黃酮的結構改造與生物活性

天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā) Nat Prod Res Dev2008,20:557562文章編號:1001-6880(2008)03055706黃酮的結構改造與生物活性吳茜,李志?！?唐偉方,尤啟冬中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室南京21000摘要:黃酮是一類(lèi)重要的天然有機化合物,屬于黃酮類(lèi)化合物的一個(gè)亞類(lèi),具有廣泛的生理活性,如抗腫瘤,抗炎抗菌等。本文以化學(xué)修飾的黃酮衍生物為例綜述了具有抗多藥耐藥抗腫瘤抗菌等活性的黃酮衍生物結構與活性的關(guān)系。關(guān)鍵詞:黃酮化合物;結構修飾;調節多藥耐藥;抗腫瘤;抗菌圖分類(lèi)號:B914.2;Q946.91:0621.29文獻標識碼:AChemical Modification of Flavones and biologicalActivities of modified flavonesWU Qian, LI Zhi-yu, TANG Wei-fang, YoU Qi-dongChina Pharmacetical University, Naniing 210009, ChinaAbstract: Flavones are a kind of important naturally occuring compounds, which belong to the subclasses of flavonoids.They have broad biological activities, such as anticancer activity, antimicrobial activity, anti inflammation activity and soon. The study on structure-activity relationship of Flavone derivatives was reviewedKey words: flavone; chemical modification modulation multidrug resistance; anticancer; antimicrobial廣義的黃酮類(lèi)化合物,以2苯基色酮為基本母與質(zhì)膜中多藥耐藥轉運蛋白的過(guò)度表達有關(guān)。這些核,是一類(lèi)重要的天然有機化合物,廣泛存在于自然轉運蛋白是ATP耦合轉運家族的一個(gè)成員(ATP界中。其種類(lèi)繁多,總數有9000多種;其中包括黃 binding cassette proteins),以P糖蛋白(ABCB1),多酮,黃酮醇,黃烷酮,查耳酮橙酮等結構類(lèi)型。狹義藥耐藥相關(guān)蛋白( multidrug resistance- associated pro的黃酮作為黃酮類(lèi)的一種,具有廣泛的藥理活性tein,ABCC1),和其它一些MDR轉運蛋白為代表黃酮化合物大多是從植物中提取分離得到的,P糖蛋白的1280個(gè)氨基酸組成了每組60個(gè)氨往往有理化性質(zhì)不適于藥物開(kāi)發(fā)或活性不理想等局基酸連接起來(lái)的體系,每組重復體系包括一個(gè)包含限因此,黃酮的衍生化研究越來(lái)越受到重視。黃酮六個(gè)膜的疏水N端和一個(gè)ATP耦合的親水區域的結構改造一般從天然產(chǎn)物和黃酮基本母核兩方面P糖蛋白和MRP1除了在耐藥的腫瘤組織中表達入手。本文綜述了狹義黃酮的結構改造與其調節多外,也會(huì )在各種不同的正常組織中表達是機體對細藥耐藥,抗腫瘤、抗菌、抗微生物等活性的關(guān)系。胞毒化合物防御體系的一部分黃酮基本母核結構如下圖染料木黃酮是第一個(gè)報導的黃酮類(lèi)MRP抑制劑。最近研究發(fā)現,很多以黃酮為母核的化合物在體外能調節M(mǎn)RA轉運體和ATP酶的活性2。人們對黃酮化合物做了大量的結構修飾,部分化合物有很好的抗多藥耐藥活性。