肌酸代謝動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

第29卷第12期北京體育大學(xué)學(xué)報2006年12月Journal of Beijing Sport Universityec.2006肌酸代謝動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展練藝影1曹建民2鄧艷香3石鴻儒←(1.天津醫科大學(xué)體育部天津3000702.北京體育大學(xué)北京100043.廣西大學(xué)體育部廣西南寧5300044.河北師范大學(xué)體育學(xué)院河北石家莊050000摘要現已發(fā)現肌酸進(jìn)行跨膜轉運霱要相應的轉運伓包括細胞膜運載體和線(xiàn)粒體運載體)是肌酸在體內分布的關(guān)鍵因素之一肌酸的轉運與轉運體的數量及其表達、骨骼肌纖維的類(lèi)型、Naˉ和C濃度、激素、運動(dòng)等多因素相關(guān)肌酸在機體內代謝并分解為肌酸酐并且經(jīng)腎臟排除體外肌酸代謝動(dòng)力學(xué)硏究涉及到血藥最大濃度(Cmax和達到最大濃度的時(shí)間(Tmax)等動(dòng)力學(xué)參數關(guān)鍵詞肌酸磷酸肌酸轉運體代謝藥物代謝動(dòng)力學(xué)運動(dòng)中圖分類(lèi)號:804.7文獻標識碼:A文章編號1007-361x2006)2-1672-03Research Progress on the Pharmacokinetics of CreatineLIAN YiCAO JianDENG Yan-xiang, SHI Hong-ruTianjin University of Medicine Tianjin 300070, China 2. Sport Bio-chemic Teaching Department,Beijing Sport University Beijing 100084, China 3. P.E. Department, Guangxi University Nanning 530004, Guangxi,China4. Institute of P. E., Hebei Normal University Shijiazhuang 050000, Hebei, ChinaAbstract:The result shows that it is known that there are two main kinds of Cr transporters( CrTs),one is plasmalemmaCrT and the other is mitochondrial CrT which affects the distribution of Cr. Cr uptake across the plasma membrane by CrTrelating to the quantity of CrT and its expression different skeletal muscle fiber types the of Na+ and Cl-, hormone ,exercises and so on. Cr is converted into creatinine( Crn )that constantly diffuses out of the tissues into the blood and is excreted by the kidneys into the urine. Some researches on pharmacokinetics has examined the behaviors of Cr in blood suchas a concentration of maximal plasma( Cmax )and a time of maximal plasma( TmaxKey words: creatine transporters i metabolism i pharmacokinetics ; exercises隨著(zhù)體育商業(yè)化的快速發(fā)展體育竟賽的日益激烈肌肉助下肌酸進(jìn)行跨膜轉運,做工能力的改善成為這其中的關(guān)鍵問(wèn)題。