VE聚乙二醇琥珀酸酯的研究進(jìn)展

食品科技SCIENCE ARG TECIHNOLoGr■繩品漆加劑Vp聚乙二醇琥?酸酯的研究進(jìn)展王艷，伍林，陳靜，秦曉蓉，易德蓮(武漢科技大學(xué)應用化學(xué)研究所,武漢430081)摘要: Vg聚乙二醇琥珀酸酯(TPCGS)是由VE琥珀酸酯與聚乙二醇酯化反應而得，它既含有V;親脂基團,又含有聚乙二醇長(cháng)鏈的親水基團，是一種非離子型表面活性劑?？捎米髟鋈軇?、乳化劑、吸收增強劑、水溶性Vg的原料等,以提高藥物的生物利用度、提高水溶性差的藥物的溶解性和作為藥物釋放系統、抗癌藥的載體等。還介紹了TPGS的國內外合成及檢測方法，我們合成的粗產(chǎn)品采用薄層色譜定性檢測。關(guān)鍵詞: Vp聚乙二醇琥珀酸酯; Vg琥珀酸酯;應用;合成方法中圖分類(lèi)號: TS201.2 .文獻標識碼: A .文章編號: 1005- 9989(2006)10-0159. -03Research on the tocopherol polyethylene glycol succinateWANG Yan, wU Lin, CHEN Jing, QIN Xiao- -rong, YI De lin(Applied Chemistry Research Institute, Wuhan University of Scienceand Technology, Wuhan 430081)Abstract:Tocopherol Polyethylene Glycol Succinate is prepared by the esterification of the acid group of d-a-tocopheryI succinate by polyethylene glycol. Its chemical structure contains both a lipophilici and a hydrophilicmoiely, making it similar to a non-oin surtace- active agent. TPGS can be used as a solublizer, an emulsifier,an absorption enhancer and a water- -soluble source of vitamin E. TPGS can enhance the biavailability ofdrugs, improve the solubility of the poor water soluble drugs，use as a vehicle of drug delivery systems andanticancer drugs. The item introduces the synthesis and analysis methods in aboard. The crude products of oursynthesis can be analysed by TLC.Key words: tocopherol polyethylene glycol succinate(TPGS); vitamin E succinate(VES); application; synthesis收稿日期: 2006-06-14作者簡(jiǎn)介:王艷(1980-), 女，碩士研究生，主要從事Vg衍生物合成的研究工作。件及優(yōu)化[],化學(xué)工業(yè)與工程205.();:36-39[6]張競.雙乙酸鈉合的制備 與應用[J].化學(xué)推進(jìn)劑與高分子4] 徐卡秋.雙乙酸鈉的合成研究[J]食品科技20.(10);34-材料200.1);.21-2436中國煤化工小上海氯堿化工，[5] 沈勇根上官新展,蔣艷,等,雙乙酸鈉在食品防腐保鮮中的應用現狀與前景[].江西農業(yè)大學(xué)學(xué)報2003.25();: [8] 田YHCNMHG研究[]食品科技，747-7512004.(5):37-39(N10 000食品科技食品淥加劑■ro0o SCIENCEANO TECHOLOOYV:聚乙二醇琥珀酸酯(Tocopherol Polyethylene束濃度,較大的比表面積，是一種性質(zhì)優(yōu)良的乳化Glycol Succinate, TPGS)是 由V:琥珀酸單酯(Vitamin E劑。它能夠乳化范圍較寬的水油不混溶體系。TPGSSuccinate， VES) 與聚乙二醇(Polyethylene Glycol, PE可與脂溶性藥物混熔,能被水乳化。G)發(fā)生酯化反應而得到。從結構上看,它既含有VE親Collno等7研究了TPGS中所含的PEG的鏈長(cháng)對P-脂基團，又含有聚乙二醇長(cháng)鏈的親水基團,而具有表糖蛋白(P-gp)抑制劑的影響，結果表明TPGS 1000比面活性劑的性質(zhì)。TPGS又 被稱(chēng)為水溶性Vg，目前研TPGS 200/238/40010010002000/000/000/000究較多的是TPCS1000。TPCS1000是由 VES和分子量的同系物具有更好的P- eg阻斷能力。為1000的PEG發(fā)生酯化反應而成的。它類(lèi)似于HLB為1.2 TPGS的應用13.2的表面活性劑，可作為增溶劑、乳化劑、吸收增TPCS可以提高藥物的生物利用度?？拱┬滤幾仙紡妱?、可塑劑121脂溶性藥物的載體。由于其水溶性醇的吸收和滲透性較差，加入TPGS后紫杉醇的溶解性和滲透性的增強，可減少腸道的新陳代謝，顯著(zhù)地和滲透性大大增強，從而提高了其生物利用度。Dinta提高V[的口服藥效率凹。目前，TPGS1000已被廣泛man等18認為T(mén)PCS提高藥物生物利用度是由于TPGS地應用于制藥、營(yíng)養品添加劑、化妝品等領(lǐng)域。