1黃酮衍生物與P-糖蛋白介導的多1.1黃酮A環(huán)結構改造與多藥耐藥性藥耐藥性的關(guān)系中國煤化工多藥耐藥(MDR)是腫瘤治療中的主要問(wèn)題,常CNMHG收稿日期:20070508接受日期:200707-17R1=H,Me,P,Bn,3,3DMA(3,3二甲基烯丙基),cer(牛龍牛通訊作者Tel:86013951678592;E-mail:zhiguli@263.net兒基)R2=H,iP,Bn,3,3-DMA,CerR3=H,Me,i-B,Bn天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā)VoL 20根據P糖蛋白的底物多是疏水性的6,GilsComte等人(以白楊素為起始原料合成了以上一系2黃酮衍生物與抗腫瘤活性的關(guān)系列黃酮A環(huán)的單取代和雙取代衍生物,來(lái)考查這類(lèi)很多黃酮類(lèi)化合物都有抗腫瘤活性。隨著(zhù)抗腫化合物取代基的位置及疏水性對P糖蛋白親和力瘤新靶點(diǎn)的發(fā)現,對黃酮化合物進(jìn)行了許多結構改的影響。造。下面從不同的抗腫瘤靶點(diǎn)介紹黃酮的衍生化改研究表明,5位羥基及4位羰基對這類(lèi)化合物造。模擬ATP的腺嘌呤部分是必需的,使化合物能夠與2.1活化半胱天冬酶( Caspase)誘導腫瘤細胞凋亡ATP和轉運蛋白的C端結合位點(diǎn)相互作用。Caspase蛋白家族在腫瘤細胞凋亡途徑中發(fā)揮6位,7位和8位單取代的化合物,取代基團越著(zhù)不可替代的作用,活化 Caspase誘導腫瘤細胞凋大,疏水性越強則與P糖蛋白C端NBD2(核酸結合亡是腫瘤治療的一條新途徑區)的體外結合越牢固。同時(shí)在6位,7位或8位有兩個(gè)取代或三個(gè)位置都有取代的化合物情況也如此。預示著(zhù)烷基化能增強這類(lèi)化合物與P糖蛋白C端NBD2結合位點(diǎn)的體外結合。但在化合物與整體P糖蛋白的結合實(shí)驗中,只R1=OH,oMe,O(3,3DMA)有6位或8位芐基單取代和3,3二甲基烯丙基單取B2=H,Me,Bn,1,1-DMA3,3DMA,Ca代的化合物與P糖蛋白的結合最牢。這可能歸因R3=0H,oMe,OB,0ca,0F于A(yíng)TP位點(diǎn)的交疊以及化合物與P糖蛋白相互作BH,B,1,14DMA,33DM,La,L(沉香基),Nr(橙花叔醇用位點(diǎn)的移位。8.二甲基烯丙基白楊素抑制柔紅霉素藥物分子R,=H, OH, OMe; R =H, OH, OMe; R,=H, OMe細胞外排的作用最好,強于白楊素,是逆轉多藥耐藥Jean bD等人對黃酮的A環(huán)和B環(huán)進(jìn)行結最好的調控劑。構修飾,并在結腸癌細胞(HT29)中進(jìn)行誘導1.2黃酮B環(huán)結構改造與多藥耐藥性Caspase體外活性篩選。大多數化合物在培養6h后都能降低腫瘤細胞的存活壽命也能激活 Caspase但槲皮素和白楊素都沒(méi)能誘導腫瘤細胞凋亡,這與已有的文獻報導有R=Me et ph Bn. ac. co-ph沖突。白楊素的5位有戊二烯氧基取代時(shí)沒(méi)黃酮化合物的抗多藥耐藥構效關(guān)系研究表明,有激活 Caspase,說(shuō)明5位羥基可能是誘導腫瘤細胞凋亡的重要因素。哌嗪基團是必需的。由此 Mohamed Hadjeri等人9將黃酮B環(huán)進(jìn)行結構改造,引入哌嗪基團,合2.2抑制腫瘤細胞分裂周期細胞周期檢測點(diǎn)( checkpoints)是監控細胞周期成了以上化合物,以期獲得MDR調節的協(xié)同作用。在1μM濃度所有的衍生物都能較好的干擾進(jìn)程的檢察官,一旦發(fā)現任何DNA損傷,細胞周期會(huì )停止,進(jìn)行修復。如果是不可修復性損傷,則刺激P糖蛋白的轉運說(shuō)明黃酮B環(huán)上的哌嗪環(huán)取代對細胞誘導凋亡。許多化療藥物就是利用檢測點(diǎn)的監活性影響很重要;芐基取代化合物的活性高于苯基控優(yōu)先殺死迅速分裂的腫瘤細胞。然而這些藥物的取代的化合物,這可能是氮原子的堿性增強所致°治療指數不高而且有不可預計的副作用和耐藥性等甲基取代的化合物在0.01M濃度影響P糖蛋白缺點(diǎn)。人們試圖從黃酮衍生物中找到更加安全轉運的活性仍然很強強于環(huán)胞菌素(臨床應用的有效的化合物。MDR逆轉劑);在10nM濃度,與環(huán)胞菌素相當。