聚乙二醇-異黃酮復合物的合成

2008年第16卷合成化學(xué)vol.16,2008第1期,77-80Chinese Journal of Synthetic ChemistryNo1,77~80·快遞論文·聚乙二醇-異黃酮復合物的合成徐蓓華,周惠燕,沃聯(lián)群(浙江醫藥高等專(zhuān)科學(xué)校浙江寧波315100)摘要:用聚乙二醇(PEG)修飾異黃酮類(lèi)化合物(1)的側鏈并采用不同氨基酸做連接臂,合成了聚乙二醇-異黃酮復合物—聚乙二醇-異黃酮酯前藥(6),其結構經(jīng)HNMR和R表征。在磷酸緩沖溶液中1能在10h內釋放完全;6的載藥量有待進(jìn)一步提高。關(guān)鍵詞:異黃酮;聚乙二醇;前藥;合成中圖分類(lèi)號:06254;R914.5文獻標識碼:A文章編號:1005-1511(2008)01007704Synthesis of Poly ( ethylene glycol)-Isoflavone Ester ProdrugsXU Bei-hua, ZHOU Hui-yan, wo Lian-qunZhejiang Pharmaceutical College, Ningbo 315100, China)Abstract: Poly(ethylene glycol )-isoflavone complexes, poly (ethylene glycol)-isoflavone esterprodrugs(6), were synthesized by modifying side chain radical of isoflavone(1)with PEG using dif-ferent amino acids as the join-arm between 1 and PEG. The structures of 6 were confirmedH NMR and IR. The results showed that 1 was released completely from 6 in 10 h in phosphonicacid buffer solution. The loading amout of 1 on 6, which was comparatively lower, need to be furtherKeywords: isoflavone; poly (ethylene glycol); prodrug; synthesis眾所周知,異黃酮類(lèi)化合物廣泛存在于眾多中植物中具有廣泛的生理活性。依普黃酮1自1992年上市以來(lái),至今在治療骨質(zhì)疏松癥的市場(chǎng)HO-O上仍占有一席之地。為進(jìn)一步研究異黃酮類(lèi)化合物的抗骨質(zhì)疏松Chart 1生物活性,我們合成了幾個(gè)異黃酮衍生物并初步檢測了體外抗骨質(zhì)疏松的活性,其中3苯基7羥由于聚乙二醇(PEG)本身優(yōu)良的性能,利用乙氧基異黃酮(1, Chart1)顯示出較好的活性。其修飾藥物提高藥物的水溶性,延長(cháng)體內半衰但由于1的水溶性較差給體內外檢測及療效的期改善生物利用度已成為重要的藥物設計思想發(fā)揮帶來(lái)了困難本文期待通過(guò)適當的化學(xué)修飾和策略。用低分子量的PEG修飾藥物反而會(huì )加解決這一問(wèn)題。速藥物從腎臟的排泄。PEG分子量越高,被修飾收稿日期:20070605;修訂日期:2007-706基金項目:浙江省醫藥衛生科學(xué)研究基金資助項目(2004BO24)作者簡(jiǎn)介:徐蓓華(197-),女漢族浙江寧波人碩土講師主要從事藥物合成的研究通訊聯(lián)系人:沃聯(lián)群,教授,T057148903247,E-mail:wlq5606@163.com78合成化學(xué)vol.16,2008藥物在體內的半衰期越長(cháng)2。但是分子量過(guò)高,會(huì )給合成帶來(lái)困難端基活化不完全,藥物攜帶量少,質(zhì)量百分比更少。因此本文選擇PEC6000修飾1。在二環(huán)己基碳二亞胺(DDC)和二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下末端是羧基LPGPEG的PEG與1的側鏈羥基形成酯鍵。PEG末端羧基化的方法有兩種:(1)PEG與丁二酸酐縮合,一步得到含有酯鍵的末端羧基[PEG(O2CCH2CH2CO2H)2]。缺點(diǎn)是DOC, DMAP這類(lèi)活化形式的PEG與藥物結合后,連接處有兩個(gè)酯鍵給考察藥物的解離度帶來(lái)困難。(2)PEG與溴代乙酸乙酯形成末端酯鍵,然后水解可得末端羧基CO?HPEG(OCH2CO2H)2]。CO2H本文采用方法(2)獲得未端羧基化[PEG的PEC600,并且用不同的氨基酸作1co和PEG6000之間的連接臂,合成了釋藥速度不同的聚乙二醇-異黃酮復合物,即聚乙二醇-異黃酮酯前藥(6a6f, Scheme 1和 Chart2),其結構經(jīng)DDC DMAPHN、CO2HHNMR和IR表征。1實(shí)驗部分