聚乙二醇6000對間尼索地平溶解性能的影響

●664●Herald of Medicine Vol. 33 No. 5 May 2014聚乙二醇6000對間尼索地平溶解性能的影響*石曉偉' ,孫萌萌”,王靜' ,楊彩琴'(1.河北醫科大學(xué)藥學(xué)院,石家莊050017;2. 河北醫科大學(xué)第二醫院,石家莊050000)摘要目的研究聚乙二醇6000對間尼索地平溶解度和體外溶出度的影響，為間尼索地平劑型的選擇提供參考。方法以聚乙二醇(PEG)6000為載體,采用溶劑-熔融法制備間尼索地平固體分散體。應用差示掃描量熱分析法( DSC)、x射線(xiàn)粉末衍射光譜( XRD)對固體分散體進(jìn)行鑒定,紫外分光光度法測定固體分散體的溶解度和體外溶出度。結果固體分散體的 DSC、XRD圖譜與原料藥及其物理混合物均不同，不同比例的間尼索地平-聚乙二醇固體分散體的溶解度及體外溶出度均高于原料藥,2 h的溶出百分率:原料藥26. 80% ,固體分散體(1 :3,1 :5,1 : 7)分別為35. 31%，38. 71% ,41. 48% ,比例相同的固體分散體的溶出率高于其物理混合物。結論間尼索地平 與聚乙二醇6000形成了低.共熔物,聚乙二醇6000作為間尼索地平的載體,可加速其體外溶出。關(guān)鍵詞間尼索地平;聚乙二醇 6000;體外溶出;差示掃描量熱分析;X射線(xiàn)粉末衍射光譜中圖分類(lèi)號R972. 4 ;TQ460.6.文獻標識碼A文章編號1004-0781(2014)05- -0664 -04Influences of Polyethylene Glycol6000 on the Solubility of m-NisoldipineSHI Xiao-wei' ,SUN Meng-meng2，WANG Jing' , YANG Cai-qin'( 1. School of Pharmaceutical Sciences , HebeiMedical University, Shijazhuang 050017, China; 2. The Second Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000，China)ABSTRACT Objective To investigate the influences of polyethylene glycol on the solubility and in riro dissolution ofm-nisoldipine , which could provide guidance for chosing formulations of m-nisoldipine. Methods Solid dispersions of m-nisoldipine were prepared by solvent-melting method with polyethylene glycol6000 matrix. DSC and XRD spectroscopy wereapplied to identify the solid dispersions. The solubility and in vitro dissolution were detected by UV spectroscopy. Results TheDSC and XRD map were different from the crude drug and their physical mixtures. The dissolution rates(1 : 3,1 :5,1 : 7) werefaster(35. 31% ,38. 71% ,41. 48% ) than that of the cerude drug( 26. 