國內大部分研究集中在補充肌酸對運動(dòng)能力的影響有關(guān)機體中肌酸代謝的動(dòng)源果性肌酸腸態(tài)變化的報道不多,了解肌酸代謝動(dòng)力學(xué)變化對科學(xué)合理地內惴黢#膏、補充肌酸具有十分重要的意義。本文以綜述的形式介紹一些肌酸動(dòng)代謝動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展,讓人們對肌酸有更進(jìn)一步的血胞nCr ind war1肌酸在人體內的分布骨肌在人體內內源性肌酸主要在肝臟合成但是肝臟儲存量很少。服用的外源性肌酸要通過(guò)胃腸吸收可能類(lèi)似氨基酸吸收途徑1由轉運體轉運進(jìn)入血液循環(huán)系統。內源性和外源性的肌酸都通過(guò)血液循環(huán)肌酸被運輸到它儲存和利用的部位。在機體中骨骼肌、心臟、精子、視網(wǎng)膜的感光細胞中肌酸和磷酸肌酸含量最多其他器官、組織含量很少。在這些區注實(shí)線(xiàn)表示肌酸的路徑虛線(xiàn)表示肌酸酐的路徑。域里肌酸經(jīng)過(guò)代謝分解為肌酸酐最后通過(guò)尿液排除體外。小腸是外源性肌酸到達其靶器官的第一道障礙, Peral以下是肌酸在機體內的流程圖21Ⅵ3用螢光免疫檢驗法定位人、大鼠和雞的回腸CrT蛋白在光鏡下觀(guān)察可以看見(jiàn)明顯的熒光標記襯在小腸粘膜刷狀緣2肌酸的轉運上而旳瞄細胞基底膜、小腸腺、杯狀細胞中國煤化士它具NC-依賴(lài)性、高21肌酸轉運體無(wú)論是外源性肌酸還是內源性肌酸要真親和性CNMHG大鼠的空腸粘膜頂端區正發(fā)揮作用,關(guān)鍵是肌酸順利地進(jìn)入組織細胞內進(jìn)行代謝。域也發(fā)現同樣的Cr而在基底膜卻沒(méi)有找到該載體。這說(shuō)研究證實(shí)機體里存在著(zhù)特異性的肌酸轉運體(Crr)在它的幫明了Cr所在的位置非常有利于肌酸的吸收。除此之外骨投稿日期:005-11-22作者簡(jiǎn)介練藝1981-),女廣東人助教碩士研究生,研究方向運動(dòng)生物化學(xué)。第12期練藝影等肌酸代謝動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展1673骼肌、心臟、肝臟、腦組織和腎臟細胞膜上也存在著(zhù)Cr,一些因孔(IGF-1)胰島素會(huì )影響骨骼肌吸收肌酸。運動(dòng)也會(huì )刺激學(xué)者發(fā)現大量Cr的mRNA在這些組織里表達,在其他部位肌酸的攝入原因可能是血液循環(huán)的加快也可能因為運動(dòng)引如肝臟凄達量很少或甚至沒(méi)有5。這與肌酸在體內的分布起Cr向肌纖維膜外側遷移從而促進(jìn)肌酸進(jìn)入細胞內。有著(zhù)密切的關(guān)系。隨著(zhù)研究的深入線(xiàn)粒體內膜上的Cr及肌酸吸收由多因素控制,一方面解釋了為何不同組織間其同構體也被檢測到了6。在后面的實(shí)驗中證實(shí)這兩個(gè)位置肌酸含量存在著(zhù)較大的差異,另一方面說(shuō)明了肌酸主要的合的Cr是兩種不同的載體。細胞膜的Cr是特異性的高親和成部位(肝臟)和儲存部位(骨骼肌、心肌等)肭分離跟這些因性的具有高效轉運肌酸的能力;與之相比線(xiàn)粒體Cr是低素密切相關(guān)泚外多因素影響肌酸的轉運因此也存在著(zhù)多親和性的,且這種轉運可能是非特異性的7。這些Cr是肌個(gè)調控點(diǎn)關(guān)于這些問(wèn)題現在尚未完全解釋清楚。酸轉運的重要調節點(diǎn)。2.2肌酸的轉運過(guò)程肌酸無(wú)論進(jìn)入小腸上皮細胞還是組3肌酸的分解及排出織細胞有著(zhù)類(lèi)似葡萄糖和氨基酸的跨膜轉運方式。 OrsenigoMN5的實(shí)驗發(fā)現小腸吸收肌酸機制是通過(guò)溶質(zhì)牽引作用在肌肉里肌酸和磷酸肌酸經(jīng)脫水或脫磷酸生成肌酸酐成肌酸腸轉運。這個(gè)過(guò)程必須依賴(lài)N和C1的存在同時(shí)(m)肌酸的分解是一個(gè)自發(fā)的非促反應過(guò)程這取決于要形成的膜內外勢能差肌酸才有足夠的能量逆著(zhù)細胞內外機體p值和溫度。