯化脫水反gm對甲苯度4膠酸)≠10反應溫度為10在應工藝為:m(對甲苯磺酸m(長(cháng)春胺酸)35,應溫度為100250m(即v4乙醇甲苯ym(長(cháng)春胺酸)25)的乙醇甲苯混合溶反應時(shí)間為10h,v(14乙醇甲苯)m(長(cháng)春酸25。按上述條件劑中反應10h22幾種常用強酸催化劑催化酯化脫水反應進(jìn)行實(shí)驗,長(cháng)春西汀的平均產(chǎn)率可達87%,HPLC純度達993%酯化反應是一平衡反應,常用強酸作為該類(lèi)反應的催化劑本文分別選用對甲苯磺酸,甲磺酸,濃硫酸,以及SO42/TiO2體參考文獻系,作為本反應的催化劑。實(shí)驗結果列于表3。[lvas A. Eburnamine derivatives and the brain[J]. Med Res Rev, 2005, 25(6)以在250mL(即v(1/4乙醇甲苯)m(長(cháng)春胺酸)=10)的乙醇甲苯混合溶劑中100℃下反應10h且m(強酸)m(長(cháng)春胺酸)36的條t2 Szobor A, Klein M. Ethylapovincaminate therapy in neurovascular件下反應,進(jìn)行如下實(shí)驗。diseases[J]. Arzmeim Forsch, 1976, 26(10): 1984-1989表3酯化反應不同催化劑的實(shí)驗結果[3]安靜嫻.阿樸長(cháng)春胺酸乙酯制備的新方法[P]CN1058966.1992-02-26Tab3rification results for various catalysts[4JYukihiro Kuge. A facile one-pot synthesis of vinpocetine[J]. SyntheticCommunications, 1994, 24(6): 759-766編號酯化催化劑酯化率%產(chǎn)品純度/%[S]王小勇.長(cháng)春西汀中間體-1-(2,2二羧酸乙酯乙基)1-乙基對甲苯磺酸99-1,2,3,4,6,7,12b-八氫吲哚已23-a)喹嗪的合成門(mén)精細化工中間,20102甲磺酸93.5402):35-37中國煤化工3濃硫酸85[6]郭文華.一種長(cháng)40606,2011-05-04CNMHG本文文獻格式:為水啊,仞昌.香四時(shí)成工藝改進(jìn)[J].廣由表1可知對甲苯磺酸對本反應的催化能力最高,SO42mO2東化工,2014,41(6):71)