達比加群酯的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2012, 43(12),961●化學(xué)藥物與合成技術(shù)達比加群酯的合成程青芳”,王啟發(fā)'，陸微’，黃芬芬’，陳娜?(1.江蘇省海洋資源開(kāi)發(fā)研究院，江蘇連云港22001; 2. 淮海工學(xué)院化工學(xué)院，江蘇連云港222005)摘要: 4-甲胺基-3-硝基苯甲酸(2)經(jīng)酰氯化后和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯縮合，得3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，再在Fe-Al-Cu復合催化劑作用下經(jīng)水合肼還原、酰胺化后閉環(huán)、成脒及?；磻戎频每鼓庍_比加群酯，總收率約33.6% (以2計)。關(guān)鍵詞:達比加群酯:抗凝血藥: Fe-Al-Cu 復合催化劑:合成中圖分類(lèi)號: R973*.2文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2012) 12-0961-04Synthesis of Dabigatran EtexilateCHENG Qingfang", WANG Qifa', LU Weir, HUANG Fenfen', CHEN Na2(1. Jiangsu Marine Resources Development Research Instiute, Lianyungang 22001;2. School of Chemical Engineering, Huaihai Instiute of Techmology, Lianyungang 22005)ABSTRACT: Dabigatran etexilate was synthesized from 4- methylamino-3-nitrobenzoic acid (2) by acylchlorinationand condensation with ethyI 3- (pyridin-2-ylamino) propanoate to give ethyl 3-[ (4-methylamino-3-nitrobenzoyI) (pyridin-2-yI) amino] propanoate, which was subjected to reduction by hydrazine in the presence of Fe-Al-Cu cormplex catalyst,amidation, cyclization, amidination and acylation with an overall yield of about 33.6% (based on 2).Key Words: dabigatran etexilate; anticoagulant; Fe-Al-Cu complex catalyst; synthesis達比加群酯(dabigatran etexilate， 1)， 化學(xué)名中作用，而且出血風(fēng)險較少，無(wú)需常規監測(2);藥為3-[[2-[[[4-[[[(已氧基)羰基]氨基]亞氨甲物間相互作用的可能性低，不與食物發(fā)生相互作基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-用[3]。2008 年在歐盟獲準用于全髖或全膝關(guān)節置基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，系德國換手術(shù)術(shù)后靜脈血栓的預防，2010年，FDA又批Boehringer Ingelheim公司研制的首個(gè)新型口服抗凝準其膠囊劑用于非瓣膜性房顫患者預防血栓和腦卒血藥，2008 年4月在德國和英國上市。該藥可與凝中的發(fā)生。血酶的纖維蛋白特異位點(diǎn)結合，阻止纖維蛋白原裂1的合成已有較多文獻[4-8]報道。其中文獻[41)解為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布網(wǎng)絡(luò )的最后步驟以4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯和3-(吡啶-2-基氨及血栓形成。與華法林等維生素K拮抗劑相比,基)丙酸乙酯(3)反應制得3-[(4-甲胺基-3-硝基.本品不但具有可預測且一致的抗凝及良好的預防卒苯甲?；? (吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4), 4經(jīng)Pd/C高壓催化加氫制得重要中間體3-[(3-氨基.收稿日期: 2012-0S-07基金項目: 江蘇省“六大人才高峰”高層次人才項目、連云港市工4-甲胺基苯甲?