在38C和pH值為7.0-7.2的環(huán)境下肌酸濃度梯度轉運進(jìn)入細胞內36每天1.0%-1.3%純肌酸溶液分解成Cm。當溫度較高和pH肌酸是細胞膜Cr的惟一底物C不識別磷酸肌酸。進(jìn)值較低的時(shí)候,肌酸分解成Cm的量就越多1。因此,這里入細胞質(zhì)的肌酸大部分大約2/3)在肌酸激酶(CK)的催化下提示劇烈運動(dòng)時(shí)體溫升高和p值下降會(huì )引起肌酸的分解合成磷酸肌酸這樣更有利于肌酸的進(jìn)一步轉運和維持膜內不利于A(yíng)TP的再合成。Cm作為肌酸的僅有的底物其量很外總肌酸的濃度梯度。線(xiàn)粒體也會(huì )攝取部分肌酸這已經(jīng)得少。它不是Cr的底物不需要特異性的轉運并且是非離子到實(shí)驗證明并且有兩方面的證據支持:一方面線(xiàn)粒體內膜有物質(zhì)因此可以直接從組織中滲透進(jìn)血液經(jīng)腎臟隨尿液排CT渦一方面線(xiàn)粒體內已證明有磷酸肌酸的存在。線(xiàn)粒體從出。由于大部分肌酸存在于骨骼肌通常用的尿Cm系數來(lái)細胞質(zhì)里攝取肌酸可能類(lèi)似細胞膜的轉運模式借助電勢能估算肌肉的質(zhì)量和磷酸肌酸的儲量才可以實(shí)現可能由于磷酸化作用線(xiàn)粒體基質(zhì)產(chǎn)生的電勢能些研究認為肌酸分解成Cm的反應是可逆的而一些較細胞質(zhì)低因此促使肌酸的進(jìn)入(1而有人認為體內有兩實(shí)驗則表明這個(gè)反應是不可逆過(guò)程。大多數學(xué)者認為在明種不同的肌酸轉運機制,它們是高親和細胞膜轉運機制和低乳動(dòng)物特別在人類(lèi),Cm利用價(jià)值不高;它會(huì )隨著(zhù)尿液排出親和的線(xiàn)粒體轉運機制。這兩種機制實(shí)現了將肌酸運輸至利體外。但是有些研究提出相反意見(jiàn),有用兔子做實(shí)驗,發(fā)用部位的整個(gè)過(guò)程朕系著(zhù)血清、細胞質(zhì)和線(xiàn)粒體這三個(gè)肌酸Cm可以逆合成肌酸、精氨酸、胍基丁酸或胍基丙酸鹽「5]池[67。下面是細胞攝取肌酸圖4有關(guān)補充肌酸的代謝動(dòng)力學(xué)研究細胞質(zhì)少劑量的口服肌酸(1-10g血漿里肌酸最大濃度的能粒體時(shí)間Tmax)于2h當劑量超過(guò)10g以上,Tmax增加到3h以上[141Ham55等的實(shí)驗中年輕和中年女性受試者口服5g肌酸后血漿肌酸平均最大血藥濃度(Cmax)大約為100mgL細胞膜cr11Tmax為 he Schedel 14等加大肌酸的補充劑量20g肌酸需要超過(guò)4h的時(shí)間來(lái)吸收大劑量的補充延長(cháng)了吸收時(shí)間。說(shuō)明隨著(zhù)肌酸補充劑量增加血漿肌酸消除減慢(血漿肌酸向局部組織的轉運) Adam m.Perk161給受試者補充單劑量腎臟和多劑量肌酸肌酸血中清除率從0.20±0.066L/h/kg下降引自文獻8肌酸在小腸吸收通過(guò)血液循環(huán)轉運進(jìn)入組織的細胞中到0.12±0.016L/h/ kg cmax從102.1±11.2mg/L增加162.2±30.0mg/ L,Tmax沒(méi)有變化,多劑量補充肌酸后肌肉肌酸池繼而再跨膜運輸進(jìn)入線(xiàn)粒體。這個(gè)整個(gè)轉運過(guò)程中還存在很的飽和導致從血液攝取肌酸的量減少清除率下降但同時(shí)多迷團如血液如何實(shí)現肌酸在合成組織與儲存組織之間的運輸細胞膜和線(xiàn)粒體上的r結構有什么不同肌酸在進(jìn)行增加了血液肌酸的儲備。greent等在研究補充碳水化合物對血漿肌酸水平的影跨膜轉運過(guò)程中運輸體在結構上發(fā)生怎樣的改變等。