胡椒酸鉀的分成工藝研究

第33卷第3期《新疆師范大學(xué)學(xué)報》(自然科學(xué)版)Vol 33. No2014年9月Journal of Xinjiang Normal UniversitySep.2014(Natural Sciences Edition)胡椒酸鉀的分成工藝研究吐?tīng)枌O拜克·葉爾達,納森巴特(伊犁師范學(xué)院化學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院,新疆伊寧8350000摘要:胡椒酸鉀是制備胡椒酸己二胺的重要合成中間體,確定工藝可行、成本合理、收率相對較高的胡椒酸鉀合成方法對制備胡椒酸己二胺有著(zhù)重要的意義關(guān)鍵詞:胡椒酸鉀;合成;正交中圖分類(lèi)號:0175,1文獻標識碼:A文章編號:10089659(2014)03003306胡椒酸是一種重要的精細化工原料,也是合成許多具有生物活性化合物的重要中間體。自然界中含胡椒基的化合物很多具有生物活性,如胡椒堿、胡椒酸酯、胡椒丁醚等。近來(lái)的研究表明,胡椒堿及其衍生物的有機化合物或胡椒酸酯化合物都有生物活性,胡椒堿具有降血脂作用口。關(guān)于胡椒酸己二酰胺的合成方法,文獻報道不多,吳勇等以胡椒酸酯原料合成了胡椒酰胺,文章以胡椒堿原料一步反應得到胡椒酸已二酰胺的中間體胡椒酸鉀,該合成方法溫和,是一條綠色環(huán)保的合成方法,反應路線(xiàn)如下KOH實(shí)驗部分1.1儀器和試劑反應釜S212-5L型、上海標和儀器有限公司;恒溫水油浴鍋GYY-5型、上海標和儀器有限公司;低溫冷卻循環(huán)泵DLSD-5/30型、精密鼓風(fēng)干燥箱BAO-35A型、上海市施都凱儀器設備有限公司;循環(huán)水式多用真空泵SHB-I型、精密增力電動(dòng)攪拌器J-1型、北京光明醫療儀器廠(chǎng)、數字熔點(diǎn)儀WRS-1B型、上海精密科學(xué)儀器有限公司;紅外分光光度計 IRRrestige-2型、日本制造、三用紫外分析儀YLN-11型、北京亞力恩科學(xué)器材公司。元素分析及紅外光譜由本校分析測試中心測試,HNMR;13CNMR由北京BRUKER公司測試中心測試。試劑:胡椒堿、西安瑞林生物科技有限公司;氫氧化鉀、天津市科盟化工工貿有限公司、乙醇(95%)、天津市福晨化學(xué)試劑有限公司;無(wú)水乙醇、天津市福晨化學(xué)試劑有限公;乙酸乙酯、天津市福晨化學(xué)試劑有限公司;正己烷、天津市福晨化學(xué)試劑有限公司、稀鹽酸、烏魯木齊市迪城化工有限公司。1.2實(shí)驗過(guò)程胡椒酸已二胺合成反應過(guò)程中用的催化劑KOH為強堿,反應中用量較多,因此,在其它條件恒定時(shí)減少KOH用量,看是否影響實(shí)驗結果,在其它條件不變時(shí)分別減少KOH用量到原來(lái)的1/10,和1/2時(shí),鉀鹽中國煤化工[收稿日期]2014-03-14[基金項目]新疆維吾爾自治區國家科技合作計劃項目資助(201217152)CNMHG[作者簡(jiǎn)介]吐?tīng)枌O拜克·葉爾達(1962—),男(蒙古族),新疆伊犁人,副教授,主要從事天然產(chǎn)物化學(xué)方面研究34新疆師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)2014年產(chǎn)率如表1所示。表1KOH的用量對產(chǎn)率的影響序號胡椒堿(g)乙醇用量(mL)KOH用量(g)反應時(shí)間(h)反應溫度(℃)鉀鹽產(chǎn)量(g)鉀鹽產(chǎn)率(%)0.76485.05abc1117,80.8858880.53159.130.1770.065胡椒堿99%,(西安瑞林生物科技有限公司),乙醇為95%乙醇,KOH為優(yōu)級純?yōu)榱嗽跍p少KOH的情況下,提高產(chǎn)率,延長(cháng)了反應時(shí)間。