；? (吡啶-2-基)氨基]丙酸乙業(yè)攻關(guān)項目(CG1106)作者簡(jiǎn)介:程青芳(1969-)， 女，教授，碩士生導師，從事藥物及酯(5)。5再與N-(4-氰基苯基)甘氨酸(6)在1-中間體的合成。羥基苯并中國煤化工甲胺基丙基)-3-el; 013605122015乙基碳二MHCNMH G下縮合、閉環(huán)得:E-mail: cheng. _qingfang@yahoo com.cn中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(12)3-[[2-[(4- 氰基苯基氨基)甲基]-1-甲基-1H-苯并加畢回流攪拌2 h。減壓蒸出甲苯和過(guò)量氯化亞砜，咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(7)，冷 卻后再加入甲苯(50 m1x2),重復上面的蒸餾步.7再經(jīng)成脒、?；频?，總收率約7.8%。后有文驟兩次，得棕黃色固體。加入THF(120 ml)，加熱.獻[5)改進(jìn)了4-甲胺基-3-硝基苯甲酸(2)和3的溶解后冷卻至40 C，加入三乙胺(21 ml, 0.1 mol),合成工藝。文獻[61 將4成鹽酸鹽進(jìn)行純化，用連攪拌下滴加3(按文獻[5]制備，19.4g, 0.1 mol)的二硫酸鈉還原后，在N,N-羰基二咪唑(CDI)存在THF (10 ml)溶液，加畢冷卻到室溫攪拌反應2 h。下與6縮合制得7，7可通過(guò)與乙二酸成鹽進(jìn)行純過(guò)濾，濾液減壓濃縮，向殘留物中加入乙酸乙酯化[7。(150 ml)，用水(50 mlx3)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉本研究綜合相關(guān)文獻[48]，以圖1所示路線(xiàn)制干燥后過(guò)濾，得4的乙酸乙酯溶液。滴入16%氯得1，并進(jìn)行了工藝優(yōu)化。2經(jīng)氯化亞砜酰氯化后化氫-乙醚溶液(25 ml)，產(chǎn)生黃色固體。滴畢與3反應生成4，經(jīng)鹽酸成鹽制得4鹽酸鹽。4鹽室溫攪拌1 h,置冰箱中冷卻1 h。抽濾，濾餅干酸鹽直接用Fe-Al-Cu復合催化劑催化水合肼還原即燥，得4鹽酸鹽(31.8g，以2計收率78%)。元制得5,5與6在廉價(jià)的縮合劑二異丙基乙胺(DIEA)素分析(C1H2N,O,CI)實(shí)測值(理論值, %):C存在下制得7粗品，與丙二酸成鹽純化后，再與52.89(52.87), H 5.13(5.18), N 13.67(13.71); ESI-碳酸銨及鹽酸反應制得3-[[2-[[(4-脒基苯基)氨MS (m/z): 409[M]*?；鵠甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)-啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(8)二鹽酸鹽，8二鹽氨基]丙酸乙酯(5)酸鹽與氯甲酸正己酯進(jìn)行?；磻频?。制備4將4鹽酸鹽(41 g, 0.1 mol)、乙醇(150 ml)鹽酸鹽時(shí)，將2的酰氯化、與3的?；约?的成和水(100 m1)加至反應瓶中，加熱至50 C,加鹽反應一鍋進(jìn)行，不分離中間體。酰氯化時(shí)以甲苯入用稀硝酸處理過(guò)的活性炭(4.0g)、六水合三氯作溶劑，氯化亞砜與2的投料比為1.2 : 1，副產(chǎn)化鐵(2.7 g, 0.01 mol)、 六水合三氯化鋁(0.24 g,物少，無(wú)需純化即可用于后續反應。將4制成鹽酸1 mmol) 和二水合二氯化銅(0.17 g，1 mmol)，升鹽，方便4的純化，避免文獻[4]的柱色譜純化操溫至75 C，0.5 h內緩慢滴加80%水合肼(12.6 g,作，收率78%。制備5時(shí)，用Fe-Al-Cu復合催化0.2 mol)。滴畢再繼續回流反應1.5 h。過(guò)濾，濾渣劑[9.0)催化水合肼代替連二硫酸鈉[6] 或Pd/C催化用乙醇(10 mlx3)洗滌，合并濾液和洗液，減壓蒸氫化還原[s),反應時(shí)間由10hls1縮短至2h。后處除溶劑，殘余物用乙酸乙酯(60 mlx3)萃取，合并理用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，避免文獻(4]的柱色譜純化，乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓收率由65% [4] 提高到86%。制備7時(shí)，用廉價(jià)的蒸除溶劑，得棕色黏稠油狀物5(29 g, 86%) (文DIEA代替昂貴的CDI6)或HOBT及EDCI[4]作縮獻(4: 65% )。ESI-MS (m/z): 343 [M+H]*, 365合劑，7粗品與丙二酸成鹽純化，收率76%。