如果這響時(shí)發(fā)現單獨補充肌酸血漿中肌酸Cmax達到I70mg/L些問(wèn)題得到解決對于臨床醫學(xué)來(lái)說(shuō)可以用來(lái)解釋一些神經(jīng)Tmax為50min當服用含有5g肌酸和500mL、18.5%w/v葡肌肉功能紊亂、心臟疾病的發(fā)病機理并且可以為治療這些疾萄糖的混合糖溶液后Cmax減少到80m/L、Tmax為90min病帶來(lái)一定的幫助而對于體育運動(dòng)來(lái)說(shuō)肌酸轉運機制的日尤其在這第二天血漿肌酸血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下的面積漸清晰可為闡述運動(dòng)中骨骼肌ATP來(lái)源提供更好的依據。C AUC中國煤化工胰島素刺激骨骼肌攝取2.3影響肌酸轉運的因素 Kreiderr.B91和 Jeffrey j.Brau肌酸CNMHG的。Stng1等按照2等認為不同類(lèi)型的肌纖維吸收肌酸的速率不同這與Cmmn的速度給人服用100mM肌酸同時(shí)靜脈注射胰島素的數量、 CrImINA水平不同相關(guān)。 Lunardi g等發(fā)現在腦組肌酸達到峰值的時(shí)間1~1.5h,由于胰島素作用,血漿肌酸織Ar調節肌酸的吸收。還有學(xué)者觀(guān)察肌酸在心臟的轉運發(fā)AUC減少了20%血液消除速率增大。但是, Walzel b6的肌現肌酸轉運取決于細胞膜Cr同構體的濃度與細胞總的αr'細胞膜囊泡實(shí)驗卻表明咖啡因和碳水化合物葡萄糖、果糖和數量沒(méi)有關(guān)系1。此外兒茶酚胺、甲狀腺素、胰島素樣生長(cháng)麥芽糖)影響囊泡吸收肌酸。 Vanakoski j∞等連續3天給1674北京體育大學(xué)學(xué)報第29卷實(shí)驗對象補充肌酸3×100mg/kg15g/day),Cmax為160mg/該看到這項研究還處于開(kāi)始階段肌酸在體內的動(dòng)態(tài)變化L tmax為92min半衰期是172min在和咖啡因一起服用后,況、補充肌酸對這種動(dòng)態(tài)變化產(chǎn)生什么影響等等一系列的問(wèn)這些指標沒(méi)有顯著(zhù)變化說(shuō)明咖啡因對肌酸的補充沒(méi)有影響。題急需解決碳水化合物或者咖啡因與肌酸一起補充會(huì )否影響肌酸的攝入綜上所述國外有關(guān)肌酸動(dòng)力學(xué)研究在不斷地進(jìn)行研究還處于爭論階段的方法在不斷創(chuàng )新但是在運動(dòng)訓練中補充肌酸的動(dòng)力學(xué)研由于這些研究的實(shí)驗設計不-(如劑量、單劑量或者多劑究較少。在國內在這方面的研究和報道更是罕見(jiàn)補充肌酸量、灌注)肌酸產(chǎn)品和分析方法也有所不同,因此很難做比已經(jīng)廣泛地應用于體育界洏而在補充機理的研究遠遠落后于較。肌酸藥物動(dòng)力學(xué)變化是否取決于劑量這可能與肌肉通實(shí)際應用。有關(guān)肌酸轉運體結構和功能、細胞內轉運體的分過(guò)轉運體攝取肌酸或者通過(guò)轉運體從胃腸吸收肌酸有關(guān),但布、肌酸轉運的機制及控制因素、肌酸的代謝動(dòng)力學(xué)參數、運是還缺乏有力的證據說(shuō)明。動(dòng)中肌酸補充的代謝動(dòng)力學(xué)變化以及補充方案設計等問(wèn)題的研究還有待人們的不斷探索5肌酸代謝動(dòng)力學(xué)研究與運動(dòng)訓練參考文獻大多數補充肌酸的研究多關(guān)心補充肌酸對運動(dòng)能力的影響這個(gè)結果而從動(dòng)力學(xué)的角度探討補充后肌酸變化的相關(guān)[1] Persky AM;etal. Pharmacokinetics of the dietary supplement creatine研究則較少不過(guò)有些學(xué)者已經(jīng)開(kāi)始相關(guān)的研究。早期的研Clin Pharmacokinet. 2003 # 6)557-742 ]Adam M. Persky. Gayle A. Brazeau. Clinical Pharmacology of the Dietary究結果顯示肌酸參與ATP的合成組成磷酸原供能系統在Supplement Creatine Monohydrate. Pharmacol Rev. 2001 Jun :53(2)肌酸激酶的作用下實(shí)現高能磷酸基的轉移。