Pentostatin的合成進(jìn)展

第23卷第9期化工時(shí)刊Vol. 23 ,No.92009年9月Chemical Industry TimesSep. 9. 2009化工縱橫doi:10. 3969/j. isn. 1002 -154X. 2009. 09.016Pentostatin的合成進(jìn)展高麗萍吳平東*(浙江大學(xué)材料與化工學(xué)院制藥工程研究所,浙江杭州310027;*浙江理工大學(xué)應用化學(xué)系,浙江杭州310018)摘要Pentotatin 是從鏈霉素菌發(fā)酵產(chǎn)生的發(fā)酵液中分離出來(lái)的擬嘌呤類(lèi)物質(zhì)。對毛細胞白血病慢性淋巴細胞白血病等具有特殊療效。綜述了Pentostatin的合成方法研究進(jìn)展,分析了其合成路線(xiàn),并討論了各合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)。關(guān)鍵詞Pentotain 全合成綜述Systhesis Review of PentostatinGao Liping° Wu Pingdong(Insitute of Pharmaceutical Engineering ,College of Materials Science and Chemical Engineering,Zhejiang University , Zhejiang Hangzhou, 310027;* Applied chemistry , Zhejiang university of science and technology , Zhejiang Hangzhou 310017)Abstract Pentostatin was a kind of purine analog which was originally isolated from the speccies of bacteriaStreptomyces antibioticus. Pentostatin is used to treat hairy cell leukemia and chronic lymphocytic leukemia. In thispaper , the total synthesis of Pentostatin was reviewed and each synthetic route was analyzed. Both merits and limita-tions of synthetic method were discussed.Keywords Pentostatin total synthesis review1974年,美國Warmer - Lambert公司首次從土壤法兩種。本文綜述了Pentostatin 的合成方法研究進(jìn)中的鏈霉素菌發(fā)酵產(chǎn)生的發(fā)酵液中分離出Pentosta-展,分析了各合成路線(xiàn),并討論了各種方法的特點(diǎn)。tin。Pentostatin 中的脫氧核苷結構,使其和腺苷脫氨1微生物法酶(ADA)的結合常數達到Ki=2.5x10-12M,是一種高效的腺苷脫氨酶抑制劑[1。近年來(lái)的研究表明,Warmer - Lambert公司于1975年發(fā)表專(zhuān)利”),闡Pentostatin 在治療毛細胞白血病、低度惡性淋巴瘤、述了Pentostatin的微生物合成和分離純化過(guò)程。該慢性淋巴細胞白血病等方面具有特殊療效[-6]。關(guān)法先從土壤中提取一種特殊的鏈霉素菌,讓其在20于Pentostatin的合成研究引起了人們的極大興趣,目~45C溫度下 ,在特殊培養液中發(fā)酵生成- - -定量的前已報導的合成法主要有微生物合成法和化學(xué)合成Pent中國煤化工濾,洗滌，上柱后得收稿日期:2009 -07-22，"TYHCNMHG基金項目:浙江省教育廳資助項目(20060576)作者簡(jiǎn)介:高麗萍( 1977-) ,女,講師,在職博士生,主要從事藥物化學(xué)研究。一56-高麗萍等Pentostatin 的合成進(jìn)展2009. Vol. 23 ,No.9化工時(shí)刊到高純度的Pentostatin。 1995 年Warmer - Lambert結晶得到648.5 g純度為99. 7%的pentostain。Company在專(zhuān)利中(),進(jìn)-步優(yōu)化分離純化過(guò)程,得J C Hanvey等(9-10)對上述微生物合成提出了如到較大量的產(chǎn)品。在該專(zhuān)利的工藝過(guò)程描述中提到:下機理(圖1)。在圖1中,5中的1,3-二氮雜環(huán)是50 000 L的發(fā)酵啤酒經(jīng)硅藻土過(guò)濾后，濾液經(jīng)過(guò)一一個(gè)由腺嘌呤核苷中腺嘌呤擴環(huán)后形成的,Pentostatin中5 000 L的離子交換柱,分別以不同濃度的氨水洗脫。8 - 0H由6中的羰基選擇性還原后得到。盡管從合洗脫液在低于50C下濃縮,加2 500L乙醇和1250 L成機理 上看微生物合成的路徑非常有效,但是微生物丙酮靜置沉淀后過(guò)濾,濃縮,濃縮液經(jīng)兩個(gè)離子交換合成收率低,生產(chǎn)成本高,工業(yè)化生產(chǎn)很難實(shí)施。