80% ) , and the dissolution rates of the solid dispersions inthe same ratio were higher than the physical mixtures. Conclusion DSC analysis indicated that eutectic compounds wereproduced by the m-nisoldipine and polyethylene glycol , in which polyethylene glycol6000 acts as a carrier. The solubility and invitro dissolution of m-nisoldipine can be increased.KEY WORDS m-Nisoldipine; Polyethylene glycol-6000; In viro disolution ; Diferential scanning calorimetry; X-raypowder diffraction間尼索地平( m-nisoldipine ,m-Nis )是河北醫科大學(xué)1儀器與試藥藥物化學(xué)教研室合成的二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗藥。在三氯1.1儀器KS型康氏震蕩器(.上海躍進(jìn)醫療器械甲烷或丙酮中易溶,在甲醇或乙醇中略溶，但在水中幾廠(chǎng)),TU-1901紫外可見(jiàn)分光光度計(北京普析通用儀乎不溶。聚乙二醇( polyethylene glycol , PEG)為較常用器有限公司),YRIS 1型DSC差示分析儀(0.2 MW,美的藥用輔料,具有水溶性高、毒性小、能顯著(zhù)改善藥物的國PerkinElmer公司),RC-3溶出度測試儀(天津市國溶出速率和生物利用度的特點(diǎn)中。因此,筆者制備m-銘醫藥設備有限公司)。Nis-PEG固體分散體,考察PEG對間尼索地平溶出性能1.2 試藥m-Nis原料藥(河北醫科大學(xué)藥物化學(xué)教的影響,為m-Nis高效制劑的選擇提供有效途徑。研室,批號:031231,純度≥99. 5% ), PEG 6000(天津市標準科技有限公司,批號:20050306),其他試劑均為收稿日期2013-03-26 修回日期2013-05-22基金項目* 河北省教育廳自然科學(xué)研究計劃項目分析純,實(shí)驗用水為純化水。2方法與結里(2009148) ;河北省衛生廳醫學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題( 20090059)中國煤化工2.1制備將m-Nis0.5 g作者簡(jiǎn)介石曉偉(1981-), 男,河北石家莊人,講師,碩士,主要從事藥物設計與開(kāi)發(fā)。電話(huà):0311-6265624 , E-mail:溶于丙HYHCN MH G與m-Nis的質(zhì)量比3:foolstone@ 126. com。1,5:1,7:1)于水浴(60C).上熔融,然后將兩液混通訊作者楊彩 琴(1967-),女,河北石家莊人,教授,碩勻,在不斷攪拌下蒸去溶劑,冷卻,移至干燥器內干燥,士,主要從事藥物新技術(shù)與新劑型的研究。電話(huà):0311-使之脆化,粉碎[2]。6265627 ,E-mail: yang_ .caiqin@ 163. com。醫藥導報2014年5月第33卷第5期●665●2.2固體分散體的鑒定細結晶狀態(tài)存在于載體中。2.2.1差示掃描量熱法(differential scanning2.3 m-Nis含量測定calorimetry, DSC)分 別將m-Nis、PEG6000、 m-Nis 與2.3.1 m-Nis儲備液的配制 105 C干燥至恒重的PEG物理混合物(physicealmisture,PM)、固體分散體m-Nis15.3 mg,精密稱(chēng)定,置于50 mL棕色量瓶中,加( solid dispersions , SD)進(jìn)行差示掃描量熱分析。以空適量的95%乙醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,得m-Nis儲鋁皿為參比,另一鋁皿中放人樣品，升溫速度為備液I (306 μg●mL")。精密量取10 mL,置25 mL10C.min~',氮氣流速20mL●min~',升溫范圍是量瓶中,加95%乙醇稀釋至刻度,搖勻,得m-Nis儲備30~150 C ,DSC圖譜見(jiàn)圖1。液I(122.4 μg●mL-1)備用。fe_dahe iin AsmwMnl30405060708090100110120130140150 160T/Ca. m-Nis;b. PEG6000;c.1 :5 PM;d.1 :3 SD;e.1 :5 SD;1015 20 25303540f.1:7SD20/ s圖1m-Nis固體分散體DSC曲線(xiàn)a. PEG6000;b. m-Nis;c.1 :5 PM;d.1 :3 SD;e.1 :5 SD;f.a. m-Nis;b. PEG6000;c.1 :5 PM;d.1 :3 SD;e.1 : 5 SD;1:7SDf.1 :7 SD圖2 m-Nis 固體分散體XRD圖譜Fig. 