聚乙二醇修飾小分子藥物的研究進(jìn)展

物技術(shù)通訊LETTERS IN BIOTECHNOLOGY Vol 26 No I Jan, 2015135do:10.3969isn.1009-0002.201501.030綜述聚乙二醇修飾小分子藥物的研究進(jìn)展張海艷2,王堃2,胡春生2,鄒云鵬2,楊曉曦,張慶林21.中南大學(xué)藥學(xué)院,湖南長(cháng)沙410013;2.軍事醫學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫學(xué)研究所,北京100850[摘要]以高聚物作為載體,攜帶各種活性化合物組成藥物釋放系統,在現代醫療中發(fā)揮了巨大的作用。高分子偶聯(lián)物不僅可以改變藥物的藥動(dòng)學(xué)特征,還可以通過(guò)偶聯(lián)特異性的物質(zhì)使藥物具有主動(dòng)靶向性。目前研究最廣泛的高分子載體是聚乙二醇。聚乙二醇通過(guò)與肽鏈、抗體、酶等活性化合物偶聯(lián),可以提高藥物溶解度,延長(cháng)循環(huán)半衰期,減少非特異性攝取,增加靶向性。已有很多聚乙二醇修飾的藥物上市,也有很多尚處于臨床研究階段。大部分聚乙二醇化藥物的臨床研究表明,聚乙二醇修飾的藥物確實(shí)可以提高藥效、降低毒副作用。但關(guān)于聚乙二醇修飾小分子藥物的設計依然需要進(jìn)一步研究和完善。我們主要討論聚乙二醇修飾小分子藥物的設計和應用。[關(guān)鍵詞]小分子藥物;聚乙二醇;高分子偶聯(lián);靶向[中圖分類(lèi)號]R9![文獻標識碼]A[文章編號]1009-0002(2015)01-0135-05Research Progress in PEG ProdrugZHANG Hai-Yan, WANG Kun?, HU Chun-ShengZOU Yun-Peng, YANG Xiao-Xi, ZHANG Qing-Lin*1. School of Pharmacy, Central South University, Changsha 410013; 2. Institute of Radiation Medicine, Academyof Military Medical Sciences, Beijing 100850; ChinaCoRrespondingauthorE-mail:qinglz(@yahoo.com[Abstract] The field of drug delivery system utilizing polymeric carrier, which covalently conjugates molecule ofinterest, plays an important role in modern therapeutics. In this model, it was envisioned that not only could thepharmacokinetics of the drug attached to the polymeric carrier be modulated but also that active targeting couldbe achieved if a homing moiety was introduced to the same polymeric carrier. Recently, polyethylene glycol(PEG)is the most widely used as polymeric carrier. PEGylation of peptides, proteins, drugs and bioactives is known toenhance the aqueous solubility of hydrophobic drugs, prolong circulation time, minimize nonspecific uptake, andachieve specific tumor targetability. Numerous PEG-based therapeutics have been developed, and several have received market approval. A vast amount of clinical experience has been gained which has helped to design PEGprodrug conjugates with improved therapeutic efficacy and reduced systemic toxicity. However, more efforts in designing PEG-based prodrug conjugates are anticipated. In light of this, the paper highlights synthetic advances inPEG prodrug conjugation methodologies with varied bioactive components of clinical relevance. In addition, this paper discusses FDA-approved PEGylated delivery systems, their intended clinical applications[Key words] prodrug: polyethylene glycol; polymer-drug conjugates: targeting藥物釋放系統與藥物結合起來(lái)的做法被稱(chēng)為聚合物治療,包括納米醫學(xué)在近幾年內已經(jīng)引起人們的廣泛關(guān)注。