具有更好的阻斷P- -gp,從而提高了藥物的滲透性。TPGS的溶解性很好，可用于制備藥物固體分散1 TPGS的性質(zhì) 與應用劑、自乳化釋藥系統、自微乳化釋藥系統、噴霧干1.1 TPGS的性質(zhì)燥劑等。Shin等191將TPCS作 乳化劑制成改性的利尿TPGS的化學(xué)結構式見(jiàn)圖1?；前?TPGS固體分散劑，經(jīng)溶解性測試、紅外、X術(shù)COO(CH,CH2O)nH射和熱分析表明該藥劑的溶解性和分散性顯著(zhù)增強。TPGS可以作為水溶性較差的藥物的載體，以提CH)hCH,高藥物的溶解性。Yu等I0發(fā)現, TPGS能夠增強水溶CH, CH性較差的HIV蛋白酶抑制劑amprenavir的溶解性，使HCCH每劑藥物中amprenavir的量減少了48倍。臺北醫科大學(xué)"研究了TPCS對雌二醇溶解性的影響。TPCS作表圖1 TPCS的結構， n為PEC的聚合度面活性劑用于雌二醇，由于TPGS的增溶作用，可使.TPCS1000含有聚合度為23的PEC,它是-種分雌二醇的溶解性和皮膚滲透性得到增強，且對皮膚子量為1513、白色到淺棕色的蠟狀固體，以a-生育不會(huì )造成影響;隨TPGS的濃度增加，雌二醇的滲透酚計它的Vg含量不少于260~300mg/g,生物活性約為性也增強。387-4471U/g，熔點(diǎn)37~41C,能與水混溶，旋光度不2 TPGS1000的合成超過(guò)+24o, HLB值約為13,在空氣中能穩定存在。TPGS是熱穩定的物質(zhì)，在10C/min的加熱速率下TPGS 1000是由VES與PEG1000發(fā)生酯化反應而從0C加熱到300C時(shí), TPCS在 199.9C時(shí)發(fā)生氧化性得。目前, TPGS 1000的合成方法有:熱降解，212C時(shí)發(fā)生非氧化性熱降解。較高的熱降Zhang yuehua等I2將VES和PEG1000溶于三氯甲烷解溫度表明TPCS熱穩定性很好，可廣泛地應用于藥中，在N, N' -二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)、4-二甲氨基物、化妝品、食品中心。吡啶(DMAP)存在的條件下，室溫反應20h而得。然TPCS在營(yíng)養補充劑存在氧氣、熱、光或氧化劑后，將混合液用布氏漏斗過(guò)濾除去沉淀，再將濾液等條件下不會(huì )發(fā)生降解。采用DSC檢測TPGS在空氣減壓蒸餾，所得殘留物溶于一定量的按- -定比例配中的熱穩定性,結果顯示TPCS加熱到125C時(shí)可穩定制的乙酸乙酯和正己烷溶液，進(jìn)-步沉淀除去二環(huán)1h。還發(fā)現，TPGS在熱介質(zhì)、冷介質(zhì)及冷熱循環(huán)條己基脲;濾液減壓蒸餾，殘留物再用正己烷/二乙醚件下仍然穩定，沒(méi)有降解現象，但TPGS在堿性條件混合液(體積比為5:1)洗滌3次、真空干燥得油狀的下不穩定四。TPCS產(chǎn)物。將熔融的TPGS注人60~90C的水中，當TPGSCollnot等I將VES溶于二氯甲烷中，加人PEG1000質(zhì)量分數20%以?xún)葧r(shí)，TPGS能夠迅速地吸收部1000中國煤化工IDCC，密封反應分水，形成可溶的凝膠顆粒;繼續攪拌2h可形成完全體系+過(guò)濾，濾液減壓可溶的凝膠。蒸餾MHCNMHG通過(guò)制備HPLC似相付H1陽(yáng)oT11TPGS是一種兩性分子結構,具有較低的臨界膠(Dynamax Microsorb C18，250mm x41.1mm x8μm)60160070-2000食品科技。rEeawuor■ 食品添加劑埃)，流動(dòng)相采用A甲醇/乙腈25/75(v/v); B正丙醇/乙[2] Mu L FengS s. A Novel Contolled Release Formulation腈25/75(v/v); C正丙醇，進(jìn)行梯度洗脫，洗脫條件為:for Anticancer Drug Pacliaxel (Taxol?): PLCA Nanoparti-A 24min, B 6min, C 12min,流速為80ml/min。cles Containing Vitamin E TPGS[J]. Control Release2003,類(lèi)似的反應有鄧意輝等I合成的聚乙二醇單甲醚86:33-483] Sokol R J, Butler N, Simon C, et al. Mulicenter trial of d-膽固醇琥珀酸酯。采用膽固醇半琥珀酸酯，在二氯a -tocopherol Polyethylene Glycol 1000 Succinate fo亞砜、無(wú)水二氯甲烷中回流反應5h后,加入聚乙二醇Treatment of Vitamin E Deficiency in Children with單甲醚繼續回流反應5h,回收溶媒，即得產(chǎn)物。張海Chronie Cholestasis[I. Gastonerolog,1993,104:1727-清叫采用PEG和氰基乙酸溶于二氯甲烷, DCC作為吸1735水劑，DMAP作為酯化催化劑，將反應混合物微波加[4] Eastman Vitamin E TPGS NF Applications and Properties.