A收恭翻江核的A,B環(huán)進(jìn)行化這些黃酮B環(huán)連接哌嗪基團的化合物是一類(lèi)學(xué)中國煤化工環(huán)的甲氧基取代高活性的MDR調節劑。而且這些化合物結構簡(jiǎn)物,CNMHG牲程及腫瘤細胞增單、容易合成可作為進(jìn)一步藥物開(kāi)發(fā)的先導化合長(cháng)的影響。物Vol 20吳茜等:黃酮的結構改造與生物活性降;FAA的鹽,3-硝基黃酮,酯基烯丙基,胺,四環(huán)衍生物及黃酮母核都對APN沒(méi)有抑制活性經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的活性研究,2′和3位都有硝基取代的化合物是 APN/CD3的選擇性抑制劑,它沒(méi)有R, =OH, OMe; R, =OH, H OMe; R, =H, OMe, OCH,O; R=H細胞毒作用,通過(guò)可逆性結合在酶的催化位點(diǎn)而發(fā)OMe, OCH,O; Rs=H, OMe; R=H, OMe揮腫瘤抑制活性。24通過(guò)調節免疫系統抗腫瘤以上化合物對淋巴癌細胞周期進(jìn)程的影響如黃酮8醋酸(FA)是新型的抗腫瘤先導化合下:當R1為羥基時(shí)R2亦為羥基或R2和R3同時(shí)有物,特別是對實(shí)體瘤細胞表現出很好的活性。甲氧基取代的化合物能選擇性的阻斷細胞的C2/MFAA的抗腫瘤活性與常規的化療藥物不同的是它期;其中R2和R3同時(shí)有甲氧基的化合物對細胞周不產(chǎn)生骨髓抑制。它的抗腫瘤機制目前還不是期進(jìn)程影響最顯著(zhù)。當R1為甲氧基時(shí)R2,B3或很清楚,可能是通過(guò)激活巨噬細胞,自然殺傷細胞R2,R3也同時(shí)有甲氧基取代的化合物也能選擇性的(NK),增加千擾素腫瘤壞死因子(TNFa),一氧化阻斷細胞的c2/M期;但沒(méi)有化合物對淋巴癌細胞氮和其他一些細胞因子的產(chǎn)生起作用12]。雖然S期有抑制活性。FAA在小鼠模型中表現出很好的抗腫瘤活性,但在23抑制細胞表皮氨肽酶人的大規模臨床實(shí)驗并沒(méi)有得到證實(shí)。很多基于表皮肽酶是存在于不同組織和細胞中的跨膜蛋FAA的結構改造希望找到對人類(lèi)亦有效的化合物。白酶。它們與很多生化進(jìn)程有關(guān),如代謝調節細胞FAA的衍生物XAA, DMXAA已被證明有顯著(zhù)的增殖等。氨肽酶NCD13( APN/CD13)是表皮肽酶活性, DMXAA早在20年就完成了一期臨床實(shí)驗2的一種,能優(yōu)先從N端釋放神經(jīng)氨酸遞質(zhì)。血管生CHCOOHCHCOOH成是從微血管上皮細胞開(kāi)始的一連串進(jìn)程,在腫瘤的增長(cháng)、代謝中起著(zhù)重要的作用。最近, APNCD3在FAA血管增生中的作用受到人們重視,人們發(fā)現 APN/CDICHCOOH在腫瘤細胞中的過(guò)表達導致血管增生R現在臨床使用的抑氨肽酶素b( bestatin)存在著(zhù)DMXAAFAA生物選擇性不高的問(wèn)題,為尋找新的 APN/CD13的選擇R,=H,4-Me, 4-F, 4'-OMe, 3-Me, 2-Me, 3-OMe, 2'-OMe, 4-CI性抑制劑, Bauvois b等人合成的一系列黃酮3.2a,yc,ya;,Me,B;P醋酸(FAA)衍生物,經(jīng)體外實(shí)驗證明能有效抑制細胞表皮氨肽酶N/CD3( APNCD13)。Silvia g等人以FAA為先導化合物進(jìn)行結構改造,合成了以上黃酮3位被烷氧基取代和苯環(huán)不同位置上有不同取代基的衍生物。為了全面評價(jià)化合物的安全性和有效性,同時(shí)對這些化合物進(jìn)行了細胞毒體外活性測試。結果表R,=H, NH,"CI, NO2明,只有在較高濃度,部分化合物才能誘導細胞毒R4=CH2COI,H,CH2CHo,CH1QocH2,CH2CH=CH2,且ICs值比FAA低,毒性較小CH, COOMOM在小鼠巨噬細胞的免疫活性試驗中,總體來(lái)講,R2,=H, NO2, Cl, OCH,, COOCH,, COOBn, OBn, OH這些化合物都能達到間接的抗腫瘤活性。特別當Rg.= H, OCH,, NO,: R=H, OCH,, NO2: Rs=H,OCH,R2為甲基時(shí)R1為4甲基或3′甲氧基的化合物能抑制APN活性篩選試驗發(fā)現:在FAA衍生物顯著(zhù)提高小鼠巨噻細胞的溶解性。