在短時(shí)間極大強度的運動(dòng)中磷酸肌酸在6~8內很快生成ATP而消耗3] Peral M] ret al. Human, rat and chicken small intestinal Na-l掉。運動(dòng)結束后ATP恢復一半所需要的時(shí)間大約是20~30ion. J Physiol, 2002 Nov 15 545 Pt 1): 133-44s運動(dòng)后2 ATP已大部分恢復3mim已基本恢復。磷酸肌[41 Orsenigo Mn et a, Jejunal creatine absorption :what is the role of the ba-酸早期恢復一半所需要時(shí)間大約是218因此恢復到接近運[5]WysM, Kaddurah- Daouk r.. Creatine and Creatinine Metabolism動(dòng)前水平的速度也相對較快,但是由于大強度運動(dòng)體內酸性Copyright(e )2000 by the American Physiological Socie Physiol. Rev80:1107-1213,2000物質(zhì)增加磷酸肌酸后期的恢復速度也會(huì )相應減慢恢復一半[6] Bernd Walzeltransporter assay and identification of所需時(shí)間大約是173s。隨著(zhù)科技的發(fā)展新的方法被運用到distinct creatine transporter isoforms in muscle. Am J Physiol Endocrin肌酸的研究中來(lái)。 Greenham等0報道通過(guò)肌肉活檢來(lái)觀(guān)察Metab 2002, Vol, 283, Issue 2, E390-E401, August 2002: E3904020s的大強度等長(cháng)收縮及恢復期0s20s60s、120s機體肌酸[7] Speer O ,et al. Creatine transporters: a reappraisal. Mol cell biochem的變化,補充肌酸后8個(gè)受試者中有5人的總肌酸和PCr的2004 Jan-Feb i[8 ]Soboll S Conrad A , Eistert A et al. Uptake of creatinee into heart再合成分別增加了15%~32%和23%~53%。這個(gè)實(shí)驗提出itochondria a leak in the creatine shuttle. Biochim Biophys Aeta 13在肌肉大強度收縮后恢復期的第2min內,補充肌酸增加肌27-33,1997肉總肌酸的濃度從而有利于磷酸肌酸的再合成。 Sinclair a[9 J KreiderR. B. Creatine supplementation: Analysis of ergogenic valuemedical safety and concerns. JEPonline Vol 1, 1998Smith等2支持了 Greenham觀(guān)點(diǎn),實(shí)驗讓年輕組和中年組[101 Jeffrey j et al. Creatine uptake and creatine transporter expression amon做間歇的全力單腿伸膝運詠運動(dòng)由3組練習組成前兩組持rat skeletal muscle fiber types. Am J Physiol Cell Physiol 284: C148C1489,2003續2min第三組練習要求達到力竭組間有3min休息。)3P[ I1 ] Lunardi G,etal. The creatine transporter mediates the uptake of creatine磁性共振光譜能量代謝監測儀每10s監測pH值和p、磷酸肌酸、ATP的濃度。