柱純化后,得到約60%的Pentostatin粗品。再多次重00一Hray,0HHofH00RO-yH20HQINH0. f0HNH0HORO一ka出[H]一RORRR0-R7oH~oF的R R5圖1 Pentostatin 的生物合成機理Fig. 1 Pentostatin Biosyntheric route過(guò)去30 a的研究過(guò)程中也都是圍繞著(zhù)上述3個(gè)關(guān)鍵2化學(xué)合成法問(wèn)題而展開(kāi)的。自Warmer - Lambert公司生物合成Pentostatin2.1 七圓雜環(huán)的合成(A)后,化學(xué)家們開(kāi)始對其全合成進(jìn)行了深人的研究。主1978年Warmer - lambert公司首先開(kāi)始對Pen-要解決3個(gè)主要問(wèn)題:- -是合成七圓雜環(huán)以及解決七tostatin 化學(xué)全合成研究并發(fā)表合成專(zhuān)利“"。1979圓雜環(huán)的不穩定性問(wèn)題( A) ;二是糖基化時(shí)如何提高年 Baker和Putt報道了以4-甲基,5 -硝基咪唑為原立體選擇性,得到較高比例的β(B);三是提高8-料 ,進(jìn)行Penlostain的合成.其中重點(diǎn)闌述了二氮雜0H的立體選擇性,得到高純度的目標產(chǎn)物(C)。在環(huán)酮的中國煤化工MYHCNMHG一57一化工時(shí)刊2009. Vol. 23 ,No.9化工縱橫(《Comments & Reviews in C. .>a,Ho-k0~ +ON-O,NHCH.pb10a0b9→HNHClNHN⑦)N日DMSOCH,ph124K_CO,DMF ,75C ,6%; i, CH2Cl2 ,colobexane ,95.5% ,10v/10b =3:1e). i. 0, ,CH2Ch , MeOH, -78C ,8 h; i. HCOOH,H2O2,RT,1h; il. pH=1,El0Ae. d). i, CDI,THr ,elux; i). tet - BuOK,THr ,CH,NO2 ,0C ;e)i. SnCl2 - HCI,EIOH,60C,2.5 h; i). H2S; )i. H2 ,PdC; i. HC(OEt)s, DMSO圖2 Wamer -Lambert的合成路線(xiàn)Fig.2 synthetic route from Warner - Lamber Company上述反應過(guò)程的產(chǎn)率為16%，得到的產(chǎn)物為進(jìn)- 步提高產(chǎn)率,減少生產(chǎn)成本, Bristol - My-Penrostatin純度大于99%。但這-一合成路線(xiàn)在生產(chǎn)ers Squibb制藥公司于2002年提出了二氮雜環(huán)酮的過(guò)程中收到許多因素的限制,如:原料4-甲基,5-合成新路線(xiàn)11 ,如圖3所示。和Wamner - Lambert的硝基咪唑原料價(jià)格高;反應過(guò)程中用到臭氧氧化、硫合成路線(xiàn)相比,該路線(xiàn)中原料成本降低了90% ;且反化氫有毒氣體還原硝基得到的二氨產(chǎn)物13,13以應條件溫和,不需用到O3等有毒氣體;中間產(chǎn)物20Pd/C脫保護,容易造成催化劑中毒;10b需要多次重沒(méi)有異構體產(chǎn)生,產(chǎn)率從19%提高到30%。結晶純化,并且收率很低。OH__dNO,-"NO2Ph18192011t -NO,-NH22HCl-NH2HC1- B>NHCI1514Rengents and cnitios:; a). PhCH2C,.KzCO, ,DMF ,75C ,4 h,95% ; b) CHI ,1- BuOK,1THF/DMF, -78C ,10 min,72%;c)i. HCO,H,115C,18 h; i. NaCIO2 ,NH,SO,H, McOH/H2O, Rr,1.5 h,72%; d) i. CDI, THF , relux,1 h; i. CH,NO2,t-BuOK,0-SC ,68%; e) Fe,HCl, ErOH,efux,20 h,95%; f) i. HCO2NH4 ,Pd/C, BOH,85C ,18 h; i. HCI,B20,0C ,30 min,99%; g) CH(OEt), ,DMSO,65C ,81%。圖3 Bristol - Myers Squ中國煤化工Fig.3 synthetic route from Br:MYHCNMHG一58-高麗萍等Pentostatin 的合成進(jìn)展2009. Vol. 23 ,No. 9化工時(shí)刊2005年,美國的SuperGen公司在專(zhuān)利中提出了雜環(huán)為核心,使得反應步驟大大縮短,收率明顯提高，Pentostatin 七圓環(huán)合成的新方法[4),該專(zhuān)利以次黃嘌同時(shí)0-N-C的擴環(huán)反應可應用于Pentostain全合呤為原料,在六圓環(huán)的0-C-N官能團處擴為七圓成類(lèi)似反應,其反應過(guò)程如圖4所示。