首先將反應物以c的比例(即KOH的用量為原來(lái)的1/10)進(jìn)行反應,直到反應48個(gè)小時(shí)。產(chǎn)率僅為41.98%,并且反應產(chǎn)物中有淡黃色的、不溶于水的雜質(zhì)。以b的比例(即KOH的用量為原來(lái)的1/2)重新進(jìn)行延長(cháng)時(shí)間的反應,在反應進(jìn)行期間做同步TLC分析。結果顯示,反應10小時(shí)后TLC現象基本一致。雖如此,反應13小時(shí)產(chǎn)率僅為74.09%。因此,做正交實(shí)驗時(shí),應該放棄KOH用量為原來(lái)用量的1/2。結果表明減少KOH用量會(huì )顯著(zhù)降低反應產(chǎn)率,因此不可采取,只能考慮盡量回收催化劑。2正交實(shí)驗工藝條件篩選涉及的因素(直接影響評價(jià)指標的因子)和水平(每個(gè)因素所取值的個(gè)數)較多。根據多、快、好、省原則,選擇恰當的實(shí)驗方法,使之能減少試驗次數,提高效率,節約時(shí)間和經(jīng)費,而且能得到準確的結論和最佳工藝條件。目前最常用的篩選方法有三種,即全面實(shí)驗法(又稱(chēng)單因素篩選)、正交試驗法、均勻設計。其中全面實(shí)驗法的試驗次數較多,試驗次數N=rqs次(s為因素個(gè)數,q為水平個(gè)數,r為實(shí)驗重復次數)。如有3個(gè)因素,每個(gè)因素有4個(gè)水平,實(shí)驗次數最少34=81。這樣多的實(shí)驗次數,需要消耗大量的人力、物力、財力及時(shí)間,所以因素較多的實(shí)驗一般不采取此方法。均勻設計法只考慮試驗點(diǎn)在試驗范圍內充分“均勻分散”而忽略“整齊可比”性。它為多因素、多水平的實(shí)驗提供了一種試驗次數比較少的涉及方法。試驗次數N=rq三因素四水平的試驗,僅作4次實(shí)驗即可。正交實(shí)驗法是根據組合理論,按一定規律構造正交表用來(lái)安排多因素試驗的方法。正交實(shí)驗所需作的實(shí)驗次數,較全面試驗少得多采用正交實(shí)驗法應首先根據試驗本身需篩選的因素、水平,選擇好正交表頭和相對應的正交實(shí)驗表4]在多次制備胡椒酸的實(shí)驗過(guò)程中,發(fā)現影響產(chǎn)率的主要因素為;乙醇用量、KOH用量和反應時(shí)間。如表2所示為制備胡椒酸L(34)因素水平表和表頭設計。表2正交試驗的因素水平表水平A:乙醇用量(mL)B:KOH用量(g)C:反應時(shí)間(h)12311.23.5422.410以參加反應的胡椒堿2.000g為基礎,乙醇為95%乙醇,KOH為優(yōu)級純,其中各因素的三水平都圍繞著(zhù)前人確定的最佳條件所設計。表3正交試驗L(34)設計表及結果因素評價(jià)指標試驗號A:乙醇用量(mL)B:KOH用量(g)C:反應時(shí)間(h鉀鹽產(chǎn)率(%)中國煤化工123CNMHG86.72第3期吐?tīng)枌O拜克·葉爾達等胡椒酸鉀的分成工藝研究35因素評價(jià)指標試驗號A:乙醇用量(mL)B:KOH用量(g)C:反應時(shí)間(h)鉀鹽產(chǎn)率(%)84.94378.38正交試驗誤差分析6上述9組實(shí)驗的平均產(chǎn)率H=79.90k1=A1+A1+A1",k2=A2+A2+A2",k3=A3+A3+A3K1=k1/3,K2=k2/3,K3=k3/3誤差總值Q=∑(Y;-p)2=1475.0離差平方和QA,QB,Qc為Q=3×∑(K:-p)2,(i=1,2,3)隨機誤差因子E的離差平方和QE為:QE=Q=Q1QA-QB-Q各因子的均方離差S2=Q自由度R=K-KFA=SA /SE, FB=SB/SE, Fc=Sc /s表4誤差分析表因子A因子B因子C因子Ek202.22253.1767,4184.395.43424.59718,17216.03116.26212.30359.09108.0258.133.65影響程度不顯著(zhù)不顯著(zhù)不顯著(zhù)F0.0(2,2)=99.00;F0.05(2,2)=19.00;F01(2,2)=9.00以鉀鹽產(chǎn)率為考察指標,由表4均方離差S值大小顯示,隨機誤差誤差對整個(gè)實(shí)驗過(guò)程的影響很小,9組實(shí)驗產(chǎn)率不同是由于因子水平不中國煤化x,即隨機可信的由表4數據可以看出每個(gè)因素不同水平對結果影響強弱順序為CNMHGC3。F值大小顯示,FA=3.65,FB=6.18,Fc=1.86,均小于Fa1(2,2)=9.00,即在研究范圍內各因子對鉀新疆師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)014年鹽產(chǎn)率影響都不顯著(zhù)。這可能與選擇范圍小有關(guān)系。為了直觀(guān)的考察各因子對反應的影響程度,以產(chǎn)率為縱坐標,每個(gè)因素水平為橫坐標繪制因素水平產(chǎn)率的曲線(xiàn)圖,結果如圖1所示從上述以鉀鹽產(chǎn)率為評價(jià)指標的數據分析和附圖中直觀(guān)圖可以初步確定反應最佳條件為A1B3C1。但是實(shí)驗現象證明乙醇用量較少、KOH用量較多時(shí),KOH不能完全溶解于乙醇中,開(kāi)始反應后反應液顏色深,粘稠不易攪拌,反應產(chǎn)物色澤暗淡,有不溶于水的雜質(zhì)。再根據產(chǎn)率選擇乙醇和KOH的合理用量,即A2B2C1,再重新與A2B2C2比較,以產(chǎn)率為評價(jià)指標,確定A2B2C2為最佳條件。因為該反應條件未包括在正交設計表的9次試驗中,故對其進(jìn)行了驗證試驗。表5驗證試驗結果表因素胡椒酸鉀試驗號A(mL)C(h)產(chǎn)率(%)平均值(%)91.1215.692.0391.6833.3491.89通過(guò)驗證實(shí)驗可以發(fā)現,三次實(shí)驗鉀鹽的產(chǎn)率均較高,且三次產(chǎn)率波動(dòng)較小。該制備條件穩定、可行因此確定的最佳工藝條件是適宜的,即參加反應的胡椒堿為2.0g時(shí),所用乙醇15.6mL,KOH為3.54g,反應時(shí)間為8h。表6胡椒酸的中試合成結果表次數1(20130327)2(20130401)3(20130427)平均值各項胡椒堿量KOH量1362g95%乙醇量6000mL6000mL4400mL鉀鹽實(shí)際值405g鉀鹽理論值663471g鉀鹽產(chǎn)率87.9%85.9872%3胡椒酸鉀的分析IR圖譜:苯的骨架震動(dòng)(1600cm1,1580cm-1,1500cm-1),芳環(huán)C-H對稱(chēng)面彎曲振動(dòng)(30002800cm1),C-O-C-O伸縮振動(dòng)(1275-1150cm-1),=C-H伸縮振動(dòng)(900-690cm-1),C=O伸縮振動(dòng)(1700-1600cm-1),C=C伸縮振動(dòng)(芳環(huán))(1650-1450cm-1),C-O位于1400-1200cm-1,其中OH面外特征吸收性較強。中國煤化工CNMHG圖1胡椒酸鉀的IR圖譜3C-NMR(DMSO):175.9(羰基),125.3(C2),141.6(C3),126.6(C4),137.6(C5),130.9(C6),105.7(C7),147.4(C8),第3期吐?tīng)枌O拜克·葉爾達等胡椒酸鉀的分成工藝研究37147.3(C9),108.5(C10),122.5(C11),101.2(-O-C-0-)211o30c0180160140120100Ppm圖2胡椒酸鉀的1CNMR圖譜H-NMR(J/HZ)(DMSO): 6.00(d, J=15.2, 1H, CH-CH-CH-CH'),7.30(dd, ]=8.4:6.8,1H, CH-CH-CHCH),6.95(1H,CH=CH-CH=CH),6.89(1H,CH=CH一CH=CH),7.20(1H,Ar-7),6.96(1H,Ar-10),6.93(1H,Ar-11),5,98(2H,-O-CH2-O-)7期曲o ppm圖3胡椒酸鉀1INMR圖譜小結:通過(guò)三批中試合成,對產(chǎn)品的結構確證與小試驗結構確證一樣,產(chǎn)率差別不大,實(shí)驗現象基本吻合。