頭孢克肟的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42(7)●487●頭孢克肟的合成陳亮'，任紅陽(yáng)'，李嘯風(fēng)，馬向紅'(1.浙江普洛得邦制藥有限公司，浙江東陽(yáng)322118; 2. 浙江大學(xué)化學(xué)系，浙江杭州310027)摘要:用7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸和(Z)-2-(2-氨基噻唑4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯在三乙胺催化下經(jīng)?；?、水解反應，“-鍋法"制得頭孢克肟，收率約92%.關(guān)鍵詞:頭孢克肟: 抗生素;合成中圖分類(lèi)號: R978.1*1文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2011)07-0487-02Synthesis of CefiximeCHEN Liang', REN Hongyang', LI Xiaofeng', MA Xianghong'(1. Zhejiang Aplatospo Pharmaceutical Co., Ltd, Dongyang 322118; 2. Dept. ofChemistry, Zhejiang University, Hangzhou 310027)ABSTRACT: Cefixime was synthesized by one .pot method from 7-amino-3-vinyl-3 -cephem-4 carboxylic acidand (S) -2-benzothiazolyl (Z) -2- (2-aminothiazole-4-yl) -2- methoxycartbonyl-methoxyiminothioacetate via acylation andhydrolysis with 92% yield.Key Words: cefixime; antibiotics; synthesis頭孢克肟(cefixime， 1)， 化學(xué)名為(6R,7R) -7-于工業(yè)化生產(chǎn)。[(2Z) -(2-氨基噻唑4基)[(羧基甲氧基)亞氨基]-本研究參照文獻[9]，用7-氨基-3-乙烯基-3-乙酰胺基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙頭孢烯4-羧酸(2)和(Z)-2-(2-氨基噻唑4基)-2-環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是日本藤澤藥品工業(yè)甲氧羰基甲氧亞氨基硫代乙酸(S) -2-苯并噻唑酯株式會(huì )社研制開(kāi)發(fā)的第三代頭孢類(lèi)抗生素，1987 年(MICA活性酯，3) 在三乙胺催化下經(jīng)?；?、水解首次在日本上市“”，我國于1994年開(kāi)始進(jìn)口1原反應制得1,并進(jìn)行了工藝優(yōu)化，省略了?；狠土霞爸苿?。本品臨床效果顯著(zhù)，療效確切且不良反取過(guò)濾、萃取液脫色過(guò)濾工序，同時(shí)在結晶工序應小，用藥量呈上升趨勢(2。中加入正丁醇作為結晶溶劑。改進(jìn)后的新工藝有1的合成路線(xiàn)較多(3-8,但存在以下不足:①以下優(yōu)點(diǎn):①“一鍋法”合成1,避免了離心分苯并噻唑叔丁基活性酯市場(chǎng)上不易采購，價(jià)格昂離1甲酯、1粗品等中間體及其千燥工序，工藝設貴;②采用大量甲酸、硫酸或高氯酸等強酸進(jìn)行水計合理，路線(xiàn)明顯縮短，降低了勞動(dòng)強度和污水解，對生產(chǎn)設備腐蝕性大，反應條件苛刻，水解液排放量，較符合安全環(huán)保要求;設備投資少，生顏色深，需要以1硫酸鹽、高氯酸鹽、叔辛基銨鹽產(chǎn)成本降低，產(chǎn)品競爭力得到較大提升。②2和3或1甲酯等中間體形式進(jìn)行析晶提純，再經(jīng)溶解、的生產(chǎn)技術(shù)已較成熟，價(jià)格較低,有利于節約成本。脫色、調酸等工序得到1.③工藝路線(xiàn)長(cháng),操作繁瑣，③在產(chǎn)品溶液中加入適量正丁醇作為結晶溶劑,.三廢污染大，產(chǎn)品質(zhì)量不穩定，總收率偏低，不利以鹽酸調節pH，可有效控制結晶過(guò)程，改善結晶狀態(tài)，保證產(chǎn)品純度和顏色，且易于過(guò)濾、洗滌，收稿日期: 2011-03-10便于大生產(chǎn)中國煤化工色好，純度高,作者簡(jiǎn)介:陳亮(1973-), 男，工程師，從事抗生素的合成研究.Tel: 013967997205質(zhì)量穩定性MHCNMHG[9]: 71.3%).E-mail: 13967997205@139.com1的合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1.●488●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42(7)HN .sHIN-Et;NzCH2 +COOHH2N-H H。HNHHVCH2NaOHHN一. 3H2OHCICOOH . (CH)NC0OCH, .1圖1 1的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分Shimadzu VP-ODS柱(4.6 mmx150 mm);流動(dòng)相頭孢克肟(1)四丁基氫氧化銨溶液(取10%四丁基氫氧化銨溶液在100 L潔凈搪瓷反應釜中加入THF (22.5 L)、10 ml,加水690 ml,用1.5 mol/L磷酸調至pH 7.0)-水(25 L)和亞硫酸氫鈉(50g, 0.48 mol),冷卻乙腈(70 : 30); 檢測波長(cháng)254 nm;柱溫40 C],至5~ 10 C,攪拌下加入2(購自浙江普洛化學(xué)有最大單一雜質(zhì)為0.18%，總雜質(zhì)為0.70%，熾灼限公司，2 kg, 8.84 mol)和3(購自浙江普洛化學(xué)殘渣為0.2%，水分為10.6%。