氯沙坦合成工藝改造

藥學(xué)與臨床研究Pharmaceutical and Clinical Research氯沙坦合成工藝改造劉洋'朱小飛',俞建鈞',李長(cháng)思,戴振亞l,王徳峰11江蘇德峰醫藥化工有限責任公司,南通226531;2中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室,南京210009摘要以2-正丁基-4-氯-1H咪唑-5-甲?；蛯︿迤S溴為原料,合成氯沙坦。其間經(jīng)過(guò)烷基化,得到重要中間體2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H咪唑-5-甲?；?再經(jīng)取代的硼酸偶聯(lián)、脫保護、硼氫化鈉還原得到氯沙坦。此合成路線(xiàn)較為簡(jiǎn)便。關(guān)鍵詞氯沙坦;聯(lián)苯咪唑醛;偶聯(lián);合成;表征中圖分類(lèi)號R9145文獻標志碼A文章編號1673-7806(2011)01-089-02氯沙坦(化合物6)是第一個(gè)上市的、具有口服活物,同樣可能具有抗高血壓的效果。性的血管緊張素受體(AT1)拮抗劑型抗高血壓藥,合成較為困難,工藝繁瑣。其合成通常是先合成咪唑1儀器與試劑環(huán)叫,與聯(lián)苯腈烷基化形成烷基咪唑聯(lián)苯腈,再通過(guò)疊XCL-l顯微榕點(diǎn)儀; Bruker-ACH300型核磁共振儀。氮化鈉生成四氮唑結構也有先合成三苯甲基四氮-正丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲?；?、對溴芐溴唑聯(lián)苯或用苯硼酸來(lái)做偶聯(lián)方法制備得到氯沙坦(南通華峰化工有限公司);苯基四氮唑硼酸(江蘇德本文重點(diǎn)在于制備一種新型氯沙坦中間體聯(lián)峰醫藥化工有限公司);其余試劑均為化學(xué)純。苯咪唑醛(化合物5)。如圖1所示。以2-正丁基-4氯1H咪唑5-甲?；?1)和對溴芐溴(2)為原料,2化學(xué)合成經(jīng)過(guò)烷基化反應,得烷基咪唑醛中間體2-正丁基4-氯-1-{4-溴-苯甲基}-1H-咪唑-5-甲?；?3),再化合物3的合成與2-N-(三苯甲基)-四氮唑苯基硼酸經(jīng)過(guò) Suzuki化合物1074g,40mmo和化合物210g,40mmo反應偶聯(lián)得到2-正丁基4氯-12(N-三苯甲溶于100NN二甲基甲酰胺(DMF中,沖氮氣氛?；牡?5-基)1-聯(lián)苯}4基甲基1H-咪米護,反應液攪拌冷卻至5℃,加入無(wú)水碳酸鉀(6g50唑-5-甲?；?4,經(jīng)過(guò)脫保護等步驟得到四氮唑醛mm,5℃下攪拌5h再升溫至常溫,反應10h,薄5),再經(jīng)硼氫化鈉還原可以得到氯沙坦(6)。該中層色譜(TC)確認反應完成過(guò)濾濾餅用60 ML DMF間體還可以與其他化合物發(fā)生反應,得到系列衍生洗滌,所得濾液減壓抽去溶劑,所得剩余物加入乙酸乙.N心則m,產(chǎn)率91m35381NmNH+9.68(s,1H,CHO,745(2H,d,J=8.3Hz,Ar-H),69(2HC CHOd,=8.8Hz,Ar-H),5.2(2H,s,與氮相連的芐基氫,445(2H,d,6Hz)2.5(2H,J=8Hz,與咪唑環(huán)相連的亞甲c、N基氫,62H,m,咪唑環(huán)外的第二個(gè)亞甲基氫,1.3(2H,NaBHm,與甲基相連的亞甲基氫,0.853H,t,=7Hz,CHN22化合物4的合成CPha苯基磷(1g,0.0038mmo溶于300m四氫呋喃與200mL乙酸乙酯中,反應體系沖氮氣,然后圖1氯沙坦的合成路線(xiàn)將醋酸鈀(0.3g.0.0013mmol)加入到上述溶液,攪拌30min,加入中國煤化工2N-(三苯甲作者簡(jiǎn)介劉洋,男,碩士 E-mail: ning827@126com基)-四氮唑后加人碳酸鉀通訊作者戴振亞,男副教授 E- mait daizhenya@ hotmailcon(12g,11lmYHCNMHG收稿日期2010-08-17日期2010-12-30冷卻過(guò)濾,濾2011eb;19(1)氯沙坦合成工藝改造液反復用去離子水洗滌。將有機相減壓濃縮,析出固4.342H,,與羥基相連的亞甲基氫),248(2H,t,J=7體。得化合物4(167g,產(chǎn)率:90%)。HNMR(DM與咪唑環(huán)相連的亞甲基氫,148(2H,m,咪唑環(huán)s0)6973(1H,醛基氫),751-681(23H,m,Ar-外的第二個(gè)亞甲基氫27(2H,m,與甲基相連的亞H,545(2H,s,與氮相連的芐基氫,2492H,7H,甲基氫,0.81(3H,=7H,CH)與咪唑環(huán)相連的亞甲基氫),1642H,m,咪唑環(huán)外的第個(gè)亞甲基氫,1282H,m,與甲基相連的亞甲基氫),3討論0.86(3H,t,}=7Hz,=CH3)。在聯(lián)苯的合成中,報道較多的是通過(guò)格式試劑方23化合物5的合成法。由于格式試劑條件較為苛刻,難以控制。