腺嘌呤的合成新法

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003,34(3)文章編號:1001-8255(2003)03-0111-02腺嘌呤的合成新法林紫云,張啟東,朱莉亞* ,黃海洪,張翔(中國醫學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫科大學(xué)藥物研究所.北京100050)摘要:次黃嘌呤于無(wú)水吡啶中,在縮合劑三氯氧磷參與下反應,通過(guò)N-嘌呤基6- 吡啶口鹽中間體可方便地合成腺嘌呤。反應條件較溫和，總收率73%。關(guān)鍵詞:腺嘌呤;N-嘌呤基6-吡啶C鹽;三氯氧磷中圖分類(lèi)號: O629. 3文獻標識碼:A腺嘌呤(1),化學(xué)名為6- 氨基嘌呤,是合成維生(D2O)δ : 8. 40(2H,m,Py+β H),8.75(2H,s,2-和素B,(腺嘌呤磷酸鹽)的主要原料,除由丙二酸二乙8- H),9.06(1H,s,Py+ Y-H),9.95~ 10.11(2H,m,酯的全合成法制得外,亦可由次黃嘌呤(2)經(jīng)氯化、Py+a-H)。FAB-MS(m/z): 233(M+ ), 198 (M羥氨化、Pd/C催化氫化等反應合成口],反應條件較Cl),79(C.H;N)?？量?。本文參考文獻[2.3],以2及1,2,4-三唑為原料，腺嘌呤(1)在縮合劑4-氯苯磷酰二氯參與下，于無(wú)水吡啶中反3(1. 136g，4.9 mmol)于冷凍室預冷后加入新應,試圖經(jīng)由1,2,4-三 唑取代的中間體進(jìn)而合成1。制備的30%NH3/CH.OH溶液(35~40 ml),冰鹽浴但實(shí)際中間體經(jīng)MS、HNMR確證為N-嘌呤基6-冷卻下密封攪拌反應16h(反應過(guò)程中未再補加冰，吡啶口氯化物4(3),而非預期的1,2,4-三唑中間任其自然升溫),得棕紅色混濁液。濃縮至干得棕褐體。改用價(jià)格較便宜的縮合劑三氯氧磷和吡啶,得中色固體。用蒸餾水加活性炭脫色重結晶,趁熱過(guò)濾得間體3,收率可達97.4%。3和NH3/CH.OH在冰鹽黃色澄清溶液,冷至室溫,冰箱放置5 h,析出淺黃色浴中反應,可得到1。本法反應條件較溫和,避免加針狀結晶,抽濾,少量蒸餾水洗滌,烘干,得淺黃色針壓反應,降低了成本。反應式如下:狀結晶1(506 mg,75%),mp 354~358。C。取少量脫色重結晶物,得mp 358~360 °C的產(chǎn)物[與進(jìn)口1?NH2樣品(美國New Jersey 公司,批號A006177301,Py/POCI1_NH, /CH,OHHmp358~359 °C)混合,混熔點(diǎn)不下降],R{0. 65[展開(kāi)劑:AcOEt-MeOH(2 : 1)]。實(shí)驗部分熔點(diǎn)用YANACO型顯微熔點(diǎn)儀測定,溫度未經(jīng)校正。參考文獻:FX- 300型核磁共振儀,TMS為內標。ZAB-2F 型質(zhì)譜儀,EI[1] Giner SA, Medrek L，Bendich A. Synthesis and bio-法測定。logical activity of 9-β D-ribofuranosyl-6-hydroxylN-嘌呤基-6-吡啶口氯化物(3)4]aminopurine[J]. J Med Chem, 1966,9(1):143- 144.2(680 mg,5 mmol)、無(wú)水吡啶(1.22 ml)和[2] Sung WL. Chemical conversion of thymidine into 5-1,2-二氯乙烷(15 ml)的混合物于充分攪拌下滴加methyl-2'-deoxycytidine[J]. J Chem Soc Chem Com-經(jīng)重蒸的三氯氧磷(0.56 ml),油浴加熱，維持外溫mun,1981.(13):1080-1089.在40~50 °C攪拌反應20h,反應物呈淡黃色混濁[3] Sung WL. Synthesis of 4-(1.2.4 -trazol-1-y) pyrimi-dine and its application in synthesis of oligoribonu-狀。抽濾,濾餅用少量丙酮洗滌,得白色固體,用無(wú)水中國煤化工1982.47(19);3623.3628.乙醇和丙酮反復洗滌,然后在紅外燈下干燥得淡黃. C NMHGSynthesis of 6- amino, 6色固體3(1. 136 g,97.4%),mp> 330。C。HNMRuu u-ctiuxy purine nuleoside derivatives[J]. Chin Chem Lett,1991 ,2(8):601-604.收稿8期:2002-01-21基金項目:國家自然科學(xué)基金(29170099)作者簡(jiǎn)介:林紫云(1962).女.副主任技師,從事藥物合成研究。Tel:010E mail :linziyun@ imm. ac. cn .