符合中國藥典2010有限公司，4.2kg，10.28 mol)。攪拌下于1 h內滴年版二部1的質(zhì)量標準。HR-MS (m/z) : 454.048 7加三乙胺(0.9 kg, 8.9 mol)-THF(2.5 L)的混合液。[M*]; 'H NMR(600 MHz, Methanol-d) 8: 3.62(d,保溫反應約4h,取樣中控至2≤0.5%。攪拌下加J=17.4 Hz, 1H, SCH2), 3.78(d, J=17.4 Hz, 1H, SCH2),入乙酸乙酯(20L)，繼續攪拌10 min,靜置分層。4.76(s, 2H, 0CH), 5.20(d, J=4.8 Hz, 1H, 6-CH),分取水層，有機層中加入水(24L)，攪拌10 min5.31(d,J=11.4Hz, 1H,乙烯基氫), 5.56(d, J=后靜置分層。合并水層，轉移到另- - 100 L潔凈搪18.0 Hz, 1H,乙烯基氫), 5.87(d, J=4.8 Hz, 1H,瓷反應釜中，加入乙酸乙酯(30L),冷卻至0 C.7-CH), 6.96(s, 1H,噻唑3-H), 7.13(q, J=28.8 Hz,攪拌下加入氫氧化鈉(1.08kg，27 mol)水(6L)溶1H,乙烯基氫); 'C NMR (600 MHz, Methanol-液,0~ 15 C攪拌15 min。加入18%鹽酸(約2.4L)d)8: 24.9 (2-C), 59.1 (6-C), 60.4(7-C), 71.9(-0CH2),調至pH4.5~5.5。靜置分層,水層轉至另一100L 113.1(噻唑 3-C), 117.7( 乙烯基2-C), 126.8(4-C),搪瓷反應釜內，15~20 °C攪拌下加入活性炭127.7(3-C), 133.4( 乙烯基1-C), 141.2(噻唑4-C),(0.4 kg)和EDTA(20 g)，保溫攪拌脫色15 min.150.1(噻唑2-C), 164.2(C=N=O), 165.3 (CONH),過(guò)濾，活性炭用水(26L)洗滌。濾液和洗液合165.6(β-內酰胺-C=0), 171.6 (3-COOH), 174.0并，20~ 25 C攪拌下加入正丁醇(30 L),升溫至(10-COOH); IR(KBr)v(cm ): 3304 (NH, NH2),28~ 30 C.攪拌下滴加18%鹽酸(約4.2 L)調至3 300~ 2 500(羧基-OH), 2 932(CH2), 1 769pH 2.0~2.5，加入少量1晶種。繼續攪拌1 h,冷(β-內酰胺-C=0), 1666(羧基-C=0), 1634(噻唑卻至-5~0 C攪拌3 h.過(guò)濾，濾餅用冷水(9 Lx環(huán)亞胺C=N), 1 537(C=C),1 082, 1 040(C-N);多3)洗滌，抽干，于40~45 C減壓干燥至水分約晶X-射線(xiàn)衍射圖的特征衍射譜線(xiàn)(20, +0.1"): 5.8, 7.5,9.0%~ 12.0%，得白色至淡黃色結晶狀粉末18.9, 15.1, 15.4. 17.6. 19.6. 20.6. 21.1, 21.5, 22.2, 22.7,(4.13kg, 92.0%), mp218~225 C [文獻[3):23.1, 23.4中國煤化工, 27.4, 28.5, 30.0。220 C ( 分解)]。含量97.8% [HPLC法:色譜柱TYHCNMH G(下轉第500頁(yè))●500.中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(7)Med Chem, 1977, 20(1): 146-149.methoxybenzocyclohepten-5-one []. 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(CA 2006, 145: 397272)遼寧本源制藥有限公司誠征原料藥和醫藥中間體技術(shù)合作項目一、公司介紹遼寧本源制藥有限公司座落于遼寧本溪國家級醫藥經(jīng)濟技術(shù)開(kāi)發(fā)區，總投資7 800萬(wàn)元，占地面積25 000平方米。公司具有先進(jìn)的原料藥生產(chǎn)裝備和檢驗設備，可進(jìn)行高壓氫化、硝化、無(wú)水無(wú)氧、手性催化合成等多種單元反應。為了在五年內把遼寧本源制藥有限公司打造成國內知名的原料藥生產(chǎn)企業(yè)，現在全國范圍內誠征除激素、青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)、抗癌藥物以外的化學(xué)原料藥和醫藥中間體大生產(chǎn)技術(shù)。二、技術(shù)要求1、具有自主知識產(chǎn)權的藥物或中間體從小試優(yōu)化工藝到中放、大生產(chǎn)方面的技術(shù)合作。2、在國內具有明顯生產(chǎn)成本優(yōu)勢的藥物或中間體形成大生產(chǎn)方面的技術(shù)合作。3、合成原料藥新工藝、新技術(shù)、新設備、新材料方面的技術(shù)合作。三、合作方式技術(shù)轉讓、技術(shù)入股、銷(xiāo)售分成皆可。有意合作者，請將技術(shù)簡(jiǎn)介發(fā)送至yanwgl @sohu.com Vx02172416rm;聯(lián)系電話(huà): .中國煤化工010-63787706、本溪的電話(huà): 0414-5627527; 聯(lián)系人:顏先生、李tYHCNMHG