本文選擇加人化合物41218mmHF6Oom)及通過(guò)Smki偶聯(lián)反應來(lái)進(jìn)行聯(lián)苯的形成,在反應過(guò)程鹽酸(37%,70mL),攪拌溶解,有白色固體析出,加中單一溶劑無(wú)法取得很好的收率本次試驗選用的是熱至60℃左右,反應05h冷卻至室溫,用氫氧化兩種溶劑,按-定比例混配來(lái)達到反應效果:在反應過(guò)鈉溶液調節pH69-70,減壓濃縮。殘余溶液用2程中醛基的存在并未影響到反應的進(jìn)行,從而避免了moL鹽酸調節pH2-3,析出固體。過(guò)濾,固體醛基的保護和脫保護過(guò)程降低了成本。用水洗滌,真空干燥,得化合物5(6g,產(chǎn)率:90%)。鈀催化劑選用的是三苯基磷與醋酸鈀現場(chǎng)生HNMR ( DMSO-A08968(H,CHO)70-750成的催化劑,活性更高穩定性更好對反應條件要4H,m,與四氮唑基相連的Ar1,07(2H,d,J9求低;在處理過(guò)程中通過(guò)過(guò)濾還可以回收鈀黑,從Hz,與咪唑基相連的Ar-H,705(21,d,J=85H,與而可以實(shí)現催化劑的回收利用,價(jià)格也便宜很多,咪唑基相連的Ar1HD582H,…,與氮相連的芐基也更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。此外,與傳統工藝相比,本氫),2,63(2H,t,J=7Hz,與咪唑環(huán)相連的亞甲基氫路線(xiàn)避免了在最后一步使用錫試劑生成四氮唑基1512Hmx外的第二個(gè)亞甲基氫,1202H,團,從而降低了對環(huán)境的污染。m,與甲基相連的亞甲基氫),0.81(3H,t,J=7Hz,-CH3)。參考文獻24化合物6的合成[11 Griffiths GJ, Hauck MB, Imwinlelried R. Novel將化合物5(6g,1425mmo溶于100mL的無(wú)水of 2-butyl-5-chloro-3H-imidazole-4-carboxyaldehyde: a甲醇中。將溶液冷卻至0℃,攪拌下在1h內分批緩key intermediate for the synthesis of the angiotensin Il慢加入硼氫化鈉(1g,29mmol),TC確認反應完ntagonist losartan[J]. J Org Chem, 1999. 64022 ): 8130-7成,在溶液中加入40mL水,減壓除去大部分溶劑[2]王亞平,鄭國軍,蔡剛華,等.一種制備氯沙坦的方法在所剩液體中加入70mL水和30mL二氯甲烷,用CN1915990P鹽酸將溶液酸化至pH6。分離兩相,有機相干燥3]徐進(jìn)宜,趙勝寶,吳曉明.新型降壓藥氯沙坦的合成J中國藥物化學(xué)雜志,1998(4:40-3減壓除去溶劑,再用乙腈重結晶得到化合物6(558,/T: 92%).HNMR(DMSO-d6)8: 7.75-7.48 [4] Aldrich PE, Dunica JV. Pierce ME Tetrazole intermediates(4H,mn,與四氮唑基相連的Ar-H,707(2H,d,J=95Lmmn, King AC. Chen cy. Efficient Synthesis ofHz,與咪唑基相連的Ar-H,7.042H,d,J=9Hz,與咪a nol唑基相連的Ar-H,524(2H,s,與氮相連的芐基氫),niss, J Org Chen,1994,59(21):6391-Technical Optimization of the Synthesis of LosartanLIU Yang, ZHU Xiao-fei, YU Jian-jun, LI Chang-si2, DAI Zhen-ya., WANG De-fengJiangsu Defeng Pharmaceutical Chemical Co, Ltd, Nantong 226531; Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009ABSRACT Losartan was synthesized with 2-butyl-4-chloro-5-formylimidazole and 4-bromobenzyl bromide asstarting material to obtain the most important intermediate 2-butyl-4-chloro-4-bromobenzylI-5-formylimidazole byalkylation, followed by coupling with 2-(N-triphenylmethyItetrazol-5-ykTV凵中國煤化工 oy deprotection,finally by reduction with sodium borohydride. The proposed method was ojKEYWORDS Lorstan: Biphenyl imidazolyl formaldehyde; Biaryl coulCNMHGus、 rizatio