因此采用的合成工藝可行、穩定、產(chǎn)率較高、安全。O K10圖4胡椒酸鉀的結構式4結論通過(guò)三批中試合成,對產(chǎn)品的結構確證與小試驗結構確證一樣,實(shí)驗現象基本吻合。因此采用的合成方法可行、穩定、安全。合成產(chǎn)率較低,主要原因是抽濾,清洗,硏磨過(guò)程操作欠周到,一些產(chǎn)品被浪費。本研究使用中試放大方法來(lái)合成胡椒酸鉀,在實(shí)驗中溫度,濃度,PH值,抽濾羊鍵因出,選擇適當的溫度,濃度,PH值。三次合成出來(lái)的胡椒酸顏色有差別,第一次做出來(lái)中國煤化工顏色,第二第三次合成出來(lái)的較接近標準顏色淡黃色,但也有一點(diǎn)顏色差別,主CNMH沒(méi)有達到干凈,里面有不容的雜質(zhì),影響產(chǎn)品顏色。在操作技術(shù)方面:在做實(shí)驗時(shí)一定要細心,重結晶后的晶體應在干燥新疆師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)2014年后測定其熔點(diǎn),熔點(diǎn)不合格應再一次進(jìn)行重結晶,以免影響實(shí)驗結果。參考文獻1]劉昌孝實(shí)用藥物動(dòng)力學(xué)[M].中國醫藥科技出版社,2003:36-39[2]謝華,馬越明,王天明,葉福媛.桃和承氣湯單味大黃中大黃酸在家兔體內的藥代動(dòng)力學(xué)[J].中藥藥理與臨床,2005:21(2).[3]朱長(cháng)虹,付管銘,左明達利洛司酮實(shí)驗藥代動(dòng)力研究[]同濟醫科大學(xué)學(xué)報,194:23(1):56[4]蔡葵花,鄭文暉,血漿的辛伐他汀分析方法及藥代動(dòng)力學(xué)研究[].分析化學(xué)研究報告,1999,27(11),1254-1257.[5]劉英PLC中溶解溶劑對峰形與含量測定的影響[].中國藥品標準,2005,6(3)[6]黃必義,鄧立東RP一 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YEERDA, Nasenbate(Resources and Ecological Research Institute, College of Chemistry Biological SciencesYili normal University, Yining, Xinjiang, 835000, China)Abstract Piperic acid potassium is an important synthetic intermediates for the preparation of pipericacid hexamethylene diamine, plays an important role in determining method for synthesis of PotassiumPicrate feasible in technology, reasonable cost, relatively high yield preparation of piperic acid hexamethylene diamineKey words: Potassium picrate; Synthesis; Orthogonal中國煤化工CNMHG