改進(jìn)[M+Na]*。后的工藝后處理簡(jiǎn)化，成本降低，反應條件溫和，3-[[2-[(4-氰基苯基氨基)甲基]-1-甲基-1H-總收率為33.6% (以2計)。苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(7)實(shí)驗部分丙二酸鹽3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲?；?(吡啶-2-基)-將5(34.2g, 0.1 mol)、DIEA(14.2g, 0.11 mol)氨基]丙酸乙酯(4)鹽酸鹽和THF(300m1)加至三頸瓶中，攪拌加熱回流將2(按文獻“制備，19.6g, 0.1 mol)、甲苯0.5h，加入6(19.4g, 0.11 mol)的無(wú)水THF(150 ml)(100 ml)和DMF(1 m1)加至反應瓶中，加熱至溶液，繼中國煤化工蒸除溶劑，殘留?5 C，攪拌'下滴加氯化亞砜(14.4g，0.12 mol), .物中加入MYHCNMHG回流1h。減壓濃中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2012, 43(12)●963●, NHMe~OEtHOOCNO2 .CIOC'NO21. Et3N2. HCVEt2O人。人i?；钚蕴?，水合肼awiOEtNO2iHCIFe-Al-Cu, NH2NHMeNHCH34鹽酸鹽,COOH1. NC(_)-N-cH2coOH/ DIEA，COOH 1. HCI2.丙二酸i HN-2. (NH4)CO3CHz7丙二酸鹽氯甲酸正已酯_pw*. 2HCl0EtzNNHHN-O>CH38二鹽酸鹽圖1 1的合成路線(xiàn)縮至干，殘留物中加入二氯甲烷(300 ml)，用飽和3.75 (s, 3H, CH.N), 3.91 ~ 4.08 (m, 2H, CH2O), 4.39(t,氯化鈉溶液(100 mlx3)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥J=14.0 Hz, 2H, CH2N), 4.67(d, J=5.4 Hz, 2H, CH2N),后過(guò)濾。濾液減壓蒸除溶劑，剩余物中加入乙酸乙5.23(d, J=5.4 Hz, 2H, CH2CO), 6.84 ~ 6.92 (m, 3H,酯(150 ml)，滴入丙二酸(10.4g, 0.1 mol)的乙酸Ar-H), 7.19 ~ 7.32 (m, 2H, Py-H), 7.43 ~ 7.58 (m,乙酯(150 ml)溶液，滴畢室溫攪拌反應0.5h，抽2H, ArH), 7.51 ~ 7.65(m, 1H, Py-H), 7.94(d, J=濾，濾餅干燥后得7丙二酸鹽(44.6g, 76%)。元8.4 Hz, 2H, Ar-H), 8.41 ~ 8.49(m, 1H, Py-H)。素分析(C3gH3N。O,)實(shí)測值(理論值, % ):C 61.373-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲(61.42), H 5.12(5.16), N 14.28(14.33); ESI-MS基-1H-苯共畔吵6其1紫其1吡啶-2-基)氨基]-中國煤化工(m/z): 586[M]*; 'H NMR (DMSO-d)8: 1.21(t,丙酸乙酯IYHCNMHGJ=8.4 Hz, 3H, CH,), 2.79(t, J=14.5 Hz, 2H, CH,CO),將7x_ -做血vo.0g, U.1 HIuI)和乙醇(400 ml)中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(12)加至反應瓶中，攪拌滴入10%氯化氫-乙醇(40 m1)Ar-H), 8.37~ 8.46(m, lH, Py-H), 9.11(br s, 2H,溶液，滴畢室溫攪拌8h。減壓濃縮，剩余物中加NH2)。入碳酸銨(9.6g, 0.1 mol)和乙醇(400 ml)，50 C攪拌反應2 h后室溫攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，濾液減壓濃參考文獻:縮至千。加入乙酸乙酯-乙醇(2:1, 800 ml)，滴[1] Blech s, Ebner T, Ludwing Schwellinger E, et al. The入10%氯化氫-乙醇(40 m1)溶液，滴畢室溫攪拌metabolism and disposition of the oral direct thrombin反應2h。抽濾，濾餅干燥，得8二鹽酸鹽(48.5g),inhibitor, dabigatran, in hunman [J]. Drug Metab Dispos,直接用于下步反應。2008, 36(2): 386-399.