中,2和3位都有硝基取代的化合物能有效抑制痧細胞調節活性試驗中,當R2為甲基APN活性,與 bestatin相當;2位無(wú)硝基取代或被其時(shí)中國煤化工甲基,2甲氧基和它基團取代時(shí)活性降低;而在硝基的鄰對位同時(shí)4·氯CNMH免疫細胞活性也能有供電子基團(如甲氧基)活性也會(huì )輕度降低;3′和/提高人的免疫細胞活性;而當R2為甲基時(shí),R1為或4'位有硝基或甲氧基取代的,化合物活性顯著(zhù)下4′-氟或3三氟甲基的化合物能提高人的免疫細胞560天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā)VoL 20活性而對小鼠細胞無(wú)活性;R1為3·三氟甲基的化Babu ks等人合成了以上在千層紙素的5合物其活性分別是FAA和 DMXAA的73和3.7位有烷氧基取代和7位有酯基取代的衍生物,化合倍;當R2為較大的烷基或只有烷基取代都使化合物物表現出不同的抗菌活性。5位有烷氧基取代物的對人免疫細胞的調節活性不利?；衔锟咕钚砸话?7位酯基和取代芳香基取代這些化合物比FA表現出低細胞毒作用和較強物的抗菌活性變化較大。7位為丙酸酯基的取代物的間接抗腫瘤活性,是專(zhuān)屬選擇性很好的先導化合物。的抗菌活性最好。碳鏈加長(cháng),活性沒(méi)有提高。當72.5其它位是苯基時(shí),化合物對球形桿菌有很好的抗菌活性;有些黃酮的肟或甲肟衍生物經(jīng)抗腫瘤活性篩當7位是3,4,5-三甲氧基苯基時(shí),化合物對色素選,顯示有很好的活性。桿菌有很好的抗菌活性。但所有衍生物,即使在200μg/mL的髙濃度都沒(méi)有抗綠膿桿菌活性。3.2白楊素衍生物R-oR=Ph,(p-F)-Ph,(p-OMe)-Ph: R,=OH,OMeWang tC等人2在黃酮的3位6位或7位分1,2,4;R=嗎啉哌啶N,N二甲胺N甲基哌嗪別引人肟或甲肟,合成了以上黃酮A或C環(huán)的衍生物,并對這些化合物進(jìn)行了抗腫瘤體外活性篩選。白楊素也是擁有廣泛生理活性的黃酮化合物,抗腫瘤細胞增殖試驗表明:黃酮衍生物的抗增關(guān)于它的行生化改造也很多,多集中于黃酮芳香環(huán)殖活性隨取代基取代在6位,3位7位依次下降;取A,C環(huán)用不同的取代基取代, Babu ks對白楊素的7代基取代在6位時(shí)R1為供電子的對甲氧苯基取代位進(jìn)行結構改造合成了一系列在黃酮7位有不同的化合物活性好于對氟苯基取代物;6位有適當的鏈長(cháng)的烷氧基取代物,并測定了它們的抗菌活親水基團取代對化合物的抗增殖活性影響很重要,性。當R1是疏水性較弱的甲基時(shí),R2首選甲氧基而非構效關(guān)系研究表明:當雜環(huán)取代物與黃酮隔三羥基;當R1是疏水性較強的苯基或取代苯基時(shí)R2個(gè)碳鏈長(cháng)度(n=1)時(shí)除NN二甲胺取代物外的是羥基比甲氧基活性好;R1,R2均為甲基和R1為對其它雜環(huán)衍生物對青紫色素桿菌,球形桿菌都有很甲氧基苯基R2無(wú)取代的化合物抑制Hela(上皮癌好的抗菌活性與青霉素活性相當。當雜環(huán)取代物細胞), KHepl(肝癌細胞),SAS(口腔鱗狀癌細胞)與黃酮隔四個(gè)碳鏈長(cháng)度(n=2)時(shí),所有衍生物對革這三種實(shí)體瘤最有效;其中R1為對甲氧基苯基R2蘭氏陽(yáng)性陰性菌都有很好的活性,其中嗎啉環(huán)哌無(wú)取代的化合物是抗腫瘤細胞增殖活性最好的化合嗪環(huán)取代對青紫色素桿菌活性很好,嗎啉環(huán)取代物物,且它能使HeLa在C2M期停留,從而終止細胞對球形桿菌的活性也很好。當雜環(huán)取代物與黃酮隔周期,誘導腫痼細胞凋亡。六個(gè)碳鏈長(cháng)度(n=4)時(shí),所有衍生物抗菌活性3黃酮衍生物與抗菌活性的關(guān)系般但MC值低于白楊素。同千層紙素衍生物相同的是,這些化合物在200μg/mL的濃度時(shí)也都沒(méi)有千層紙素和白楊素是具有抗菌活性的天然黃酮抗綠膿桿菌活性?；衔锏牡湫痛韽乃鼈兊难苌镏邪l(fā)現了很多3.3黃酮含氮衍生物抗菌活性很好的化合物。