CH.PhCH,Ph ;_CH.CH,CLK.CO.DMF.PhCH,-CH,CL2y clohecxaneCH,PhPhCH0 cH.ph167a17CH,N,-EL0 BF-Er0.CH,CL,30min_Nv -NMe0,C^ r 2COOH .-CH.0H_ b + MeO,CCHO e + MeO,c^t CO,MeNHPNHPY4NHPF19022HPf。,NHPf一d?Meo,c~Y~CO.Me一。一NHPf23MeO,c'24MeO2C OHMeO,C2625NHPF+Nv N~ -OMeOH,OHOBzCN278293031OTBDMSN、.OTBDMS0HyN_m> HN*0BzBz32So3Reagento and condions: a) BH, ,THF ,0C ,60 h; b) (COC1)2 ,CH,C2 ,DMSO,EyN, -78C ,1.5 h;c) MerO,PCH2CO2 Mo ,NaH,THF. -40C ,2 h,92% ; d). H2 ,PVC,McOHVEROAe,RT,30 h;e) LTMP,THr, -78C ,0.5 h,88%;) NaBH4 ,MeOH/THF,1 h,84% ; g).i. MeC1,DMAP,THF ,0C,7 h;i.t- BuOK,THF ,0,2 h;h) LiAlH, ,THF ,CH2C2, -78C ,1 h,93% ;i). i9- BBN,THF, 0C ,48 h;ii. 30% H202 ,1MNaOH,1 h,RT ,90% ;j) BrCIl,pyr. RT,18 h,95%; k) H -Pd/C, MeOHVE:OAe,t,12 h,62% ; I)CICH.CH2CI,CF.CH,OH,8OC ,4 h,51%;m) propandithiol ,E4gNVMcOH,50C ,13 h,85% ; n). i. ioxne ,48% HF,RT,3 hi K2CO, ,Li0H,MeOH,55%.圖6 Rapoport 研究小組的合成路線(xiàn)Fig.6 Synthetic route from Rapoport groupRg01NINaOMe,MeOH HNaBH.Me0H-H2O HN. pre-LC HNH0HO0:8b3:34圍7 Warner -Lambert 8 -OH手性中心的合成Fig.7 8 -H chiral center systhesis from Warner - LambertChan和Putt等曾試圖在酮還原過(guò)程中，用三叔收率極低。1993 年,Truong等[18]報導了新的合成方丁基硼氫化鉀,N-甲基黃麻堿-3,5-二甲苯酚的法。該合成過(guò)程首先確定了C-8的0H手性中心，氫化鋁鋰絡(luò )合物,甲醇氫化鋁鋰的絡(luò )合物等不對稱(chēng)還但反應步驟增加,過(guò)程復雜,同時(shí)手性中心在一系列原試劑進(jìn)行不對稱(chēng)還原,但都沒(méi)有立體選擇性,或者中國煤化工TYHCNMHG- 60-高麗萍等Pentostatin 的合成進(jìn)展2009. Vol. 23 ,No.9化工時(shí)刊. .CO,CH,CO,CH,co.a,上。號&-CO.CH,NHCBZNHBOC3638TBDMSOCO,CH,_ dCO,CH,_CO2H_ fNHN, NHBOC .N, NHBOC39112一CNN一B十HN^Br16N,CNOELOSMDBT45H,CO17Regents and condions:; a) m - choroperhenoicacid,CH2Cl2 ,87.3%; b) CH,0H,H/Pd/C,( BOC)2 ,RT,45 min;c) NaN,/MeOH,NH,CI,RT,.4 h,92% ; d) DMF, C.HySi(CH)2C1, inidaxole,RT, 4 d,99%;e) Li0H,H20/dioxane, 5C ,3 h, CHCl, 98%;f) i. THF, N- methylmorpoline ,CICO2CH, -23C ,90s it. NH, ,3 h,5% eitieecid,EOAc,NaHCO,NaC1,96% ; B) CH2C2 TeCl,pridine,RT,.4 d.99%;h) CH2Cl2 ,IFA, H2O, 0C ,45 min,NH,OH,93% ; i) BnN = CHOEt ,CH,CN,elux,27 h,96% ;j) i. HC(OE1), ,elux,2 h;i. ioctane, - ISC ,2 d,97%; k) C%H,NH2 ,CH,CN,refux,2 h,96%.1) HC(OCH)s,TFA, refux 3h,86% ; m). HSCH2CH2CH2SH,MeOH,EsN,RT.ovemight,9%.圖8 Truong工作小組的合成路線(xiàn)Fig.8 Synthetic route from Truong group3 _結束語(yǔ)_參考文獻綜上所述,人們對Pentostatin的全合成研究方法[1] WooPWK, DionHW, LangeSM, LE, etal. Anovel已經(jīng)進(jìn)行了深人系統地研究。