聚常規(游離)藥物的多種藥理學(xué)性質(zhì)可以通過(guò)應合物治療有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn):提高水溶性;提高對體內用藥物釋放系統( drug delivery system,DDs)而得以各種酶的穩定性并降低網(wǎng)狀內皮系統對藥物的攝優(yōu)化。DDS主要由脂質(zhì)體或高分子聚合物組成的微取;使藥物具有一定的靶向性。1975年, Lengdorf提粒載體及與之連接的藥物構成。設計DDS旨在改變出了高聚物偶聯(lián)藥物模型,該模型是由以下三部分其承載藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布或發(fā)揮藥物儲組成:聚合物作為載體;生物活性化合物;連接臂或庫作用(如緩釋系統)。利用聚合物作為藥物釋放系靶分子。聚乙二醇( polyethylene glycol,PEG)因其統在目前的醫學(xué)中發(fā)揮了重大作用。這種將聚合物獨有的兩親性和生物相溶性,稱(chēng)為目前應用最為廣泛的聚合物類(lèi)載體。自從1970年, Abuchowsk成功收稿日期:2014-04-21作者簡(jiǎn)介:張海艷(1989-),女,碩士研究生地將PEG偶聯(lián)到牛血清蛋白上,并發(fā)現可以有效改通信作者:張慶林,(E-mail)qinglz@yahoo.com變其免疫性質(zhì)后,相繼出現了一系列的PEG偶聯(lián)藥生物技36術(shù)通訊LETTERS IN BIOTECHNOLOGY VoL 26 No I Jan, 2015物?，F在PEC修飾物已從肽鏈酶、抗體H等大分種活性官能團,如-COOH、-OH、-SH和NH2。聚乙子物質(zhì)發(fā)展到小分子藥物,尤其是小分子的抗腫瘤二醇的形式變得多樣化,但聚乙二醇的結構是鏈式藥物,如紫杉醇、吉西他濱、喜樹(shù)堿等吲。經(jīng)過(guò)幾十年的,只有鏈的末端擁有活性基團,這限制了它的載藥的研究,已有很多聚乙二醇修飾小分子藥物進(jìn)入臨量。因此,們考慮將二羧酸氨基酸偶聯(lián)到聚乙床研究階段。醇上,使其具有更多的反應位點(diǎn),同時(shí)也開(kāi)發(fā)了多支鏈的聚乙二醇。通過(guò)這些手段,大大增加了聚乙2聚乙二醇的性質(zhì)和發(fā)展醇的應用范圍。但多支鏈或多羧基的聚乙二醇由于空間位阻的原因,導致反應性能低下。這時(shí)人們通聚乙二醇是一種水溶性聚合物,由重復的氧乙過(guò)偶聯(lián)氨基酸來(lái)降低位阻,可以提高反應性能?？傁┗鶈卧M成,通過(guò)環(huán)氧乙烷縮聚反應合成結構為之,聚乙二醇形式的選擇要與活性化合物的結構及HO-( CH, CH2O)n- CH,CH,OH。但因為該物質(zhì)兩端研究目的結合起來(lái),才能達到理想效果"。表1是都有羥基,不利于各種化學(xué)反應,于是單甲氧基聚乙聚乙二醇自身的發(fā)展過(guò)程。二醇mPEG應運而生。mPEG是利用甲氧基引發(fā)的陰離子開(kāi)環(huán)聚合而成的,其結構式為CH3O-3聚乙二醇修飾小分子藥物的設計與合成(CHCH0)n- CH2CH2OH。聚乙二醇是迄今應用最為廣泛的聚合物,主要有以下優(yōu)勢-n:①分散度低聚乙二醇修飾小分子藥物可以改變化合物的理相對分子質(zhì)量(M)小于5000的分散度為101,大于化性質(zhì),且大部分的前藥是在達到特異性的作用靶5000的分散度為1.1,且M分布較廣,有較大的選擇點(diǎn)后才被活化而發(fā)揮藥效的。在很大程度上,聚乙性;②獨特的兩親性其獨特的結構使得它既溶于有二醇使得藥物能持續且穩定地作用于特異性的細胞機溶劑也溶于水,可對其終端進(jìn)行各種化學(xué)改造,或或器官。一般來(lái)講,聚乙二醇修飾小分子藥物分為與其他活性分子進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián);③無(wú)免疫原性:在水2種:第一種是被動(dòng)靶向性的藥物釋放系統,由于溶液中,每個(gè)重復的氧乙烯基單元都可以攜帶2-3EPR效應具有被動(dòng)靶向性。第二種是靶向性的藥物個(gè)水分子,因此水溶性極好;同時(shí)由于聚乙二醇的骨釋放系統,由載體、活性化合物、靶分子組成,有時(shí)還架具有很高的柔性,它與相同分子質(zhì)量的蛋白相比需要連接臂將它們偶聯(lián)起來(lái);靶分子的選擇依據需溶解性高出5-10倍;可以排阻蛋白,降低免疫原性求而定,常用的有抗體抗體片段、各種具有特異性和抗性阻止哺乳動(dòng)物細胞和酶降解;④無(wú)毒性雖的物質(zhì)。