此外從黃酮的含氮衍生物SrRa中也得到了抗菌活性理想的化合物。Ro3.1千層紙素衍生物NHRR=HHP(異丙基)nbu《叔丁基), cyclohexyl環(huán)乙基),beny華基)R,=Me, Et, (CH2 )2CH,, CH2 )4CH,, CH,)to CH,, CH,)n中國煤化工CH3, (CH2)1CH,, (CH)16CHCl)-Ph,(p-Me)-Ph, 3CNMHGOI45 trimethoxyphenyl(三甲氧基苯基), Cinnamyl(肉桂?；?R=Me, EtVol 20吳茜等:黃酮的結構改造與生物活性561根據已有報導:二價(jià)陽(yáng)離子芳香胺化合物能結沉積親和力,還有神經(jīng)元纖維纏結沉積的親和力,可合在病原體DNA小溝,富含AT的區域抑制拓撲作為新一類(lèi)淀粉狀蛋白斑成像劑,對阿爾茨海默異構酶、核酸酶的活性,或者是直接抑制DNA的轉(AD)的早期發(fā)現和病理監控很有意義。還有Syl錄從而發(fā)揮抗菌活性。 Hakan GK等人以C環(huán)veM等人基于芹菜苷逆轉MDR的作用,將放射為苯環(huán)或噻吩的黃酮為母核進(jìn)行化學(xué)修飾,合成了性的碘氟引入芹菜苷母核,合成了一系列衍生物,一系列有芳香胺取代的化合物并測定了這些化合物也取得了令人欣喜的結果。的體外抗菌活性。R1有脒基苯駢咪唑取代的化合物有很強的抗5結語(yǔ)菌活性,對金黃色葡萄球菌(S. aureUs),甲氧西林耐黃酮化合物有著(zhù)廣泛的生理活性,是人們尋找藥的金黃色葡萄球菌( methicillin-resistant S. aureus,新藥的一大寶庫。這些化合物具有相同的基本母核MRSA),甲氧西林耐藥的表皮菌( methicillin-resist.即它們有一定的結構相似性,使從中尋找同時(shí)作用antS. epidermidis,MRSE)(革蘭氏陽(yáng)性菌),還有對于多個(gè)靶點(diǎn)的化合物成為可能。同時(shí)作用于多個(gè)靶多藥耐藥菌的抑菌活性都很好。特別是環(huán)已脒基苯點(diǎn)的化合物,一方面可能會(huì )對疾病的治療產(chǎn)生協(xié)同駢咪唑取代的化合物對金黃色葡萄球菌和兩個(gè)耐藥作用,這是這類(lèi)化合物的優(yōu)勢。另一方面也存在對菌的抗菌活性最強MC(最小抑菌濃度)值為156專(zhuān)一靶點(diǎn)選擇性差的問(wèn)題,這是值得注意的。μg/mL;正丁基脒基苯駢咪唑取代物對白色念珠菌目前對黃酮的結構改造還多屬于非合理的藥物(真菌)的抗菌活性最強。但這些化合物對結腸桿設計,與分子生物學(xué)及計算機輔助相結合的不多。菌(革蘭氏陰性菌)沒(méi)有抑制活性。以上化合物的同我們期待分子生物學(xué),計算機手段能與傳統的藥物分異構體,即苯駢咪唑基團取代在R3位沒(méi)有抗菌活化學(xué)更完美的結合,尋找出理化性質(zhì)和生物活性更性;同時(shí)取代在R1和R3位的化合物抗菌活性也不好的化合物使新藥的發(fā)現優(yōu)化更合理,更理性。顯著(zhù)總體來(lái)講,這些化合物的抗真菌活性不如抗細參考文獻菌活性。1 Barbaraxania P, Krystyna M, Andrzej BH, et al. Modulation of4黃酮衍生物與其它生物活性MRPI protein transport by plant, and synthetically modifiedflavonoids. Life Sciences, 2005, 77: 1879-18914.1黃酮衍生物與抗炎活性的關(guān)系2 Conseil G, Baubichon CH, Dayan G, et al. Flavonoids: a class很多研究表明,黃酮類(lèi)化合物是COX2的選擇of modulators with bifunctional interaction at vicinal ATP.性抑制劑。例如:5,7-二羥黃酮,高良姜黃素是被發(fā)and steroid-binding sites onP-glycoprotein. Proc NatAcad Sci. USA. 1998.95: 9831現的活性最好的天然產(chǎn)物(ICs值55μM)。