這些研究- -直圍繞著(zhù)adenosine and araA deaninase inhibitor3-(2* - deoxy-七圓雜環(huán)的合成，糖基化反應和8- 0H的立體選擇β- - D- eiythropentofuranoeyl -3,6,7 ,8 - tetrahydro -性這3大關(guān)鍵問(wèn)題而展開(kāi),特別是對七圓雜環(huán)的合imidazo0(4,5-d) (1,3) diazepin - 8[J]. J. Heterocycli.Chem. 1974,11 ,641 ~643成,從反應路線(xiàn)和生產(chǎn)可行性上都有很大改進(jìn)。但在[2] Daddona P E. Human adenoeine deaminase. Properties糖基化反應和8 - 0H的立體選擇性這兩大難題上,and tumover in culured T and B lymphoblasts[J]. J. Bi-盡管做了一些嘗試,但沒(méi)有突破性進(jìn)展。整個(gè)Pen-ol. Chem. 1981 ,256 , 12496 ~ 12501tostatin的化學(xué)合成路線(xiàn)長(cháng),收率低，成本較高。此外，[3] KasibhatlaSR, Bookser BC, Xiao w, Erion M D. AMPPentostatin的生物合成在最近10幾a中未見(jiàn)報道。隨deaminase inhibitons. 5. Desigm. synthesis and SAR of a著(zhù)研究的深人,必將會(huì )有更多精彩紛呈的合成路線(xiàn)展中國煤化工Med. Chem. 2001 ,4,示,更多更豐富的方法將被發(fā)展和應用。同時(shí),對開(kāi)發(fā)CNMHGPentostatin 的類(lèi)似物也具有重要的指導作用。(下轉第66頁(yè))一61一化工時(shí)刊2009. Vol. 23 ,No.9化工縱橫《Comments & Reviews in C. I. >[10] Audeh Costandi A, Heilweil Ierael J White., et al. Sol-[17]趙淵杰 潤滑油溶劑精制過(guò)程中助溶劑的應用[J].潤vent extraction production of lube oil fractions[P]. US滑油,1996,11(4):11 -154381234, 1983[18]張錫鵬,陳英 ,李學(xué)東等.用糠醛和ER雙溶劑精制大[11]黃克明 ,熊麗琴,艾紅等用表面活性劑提高糠醛精制慶原油滑油餾分的研究[J].石油煉制, 1992,(11);15潤滑油收率的研究[J].潤滑油,1999,14(4):18 ~2021[12]黃克明,江綠深,朱永飛 配合反應法脫除潤滑油中的[19]駱廣生 ,柴中良,朱慎林.潤滑油精制中NMP對石油酸堿性氮化物[J].潤滑油,999,14(5) :49~50抽提規律的研究[M].煉油設計,1996 ,26(5):10-13[13]謝穎,鮑曉軍,譚華平 等.有機酸脫除基礎油中堿性氮[20]李志東,樸香蘭 ,朱慎林潤滑油N-甲基吡咯烷酮精制化物的研究[J].潤滑油,2000,15(4) :52 -53工藝條件的優(yōu)化[J].煉油設計,2001 ,31(1):16~19[14]孫學(xué)文,方永奎 ,甄活良等.酸性助劑用于潤滑油糠醛[21]王剛,王雷， 弓瑋.潤滑油餾分油加助劑NMP溶劑精制精制[J].大慶石油學(xué)院學(xué)報,1999 ,23(3):94 ~96[J].遼寧石油化工大學(xué)學(xué)報,2005 ,25 ,(1):13~15[15]李翠清,丁福臣, 白曉松等.復合抗氧劑對糠醛精制潤[22]李文深,曹 祖賓,劉潔.助劑在NMP溶劑精制中對脫氮滑油質(zhì)量影響的研究[J].北京石油化工學(xué)院學(xué)報，率及酸度的影響[J].遼寧石油化工大學(xué)學(xué)報,2005 ,252003,11(4):1~4(3):8~10 .[16]翁 漢波,夏春山,馬春曦.用雙溶劑精制潤滑油餾分[23 ]王 雷. NMP加助劑精制潤滑油餾分結焦量的考察[J].[J].大慶石油學(xué)院學(xué)報,1999 ,23(4):30 ~32遼寧石油化工大學(xué)學(xué)報,2005 ,25(2) :20 ~25. (上接第61頁(yè))[11] BakerDC, PuttS R. 2- Amino-1-(5 - amino-IH4] Ksibhatla S R, Erion M D. AMP deaminase inhibitor.- imidazol -4 - yl) ethanone and method of preparation2. Initial diecovery of a non - nucleotide transition -[P]. u.S. Patent 4117229; 09. 