熱5min,再經(jīng)過(guò)分離得到PEG支載的氰基乙酸酯;此Publication PCI- 102B, 2005, 8反應中PEG的兩個(gè)羥基均參加了反應。] Michael A R, James W M. Inluence of Viamin E TPGS3 TPGS的檢測方法叼on the Properties of Hydrophilie Films Produced by Hot-melt Extrusion[J]. Intemational Jounal of Pharmaceutices,HPLC檢測條件: C8 柱4.6mmx150mmx5μm;流2000, 7, 20, 202:63-70動(dòng)相A乙腈/異丙醇50/50(v/v)、B去離子水;梯度洗脫[6] Eastman Vitamin E TPGS (d-Alpha -Tocopheryl Polyethy-步驟1:由60% A變?yōu)?00%A，洗脫時(shí)間40min;步驟lene Glycol -1000 Succinate)， For Nutritional Supple-2: 100%A, 洗脫時(shí)間10min;步驟3: 100%A變 為ments, Food and Beverage, Personal Care, and Pharma-60%A,洗脫時(shí)間1min;流動(dòng)相流速1.0mL/min;紫ceutical Applications.外檢測器，280nm; 進(jìn)樣量20μL。7] Collnot E M, Baldes C, Wempe M F. Infuence of ViaminE TPGS Polyethylene glyco) Chain Length on Apical ES-DSC檢測條件: 4.8g TPGS置于40千分尺的盤(pán)中、Aux Transporters in Caco-2 Cell Monolayrs[J] Joural of密封。加熱和冷循環(huán)設定為: -140C-85C，升溫速Controlled Relese2006,11:35- 40率為: 20C/min; 采用30mL/min的液氮冷卻，從15C[8] Dintaman J M, Silverman J A. Inhibition of P-glycoprotein冷卻到-130C，-130C保持 10min;接著(zhù)加熱到75C，by d-alpha -Tocopheryl Palyethylene Glycol 1000 Sucei-保持lmin;再冷卻到-130C,保持10min。第二個(gè)循nate(TPCS)[J]. Phar Res,199,16(10);1550-1556環(huán)是從-130C加熱到759C。所有的加熱和冷卻速率均9] Shin s C, Kin J. Physicochemical Characlerization of Solid為20C/min。TPGS的熔點(diǎn)是由檢測過(guò)程中突然出現熱Dispersion of Furosemide with TPGS [J] International吸收變化的溫度確定的。Journal of pharmaceutics,2003,251:79-84我們對上述報道的液相檢測條件進(jìn)行試驗，不[10] YuL, Bridgers A, Pli 1, et al. Vitamin E TPGS In-能到達預期的分離效果，所以TPGS的定量檢測方法creases Absorption Flux of an HIV Protease Inibitor by還需進(jìn)-步的摸索。我們采用薄層色譜法，摸索了Enhancing its Solubility and Permeability[J]. Pharmn Res,一系列的展開(kāi)劑發(fā)現甲醇、正已烷、乙腈分離效果。999,1612);1812-1817[11] MingTS, Shin Y C, Ling C C, et al. Infuence of Micelle4結束語(yǔ)Solubilization by Tocopheryl Polyethylene Glycol Succei-國外,已對TPCS的功效及應用進(jìn)行了廣泛而深入nate (TPCS) on Solubility Enhancement and PercutaneousPenetration of Estradiol[J]. Joumal of Cotolled Release,的研究;國內TPGS的合 成及應用研究仍是空白。我們2003,88(3):3555 -368采用DMAP為催化劑、DCC為減水劑，VES和PEG1000[12] Zhang yuehua, Lal Manjari, Palepu Nagesh. Tocopheryl常溫反應20h得到反應混合物;然后減壓過(guò)濾、減壓蒸Derivatives(P]. US:20030149099,2003-08 -07餾、冰乙醚洗滌過(guò)濾等方法，得到TPGS產(chǎn)品,該產(chǎn)品.[13] 鄧意輝,李煥秋,顧學(xué)裘.聚乙二醇單甲醚膽固醇琥珀酸經(jīng)紅外檢測，所得與文獻報道的主要官能團相吻合。酯衍生物的合成及其制劑[PI 沈陽(yáng)藥科大學(xué),TPGS的合成及檢測條件仍需進(jìn)一步優(yōu)化。CN1311189A參考文獻:[14] 張海清.聚乙二醇作為可溶性聚合物載體在有機合成!1] Mu L, Feng sS. Viamin E TPGS Used as Emulsifer in中國煤化工、the Solvent Evaporation/Extraction Technique for Fabrica-[15]I Polyethyene Glycoltion of Polymeric Nanospheres for Controlled Release ofMHCN M H Crepaing TPCS Ati-Paclitaxel (Taxo)[J]. Control Release,2002,80:129 -144cles[P]. US:20050163828,2005-07-28區20061