也有3 HooijbergJH, Pinedo HM, Vrasdonk C, et al. The effect of黃酮8-醋酸(FA)衍生物抗炎活性的報道。黑龍江大學(xué)的孫志忠等人在FAA的3,4位進(jìn)行結構修glutathione on the ATPase activity of MRPI in its naturalmembranes. FEBS Lett, 2000, 469: 47飾,合成的四個(gè)衍生物,經(jīng)活性測試具有抗炎活4 Leslie EM,MaoQ, Oleschuk C],eta. Modulation of multi-性drug resistance protein 1( MRPl/ABCC1)transport and at-最新的研究顯示,雙黃酮能抑制磷酸酯酶A2pase activities by interaction with dietary flavonoids. Mol的活性。由于磷酸酯酶A2是產(chǎn)生花生四烯酸的Pharmacol,2001,59:1171l關(guān)鍵酶,而花生四烯酸能轉化成促炎癥反應的類(lèi)花Bobrowska HM, Wrobel A, Mrowczynska L, et al. Flavonoids生酸類(lèi)物質(zhì),因此磷酸酯酶A2抑制劑也具有良好as inhibitors of MRPl-like flux activity in human erythro-的體內抗炎活性。cytes. A structure-activity relationship study. Oncol Res4.2黃酮衍生物作為診斷試劑6 Barron D, Ibrahim RK. Isoprenylated flavonoids- a survey黃酮化合物除了具有廣泛的生理活性,基于其某一特定活性再在其結構上接上放射性基團可以7ci使這類(lèi)化合物成為有效的顯像劑來(lái)監控體內的生H中國煤化工CNMHGard P-glycoprotein and理,病理進(jìn)程。如 Naoko Y等人設計,合成的四個(gè)放modulation of cancer cell chemoresistance J Med Cher射性碘化的黃酮不僅具有體外B淀粉樣蛋白斑004763768562天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā)VoL 208 Wiese M, Pajeva IK Structure-activity relationships of multi- 21 Thomsen LL, Ching LM, Baguley BC. Evidence for the pro-drug resistance reversers. Curr Med Chem, 2001, 8: 685-713duction of nitric oxide by activated macrophages treated with9 Mohamed H, Magali B, et al. Modulation of P-glycoprotein-antitumor agents flavone -8-acetic acid and xanthenone4-acediated multidrug resistance by flavonoid derivatives andtic acid. Cancer Res, 1990, 50: 6966-6970nalogues. J Med Chem, 2003, 46: 2125-213122 Mace KF, Homung RL, Wiltrout RH, et al. Correlation10 Jean BD, Flore D, et al. Efects of flavonoids on cell prolifera- tween in vivo induction of cytokine geneexpression by flavonetion and caspase activation in a human colonic cell lineacetic-acid and strict dose dependency and therapeutic effiHT29: an SAR study. J