1 DSC curves of solid dispersions of m-nisoldipinea. PEG6000;b. m-Nis;c.1 :5 PM;d.1 :3 SD;e.1 : 5 SD;f.由圖1可知,137 C是m-Nis的熔化峰,64.6 C是Fig.2 XRD curves of solid dispersions of m-nisoldipinePEG的熔化峰,物理混合物的DSC圖譜是PEG和m-Nis的疊加,在64.9、137 C存在吸熱峰,而1 :3固體2.3.2測定波長(cháng)的確定 配制 一定濃度的m-Nis水分散體在58 C存在吸熱峰,1 :5 固體分散體在60 C溶液、PEG600水溶液,于200 ~ 400 nm范圍內分別進(jìn)存在吸熱峰,1 : 7固體分散體在61 C存在吸熱峰,分行掃描。m-Nis 的最大吸收波長(cháng)在238 nm, 在此波長(cháng)散體吸熱峰位較m-Nis和PEG吸熱峰均前移，表明m-處, PEG6000幾乎無(wú)干擾，故選用238 nm為測定波長(cháng)。Nis與PEG形成了低共熔物,m-Nis可能以微晶或無(wú)定2.3.3 m-Nis 標準曲線(xiàn)的繪制精密 量取m-Nis儲備形充分分散在載體中[34],且隨著(zhù)載體量的增加,分散液II0.05,0.10,0. 40,0.80,1.20,1.60,2.00 mL,置體的吸熱峰右移。10mL棕色量瓶中，加純化水稀釋至刻度,搖勻,在最2.2.2 X 射線(xiàn)粉末行射實(shí)驗(x-ray powder difraction，大吸收波長(cháng)處測吸光度,進(jìn)行線(xiàn)性回歸，得出回歸方XRD)分別將 m-Nis、PEG6000.m-Nis 與PEG物理混程:A=0.070 9ρ-0.038 1(r=0. 999 8),m-Nis濃度在合物、固體分散體約0.05 g放XRD池中進(jìn)行譜圖測0.612~ 12. 240 μg . mL-'濃度范圍內線(xiàn)性關(guān)系良好。定,測定條件:靶Cu;濾波器Ni;電壓20 kV;電流2.3.4回收率的測定 分別在高 、中、低不同濃度的20 mA;接受裂縫寬度0.3 mm;掃描范圍(20),5° ~m-Nis溶液,按比例加入相應量的PEG6000 ,在238 nm40°;步長(cháng),0. 05%/s5]。XRD圖譜見(jiàn)圖2。處測定吸光度，結果平均回收率99.35%，RSD0.73%由圖2顯示m-Nis在9.5°,23.4°,24.85°有特征(表1)中國煤化工晶體衍射峰,PEG6000在5°~40°之間有兩個(gè)特征的2.3.5YHCNMHG密度:分別準確量取晶體衍射峰。物理混合物的XRD峰是m-Nis和4. 896,6. 120,7.344 μg●mL'的m-Nis溶液,在PEG600的疊加,固體分散體中m-Nis的特征晶體衍238 nm處測定吸光度,共測5次,日內精密度為0.射峰減小，沒(méi)有新的衍射峰出現,表明藥物與載體之間75% ;日間精密度:用上述溶液,每日測定一次,連續測沒(méi)有發(fā)生化學(xué)反應，只是m-Nis的結晶受到抑制,以超定5 d,日間精密度為1. 12%,日內、日間精密度符合●666●Herald of Medicine Vol. 33 No. 5 May 2014方法學(xué)要求。的固體分散體的溶出率高于其物理混合物。將原料藥、物理混合物和固體分散體在2 h的體外溶出率用表1 m-Nis 的回收率統計軟件SPSS進(jìn)行卡方檢驗處理,結果顯示，固體分Tab. 1 Recovery of m-nisoldipine μg ●mL" ,n=9散體與原料藥相比差異有統計學(xué)意義(u=-1.96,P0.05) ,不同比例的固體分散體相比差4. 89624. 484. 83398.71異有統計學(xué)意義(u=7.20,P<0.05)。4.896.24. 48.4. 82598. 554.89624. 48 .4. 905100.186.12030.606.06499. 0844r30. 606.11999. 986.06199. 