●112●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003，34(3)文章編號:1001-8255<2003)03-0112-02x-溴-(2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基)苯乙酮的合成黃慶云，賈承勝，吳俊，胡士高(安徽省藥物研究所,安徽合肥23022)摘要:以3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚為原料,在A(yíng)IClz作用下,經(jīng)付-克乙?；瑫r(shí)脫甲基化反應得到(2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基)苯乙酮,再經(jīng)溴化得到標題化合物，總收率70%。關(guān)鍵詞: a-溴-(2-羥基-4-甲磺酰胺基-5- 苯氧基)苯乙酮;合成;中間體中圖分類(lèi)號: O625. 4文獻標識碼:Aa-溴-(2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基)苯乙酮制得[2]。本文一二兩步采用-鍋法制備4,收率84%(1)是治療風(fēng)濕性關(guān)節炎藥物iguratimod(T-614)的左右(文獻兩步收率79%)。1的制備，曾按文獻[2]以重要中間體,可以3- 甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚二氯甲烷-甲醇(32 : 9,)為溶劑,反應進(jìn)行不完全，(2)為起始原料,經(jīng)付-克反應得到2-甲氧基-4-甲磺產(chǎn)品純度很差。本文改用二氯甲烷-甲醇(20: 9)為酰胺基- 5- 苯氧基苯乙酮(3),再用無(wú)水三氯化鋁或溶劑,產(chǎn)品可隨反應的進(jìn)行逐漸析出,收率83.5%，另添加乙硫醇在室溫反應脫甲基制得2-羥基-4-甲純度可達99.2%?；酋０坊?- 苯氧基苯乙酮(4)[1],最后經(jīng)溴代反應PhO,PNPhO.COCHBrCH,COCL ,AlClMeOH/ HCl(g).CHCL .BE,CH$SONH'OCH 20-25C CHSONH^oCH」 CHSONH'^OH-10--5C CH,SONH'~OH圖11的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分(13.5g, 84%),mp 152~ 154。C(文獻:收率2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮(4)79%，mp151~153 °C)。將無(wú)水三氯化鋁(13.3g, 100 mmol)加至0 °Ca-溴-(2-羥基-4-甲磺酰胺基- 5-苯氧基)苯乙酮含2(14. 7g, 50 mmol)和乙酰氯(3.9g, 49 mmol) (1)的二氯甲烷(150 ml)中,于20~25 °C攪拌反應3 h。將4(10.0g,31mmol)加至已通入HCI轉至冰水(150 ml)中,有機相用冰水(20 mlX 3)和(11.0g)的甲醇(45 ml)和二氯甲烷(100 ml)的混飽和食鹽水(20 mlX2)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干合溶劑中,冷至-10°C,于1 h內滴入溴(5.5g,燥,抽濾,濃縮至干,用異丙醇重結晶得白色固體434 mmol),于一10~-5 °C攪拌反應2 h,過(guò)濾,用少量冷二氯甲烷洗滌,異丙醇重結晶,干燥得白色固收稿日期:2001-01-11體1(10. 4 g,83.5%),mp165~165.5。C(文獻[2]:收作者簡(jiǎn)介:黃慶云(1962).男,副研究員,從事藥物合成研究。率91.9%，mp165~166 °C),含量99.2%(HPLC歸Tel :0551- 3669427;Fax :0551-3641505-法)。IR、HNMR和元素分析與結構相符。Synthesis of AdenineLIN Zi-Yun，ZHANG Qi- Dong，ZHU Li- Ya中國煤化工_ZHANG Xiang(Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College and Ces, Bejjing 100050)ABSTRACT: Hypoxanthine was treated with phospMYHCNM H G,pyridine to give N-(purin- 6-yl) pyridinium chloride. Ammonolysis of the intermediate in NH3/CHzOH afforded adenine in73% overall yield.Key Words : adenine; N- (purin-6-y) phridinium chloride; phosphorus oxychloride