Med Chem, 2005, 48: 2790-2804cacy against murine renal cancer. Cancer Res, 1990, 59:11 Kuo SM. Antiproliferative potency of structurally distinct di1742-1747etary flavonoids on human colon cancer cells. Cancer Lett, 23 Jameson MB, Thompson Pl, Baguley BC, et al. Phase I phar-1996,110:4148.acokinetic and pharmacodynamic study of 5, 6-dimethyLxan12 Simon SM, Schindler M. Cell biological mechanisms of multi-enone-4-acetic acid( DMXAA), a novel antivascular adrug resistance in tumors. Proc Nat Acad Sci, USA, 1994, 91: gent. Proc Am So Clin Oncol, 2000, 19: 182a.49724 Silvia G, Angela R, et al. Synthesis and biological evaluatio13 Yerra KR, Shih HF, Yew MT Synthesis, growth inhibitionof 3-alkoxy analogues of flavone-8-acetic acid J Med Chemof novel favonoid derivativesBioorg Med Chem, 2005, 13: 6850-685525 Wang TC, Chen IL, et a. Synthesis, antiproliferative, and an-14(a)Pasqualini R, Koivunen E, Kain R, et al. Aminopeptidaseplatelet activities of oximeand methyloxime-containing Ala-N is a receptor for tumor-homing peptides and a target for in-vone and isoflavone derivatives. Bioorg Med Chem, 2005, 13hibiting angiogenesis. Cancer Res, 2000, 60: 722-727.(b)60456053Bhagwat SV, Lahdenranta J, Giordano R, et al. CD13/APN is 26 Babu KS, Babu TH, et al. Synthesis and in vitro study ofactivated by angiogenic signals and is essential for capillaryel7-0-acyl derivatives of oroxylin A as antibacterial agentsube formation. Blood, 2001, 97: 652-659.(c) Hashida HBioorg Med Chem Letters, 2005, 15: 3953-3956Takabayashi A, Kanai M, et al. Aminopeptidase N is involBabu KS, Babu TH, Srinivas PV, et al. Synthesis and biologi-in cell motility and angiogenesis: its clinical significance inon of novel C()modified chrysin analogues ashuman colon cancer. Gastroenterology, 2002, 122: 376-386antibacterial agents. Bioorg Med Chem Letters, 2006, 16: 22115 Brigitte B, Marie LP, et