0440 F7.34436.727.23698. 5336 F36. 727.348100.057.3436. 7:7. 349100. 07。22.3. 6穩定性實(shí)驗準確量取4. 896, 6.120,百247.344 μg° mL'的m-Nis溶液, 在室溫分別放置0,2,2(4,6,8 h后在238 nm處測定吸光度, RSD為1.53%。6H2.4 溶解度的測定裝有水20 mL的三角瓶中,分:2F別加入足量m-Nis原料藥、固體分散體(1 : 3,1 : 5,m-Nis8F1:3SD1:7),在震蕩器中振搖,至體系達到平衡時(shí)取樣,經(jīng)孔徑0.45μm微孔濾膜過(guò)濾,濾液在最大吸收波長(cháng)處測定吸光度,計算溶解度[6]。測得溶解度如下:原料藥5(10015000250t/ min0. 89 mg. L' ;m-Nis-PEG6000固體分散體(1 :3,1 :5,圖3m-Nis原料藥及固體分散體的溶出曲線(xiàn)1 :7)分別為2.92,3.33,4.01 mg. L'。由此可見(jiàn),不Fig.3 Dissolution profiles of m-nisoldipine and solid同載體比例的固體分散體溶解度均高于原料藥。dispersions of m-nisoldipine2.5 體外溶出度測定 精密稱(chēng)取m-Nis 原料藥50mg、加入相當于m-Nis原料藥50mg的SDs、PM,以0r0.2%十二烷基硫酸鈉的鹽酸(9-→1 000)900 mL為溶6F出介質(zhì),采用《中華人民共和國藥典》方法[7，槳法:恒二速100r. min-', 水浴恒溫(37+1) C,溶出于5,10,8H20 ,30 ,40 ,60, 120, 180 ,240 min時(shí)取樣10 mL,同時(shí)補充同溫度同體積的新鮮溶出介質(zhì),用孔徑0.45 μm微李24孔濾膜過(guò)濾,于最大吸收波長(cháng)處測定吸光度,計算累積溶出百分率(Q,%)。120 min的溶出百分率:原料藥26. 80% ,固體分散體(1 : 3,1 : 5,1 :7)分別為35.31%,38.71%和41.48%,m-Nis原料藥不同比例固體分散體溶出曲線(xiàn)見(jiàn)圖3,同比例固體分散體及物土1:5PM理混合物的溶出曲線(xiàn)見(jiàn)圖4。中國煤化工，■m-Nis由圖3,4可知,2 h的累積溶出百分率:原料藥MHCNMHG5020026. 80%,固體分散體(1 : 3,1 : 5,1 : 7)分別為35.31% ,38. 71%和41. 48% ,物理混合物(1 : 5)為圖4m-Nis固體分散體與物理混合物的溶出曲線(xiàn)Fig. 4 Dissolution profiles of solid dispersion of m-28.42%,不同比例m-Nis固體分散體溶出度均高于原nisoldipine and its physical mixture料藥,載體比例越大,溶出百分率增加越多;比例相同醫藥導報2014年5月第33卷第5期●667●3討論究為難溶性藥物m-Nis劑型的優(yōu)選提供理論參考。PEG是乙二醇和環(huán)氧乙烷聚合物,毒性小，在胃參考文獻腸道內易于吸收,化學(xué)性質(zhì)穩定,能顯著(zhù)地增加藥物的[1] MAHMOUD E, GIHAN F, MOHAMED F. Improvement of溶出速率,筆者以PEG6000為載體采用改良的熔融法solubility and dissolution rate of indomethacin by soliddispersions in gelucire 50/13 and PEG4000 [ J]. Saudi即溶劑-熔融法制備m-Nis固體分散體。DSC分析結Pharm J ,2009，17(3) :217-225.果顯示,137 C是m-Nis的熔點(diǎn)峰[5] ,65 C是PEG6000[2]HA NS,TRAN T T,TRAN P H,et al. Dissolution-enhancing的熔點(diǎn)峰[8] ,物理混合物中既有PEG6000又有m-Nismechanism of alkalizers in poloxamer-based solid dispersions的熔點(diǎn)峰,說(shuō)明物理混合物沒(méi)有改變藥物的存在狀態(tài),and physical mixtures containing poorly water-soluble分散體中藥物的熔點(diǎn)峰完全消失,表明藥物與載體發(fā)valsartan [J]. Chem Pharm Bull ,2011 ,59(7) :844-850.