補充肌酸后聲年組磷酸肌酸安靜值增[12] Ernest Boehm et, Creatine transporter activity and content in the rat heart加了30%年輕組磷酸肌酸的安靜值只增加15%涵動(dòng)時(shí)中supplemented by and depleted of creatine. Am J Physiol Endocrinol Metab年組的磷酸肌酸分解率顯著(zhù)增加而年輕組的則有增加的趨Vol. 284, Issue 2, E399-E406, February 2003[13]httpv/www.creapure,de/bioactives/html/e/products/brands/crea-勢。中年組磷酸肌酸的初始平均再合成率也增加了,這與年e/technical htm輕組的水平相當。補充后兩組到達力竭時(shí)間都增加了。運[14 Schedel JM, Tanaka H, Kiyonaga A, Shindo m and schut動(dòng)時(shí)由于磷酸肌酸的分解增加但補充肌酸,兩組P的生成cute creatine ingestion in human Consequences on serum crcreatinine concentrations. Life Sci 65: 2463-2470量有增加的趨勢變化不明顯。兩組的ATP沒(méi)有差異且從[151 Harris RC,s? derlund K and Hultman F(1992) Elevation of creatine運動(dòng)到恢復期保持恒量。與年輕人相比補充肌酸對中年人ubjects by creatine supplementation.Clin Sci( Colch )83: 367-374 Medline ]磷酸肌酸的利用率和再合成率影響更大。 Jesus rico-San21[16] Adam m. Persky.et,snge- and Multiple- Dose pharmacokinetics of的受試者做強度分別為32%和79%最大隨意收縮MVC)重Oral Creatine. Journal of Clinical Pharmacology, 2003:43 29-37[17 Green AL, Hultman E, Macdonald IA. Sewell DA and Greenhaff PL復跖屈練習同樣用31P-核磁共振光譜檢測肌酸補充前和(1996a )Carbohydrate ingestionkeletal muscle creatine accu補充后11天人體能量代謝發(fā)現補充肌酸使低強度運動(dòng)肌肉mulation during creatine supplementation in humans. Am J Physiol 271氧化磷酸化增強磷酸肌酸的再合成速度比較快此時(shí)需要更[18]s中國煤化工 Macdonald IA and Greenhaff PL多的氧和募集到更多慢肌運動(dòng)單位。這個(gè)結果如果得到進(jìn)creatine accumulation in hl步證實(shí)那說(shuō)明肌酸補充也能提高低強度運動(dòng)的運動(dòng)能力。CNMHG74-E979從以上實(shí)驗看來(lái)學(xué)者們開(kāi)始借助醫學(xué)手段來(lái)監測運動(dòng)[19 Jvanakosk!ma, Creatine and caffeine in anaerobic and aerobic exer-cise: effects on physical performance and pharmacokinetic considerations前、中、后體內肌酸的代謝的經(jīng)時(shí)變化及補充肌酸對其影響Int J Clin Pharmacol Ther 1998 36(5)258-6220 Greenhaff P, Bodin k, S? derlund K, Hultman E. Effect of oral crea這對于研究補充肌酸機制來(lái)說(shuō)是非常重要途徑:但是我們應e supplementation on skeletal muscle phosphocreatine resyntheJ Physiol1994266:725-30