al. Synthesis and biological evalua-tion of novel flavone-8-acetic acid derivatives as reversible 28 Hakan Goker, David W. Boykina SY. Synthesis and potentInhibitors of aminopeptidase NCD13, J Med Chem, 2003antimicrobial activity of some novel 2-phenyl or methyl-4H46:3900-3913.1-benzopyran 4-ones carrying amidinobenzimidazoles. Bioorg16 Plowman J, Narayanan VL, Dykes D, et al. Flavone acetic Med Chem, 2005, 13: 1707-1714acid: a novel agent with preclinical anti- umor activty against29SuZ(孫志忠),HouY(侯艷君),al. Synthesis andcolon adenocarcinoma 38 in mice. Cancer Treat Rep, 1986anti-inflammatory activity of 4-bromo and 3, 4-methylened-70:63163iory-6-methy lfavone-8-acetic acid. J Nat Sci Heilongjiang17 Capolongo IS, Balconi G, Ubezio P, et al. AntiproliferativeUn(黑龍江大學(xué),自然科學(xué)學(xué)報),2004,21:122127properties of flavone acetic acid(NSC- 347512)a new anti- 30 Jianjun C, Hyeun WC, Hyun PK, et al. Synthesis of phospho-cancer agent. Eur J Cancer Clin Oncol, 1987, 23: 1529-1535lipase A2 inhibitory biflavonoids. Bioorg Med Chem Letters18 Ching LM, Baguley BC. Enhancement of in vitro cytotoxicity2006,16:23732375of mouse peritoneal-exudate cells by flavone acetic acid. Eur 31 Masahiro 0, Naoko Y, Kenichi 1 et a. Radioiodinated fla-J Cancer Clin Oncol, 1988, 24: 1521-1525vones for in vino imaging of a-amyloid plaques in the brain. J19 Ching LM, Baguley BC. Induction of natural killer cell activi-Med Che-m,2005,48:7253-7260ty by the antitumor compound flavone acetic acid( NSC- 32 Sylvie M, Branko D, Somchit P,et al. Synthesis and biological347512). Eur J Cancer Clin Oncol, 1987, 23: 1047-1050evaluation of a series of flavone derivatives as potential rac20 Wiltrout'RH, Boyd MR, Back TC, et al. Flavone-8-acetic acidaugments systemic natural killer cell activity and synergizes中國煤化工mmcth IL-2 for treatment of murine renal cancer. J ImmunolCNMHG1988,9:3261-3265.