達比加群酯(1)[2] Lancelloti P, Scheen AJ. Dabigatran etixilate (Pradaxa): oralanticoagulant acting as direct sclective inhibitor of thrombin將8二鹽酸鹽(28.6g, 0.05 mol)、氯仿[J]. Rev Med Liege, 2010, 65(10): 588-592.(200 ml)和三乙胺(45 ml)加至反應瓶中，滴入氯.3] 宮平,賈薇.新型口服抗凝血藥物達比加群酯[J].世界甲酸正己酯(8.2 g,0.05 mol)的氯仿(200 m1)溶液，臨床藥物, 2008, 29(9): 544-547.滴畢室溫攪拌1 h。加入飽和氯化鈉溶液(300 ml),4] Hauel NH, Nar H, Priepke H, et al. Structure -based design分出有機層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors [J}.J Med壓蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯重結晶兩次，得Chem, 2002, 45(9): 1757-1766.白色固體1(20.73 g,以7丙二酸鹽計收率66% ),[5] 邢松松,王曉蕾,周付剛，等.達比加群酯的合成[J]. 中國醫藥工業(yè)雜志，2010, 41 (S): 321-325.mp 127~ 129 C (文獻4:收率51%，mp 128 ~[6]Jiman J, Richter J, Lustig P. A method for the preparation of129 C)。純度>99.5% [HPLC歸一化法: 色譜柱dabigatran: wO, 200111997 [P]. 2009-09-17. (CA 2009,Ci8柱(4.6 mmx150 mm, 5 um);流動(dòng)相乙腈-水151: 358757)(85:15);檢測波長(cháng)254nm;柱溫25C;流速[7] Lustig P, Jirman J. A method for the preparation of1.0 m1/min]。 ESI-MS(m/z): 628[M+H]*, 650dabigantran and its intermediates: WO, 2010045900 [P].[M+Na]*; 'H NMR (DMSO-d})8: 0.92(t, J=9.0 Hz,2010-04. -29. (CA 2010, 152: 501376)3H, CH3), 1.18(,J=8.5 Hz, 3H, CH), 1.25~ 1.72 (m,[8]方干,鄭永勇,張曉培，等.達比加群酯合成路線(xiàn)圖解[)].中國醫藥工業(yè)雜志, 2011, 42 (9): 717-719.8H, 4CH), 2.77(t, J=14.5 Hz, 2H, CH2CO), 3.78 (s,3H, CH,N), 3.94 ~ 4.07(m, 4H, 2CH2O), 4.31(t,[9]張竹霞，呂榮文,張珂珂，等.水合肼還原芳硝基物的研究[J].精細化工, 2001, 18(4): 239-242.J=14.0 Hz, 2H, CH2), 4.55(d, J=5.5 Hz, 2H, CH2N),[10]蔡可迎， 劉長(cháng)寧,周穎梅,等.活性碳負載氫氧化氧鉍催6.80 ~ 6.89 (m, 3H, Ar-H), 7.06(s, 1H, N-H), 7.14 ~化水合肼還原芳香族硝基化合物[J].應用化學(xué), 2009,7.25 (m, 2H, Py-H), 7.36 ~ 7.55(m, 2H, ArH),26(9): 1080-1083.7.52 ~ 7.62 (m, 1H, Py-H), 7.88(d, J=8.5 Hz, 2H,S43-40 a- 鹵代酮的三氟甲基化制備三氟乙基酮NovakP等[JS43-41芳 基硼酸用硝酸鉍的原位硝化Yadav RR等Am Chem Soc, 2012, 134: 16167][Tetrahedron Lelt, 2012, 53: 5958]室溫、無(wú)水條件下，CuCF,( 由CuCl與氟仿制備)的DMF芳基硼酸與硝酸鉍(2摩爾當量)在甲苯或苯中，于80 C溶液，加至EtN-(HF);和a-氯或溴代芳基(或烷基)甲基酮反應2h得到原位的硝基芳烴，15 例中14 例收率68%~ 90%,中,得到a鹵素被三氟甲基取代的酮(芳基或烷基三氟乙基酮)。鄰硝基苯甲醛不反應。該法操作簡(jiǎn)單，適應的底物范圍廣，不這是首見(jiàn)報道的親核取代的三氟甲基化，19 例芳基甲基酮收率使用催化劑，對環(huán)境友好。52%~ 96%，4例烷基甲基酮收率86%~ 97%。中國煤化工[黃火明摛]MHCNMHG[溫顆玲摘]