26.1978stateinhibitor serie[J].J. Med. Chem. 2000 ,43 ,1519[12] Baker DC, Putt S R. A total synthesis of pentostatin, the[5] Erion M D, Kasibhatla S R, Bookser B C, ApplemanJ R.potent inhibior of adenoeine deaminase[J]. Am. Chem.CyclaSal - pronucleotides of 2;3'- dideoxyadenosine and 2,Soe. 1979 ,101 ,6127 ~61283- dideoxy -2,3*- didehydroadenoine; synthesis and anti-[13] Chen B C, Chao ST, Sundeen J E, Tllw J, Ahmad s.viral evaluation of a highly eficieant nucleotide delivery sys-Vicarious nucleophilic substitution of1 - benzyl -5 - ni-tem[J]. Am. Chem. Soc. 999,121 ,308 ~319troimidaole, aplication to the eynthesis of 6,7 - di-6] Chen w, Hoerter J, Cueron M. A comparison df AMP deg-hydroimidazo[4,5 -d][1,3]diazepin -8(3H) - oneradation in the perfused rat bheart during 2 - deoxy -d- glu-[J]. Tetrahedron Leters 2002, 43. 1595 ~1596cose perfusion and anoxia. Part I: The release of adenosine[14] Phiasivongsa Pasit, Redkar Sanjeev. Sytheis and manu-and inosine[J]. J. Mol. Cell. Cardiol. 1996 ,28 ,2163 ~2174facuture of pentostatin and its precursors , analogs and de-7] Albert Ryder, Henry W Dion, Peter W woo, John D How.rivatives[P]. U. s Patent US2004/030203, 31.03. 2005ells. Use of adenosine deaminase inhabitores to treat sy8-[15] Chan E, PuttS R, Showlter H D H. Total synthesis oftemic inlammatory resonse sydrome [P]. U. S Patent(8R) -3 -(2 - deoxy- beta- D - erythro - pento3923785; 10. 25.1975furanoeyl) -3,6,7,8 - trayroimidzo[4,5 -d][1,[8] French J C, Mich A A. Proces for puifying pentostatin3]diazepin -8 - ol (pentoetatin) , the potent inhibitor of[P]. U. S Patent 5463035; 10.31. 1995adenoine deaminse[J]. J.0rg. Chem., 1982 ,47 ,3457[9] Hanvey JC, Hawkins E s, Tunac J B, DechterJJ, Back-.~ 3464er D C, Suhadolnik R. Bioythesis of 2'- deoxyooformy-[16] Showaler H D H, Putt S R. Studies related to the totalcin: evidence for ring expansion of the adenine moiety ofsynthesis of pentoetatin[J]. Tetrahedron Lettens, 1981,denosine to a tetrahydroimidazo[4,5 -d][1 ,3 ]diazepine3155 ~3158aystem[J]. J. Biochemistry 1987 ,26 ,5636 ~ 5641[17] Ho JZ, Mohareb RM, Ahn JH, Sim TB, RapoportH. An[10] Hawkins E s, Backer D C, Suhadolnik R. Biosynthesis ofefrcient procedure for the preparation of (1S,3R)- and .2”- deoxycoformyein; evidence for ring expansion of the(1S,3S) -1 - amino - 3 - ( hydroxymethyl) cyclopen-adenine moiety of adenosine to a tetrahydroimidazo[4,5 -中國煤化，工581,109 ~14d][1,3] daxepine aystem[J]. Bichemisty 188,27，[YHlogues of coformycin syB-5790 ~5795一66-