生相互作用,不同比例的分散體均出現了前移的吸熱[3]范仁鋒,鄭敦勝,劉美華.吲哚美辛泊洛沙姆188固體分峰,表明m-Nis與PEG形成了低共熔物。XRD實(shí)驗顯散體的制備[J]. 醫藥導報,2011 ,30(3) :356-357.示物理混合物的衍射峰是m-Nis和PEG的疊加,固體[4]郭波紅，黃嘉敏,李曉芳,等.頭孢地尼-乙烯吡咯烷酮固分散體中m-Nis的特征晶體衍射峰減小，說(shuō)明其結晶體分散體的制備[J].醫藥導報, 2013,32(8): 1072-受到抑制, m-Nis以超細結晶狀態(tài)存在于PEG中,不同1075.[5]YANG C Q, REN T K, WANG J,et al. Thermodynamic比例的m-Nis分散體的衍射圖譜基本相同,沒(méi)有出現stability analysis of m-nisoldipine polymorphs [J].J Chem .新的特征衍射峰,表明m-Nis固體分散體中沒(méi)有新的Thermodynamics ,2013 ,58(2) :300-306.化合物或降解物產(chǎn)生。[6]胡程耀,黃培.固體溶解度測定方法的近期研究進(jìn)展固體分散體中，載體對藥物晶核的形成和生長(cháng)受[J].藥物分析雜志,2010,30(4) :761-766.到抑制,提高了藥物的分散度,當m-Nis分散體與水接[7]國家藥典委員會(huì ).中華人民共和國藥典(二部)[M].北觸時(shí),水溶性載體材料PEG首先溶解,m-Nis以細微晶京:中國醫藥科技出版社,2010:附錄XC.體狀態(tài)分散在PEG的溶液中,加快了m-Nis的溶出，[8]馬素英,董若怡,尚校軍,等.氟苯尼考PEG6000固體分隨著(zhù)PEG載體比例的增大,m-Nis的溶出速率增大。散體的制備與表征[J]. 湖南農業(yè)大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)藥物的溶出速率與溶出介質(zhì)、溫度等有很大的關(guān)版,2010,36(5) :589-593.聯(lián)[9],m-Nis難溶于水,在本實(shí)驗選用的溶出介質(zhì)條件[9]齊曉丹,王偉,田珊.擠出滾圓法制備間尼索地平~磺丁醚-β_環(huán)糊精微丸及其質(zhì)量評價(jià)[J].中國現代應用藥學(xué),下，2 h固體分散體(1 : 3,1 :5,1 : 7)的累計溶出百2011 ,28(1):60-63.分率比原料藥明顯提高(分別是1.3、1.4和1.6倍)。DOI 10. 3870/ yydb.2014. 05. 035本實(shí)驗所制固體分散體能加速m-Nis體外溶出,該研關(guān)于啟用《科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻檢測系統》的說(shuō)明為了保證學(xué)術(shù)論文的真實(shí)性與原創(chuàng )性,抵制論文抄襲與剽竊、偽造、篡改、不當署名、一稿多投等學(xué)術(shù)界的不正之風(fēng),本著(zhù)對《醫藥導報》論文作者和讀者負責任的態(tài)度,本刊于2010年1月開(kāi)始啟用《科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻檢測系統(AMLC)》。該系統以《中國學(xué)術(shù)文獻網(wǎng)絡(luò )出版總庫》為全文比對數據庫,本刊編輯對作者投來(lái)的稿件,在同時(shí)送給兩位同行專(zhuān)家審閱之前使用該系統對稿件的文字復制情況進(jìn)行檢測,檢測結果包括與已發(fā)表論文比對后的文字復制比例,所涉及論文的題目、作者、發(fā)表期刊和發(fā)表時(shí)間。按規定文字復制比超過(guò)30%的來(lái)稿即疑有學(xué)術(shù)不端行為,將不能進(jìn)人下一步審稿程序,特此提醒廣大投中國煤化工原創(chuàng )性與真實(shí)性。特此說(shuō)明。YHCNMH G《醫藥導報》編輯部