前者可以依靠細胞內pH值酶等選擇性水然M小于400的聚乙二醇有毒,但研究表明M大于解,具有一定的特異性;后者則是依靠靶分子的特異1000聚乙二醇是無(wú)毒的,且已在各種食品、化妝性使藥物具有主動(dòng)靶。品和藥物中被使用;⑤可生物降解:聚乙二醇在體內最常用的是直鏈的單甲氧基聚乙二醇將活化不經(jīng)過(guò)任何結構變化而直接被清除,且清除率是依的小分子藥物的一端與聚乙二醇一端的官能團偶據M來(lái)確定的,M小于20000的通過(guò)腎臟代謝,而聯(lián)。這種方法副反應少,反應條件較易達到。通過(guò)更大分子的則可經(jīng)過(guò)消化系統代謝。這種簡(jiǎn)單的偶聯(lián),可以改變藥物的理化性質(zhì)提高溶為了將聚乙二醇與各種活性化合物偶聯(lián),人們解度,達到緩釋的目的,更可進(jìn)一步提高生物利用對聚乙二醇進(jìn)行了各種改造,將它的末端改造成各度,降低毒性,如聚乙二醇修飾的抗腫瘤藥物紫杉表1聚乙二醇發(fā)展過(guò)程時(shí)間聚乙二醇形式應用1970~1980PEG-三氯嗪有免疫原性和毒性、高分散度、無(wú)選擇性酶修飾PEG-琥珀酸PEG-三氟乙基磺?；鶈渭籽趸?980-1990PEG-醛基特殊位點(diǎn)偶聯(lián)、低分散度、少量二醇酶置換PEG-琥珀酸碳酸酯PEC-對硝基苯碳酸酯PEG-氨基酸-氮羥基琥珀酰亞胺PEG-羰基咪唑1990-2000PEG-馬來(lái)酰亞胺選擇性強修飾細胞因子類(lèi)、激素類(lèi)PEG-氮羥基琥珀酰亞胺抗腫瘤藥物等EG-鄰二硫吡啶基2000可釋放的PEG更精確地改變修飾物的性質(zhì),與基因工程結合修飾寡聚核苷酸支鏈PEG用于新藥開(kāi)發(fā)星狀PEG單分散PEG張海艷等:聚乙二醇修飾小分子藥物的研究進(jìn)展137醇。但直鏈聚乙二醇在具備以上優(yōu)點(diǎn)的同時(shí),也有線(xiàn)化療藥物。但該藥物半衰期短,毒性大,這大大限它不可忽視的缺點(diǎn),即載藥量低。因此,人們對直鏈制了該藥物的臨床應用。為了突破這些限制,研究聚乙二醇做了各種改造來(lái)增加載藥量。將聚乙二醇者對其進(jìn)行了一系列結構修飾。 Pasut等以聚乙二與多羧酸氨基酸偶聯(lián)得到支鏈聚乙二醇,以此來(lái)增醇作為連接臂,將吉西他濱和葉酸偶聯(lián)起來(lái),以提高加反應位點(diǎn)。支鏈聚乙二醇擁有傘狀結構,這種結藥物的靶向性。他們以一端為氨基一端為羧基的聚構使其具有更多的反應位點(diǎn)和更大的分子,且在蛋乙二醇為原料,葉酸的羧基與聚乙二醇的氨基偶聯(lián)白質(zhì)藥物和小分子藥物中都應用廣泛,如聚乙二醇后得到葉酸-聚乙二醇偶聯(lián)物,該物質(zhì)與吉西他濱偶修飾的吉西他濱。隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步,人們開(kāi)發(fā)了星聯(lián)。同時(shí),為了增加載藥量,用了與前文類(lèi)似的方狀聚乙二醇。星狀聚乙二醇擁有多個(gè)末端,每個(gè)末法。該目標物在不同pH值緩沖液及血漿中的穩定端可以作為一個(gè)反應位點(diǎn)。目前,有關(guān)星狀聚乙二性良好,且藥動(dòng)學(xué)研究表明,偶聯(lián)物的清除率降低醇的實(shí)際載藥量及其對藥物藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的實(shí)際改變半衰期明顯延長(cháng),生物利用度明顯提高。體外實(shí)驗尚存爭議。只有聚乙二醇修飾的伊立替康應用了星中,研究了目標物對HT-29KB-3-1細胞的抑制作狀聚乙二醇。用,都具有活性,但進(jìn)一步的靶向性研究要通過(guò)動(dòng)物聚乙二醇的M分布較廣,選擇性多種多樣。M,實(shí)驗進(jìn)行。小于1000的聚乙二醇偶聯(lián)藥物后,形成穩定的新化42表柔比星合物,可以提高藥物的口服生物利用度,降低血腦屏表柔比星屬于抗生素類(lèi)抗腫瘤藥,通過(guò)直接嵌障的滲透,如聚乙二醇修飾納洛酮。M,大于1000的入DNA堿基對,干擾轉錄過(guò)程,阻止mRNA的形成,聚乙二醇偶聯(lián)藥物后,形成可在特定條件下釋放藥從而抑制DNA和RNA的合成。臨床上用于治療急物的前藥,可以提高藥物的溶解度,延長(cháng)循環(huán)半衰性白血病和惡性淋巴瘤、乳腺癌、支氣管肺癌、卵巢期,改變藥物的生物分布。癌、腎母細胞瘤、軟組織肉瘤、膀胱癌、睪丸癌、前列活性化合物則應滿(mǎn)足以下條件:藥理活性高;藥腺癌、胃癌、肝癌及甲狀腺髓樣癌等多種實(shí)體瘤。但物結合態(tài)穩定;分子有適宜的功能基團用于修飾;藥該藥物對肝臟毒性較大,為了減輕毒性,研究者們對物與分子間結合的化學(xué)鍵能在特定環(huán)境或特定酶存其進(jìn)行了各種修飾。 Pasut等"研究了表柔比星的聚在的情況下斷裂,釋放藥物。靶分子根據具體靶標乙二醇修飾。一氧化氮可以提高表柔比星的活性來(lái)確定。連接臂根據需要而定,并不是必需的。各因此作者將表柔比星和一氧化氮釋放因子連接起來(lái)種聚乙二醇修飾小分子化合物受人體內環(huán)境影響較以達到增加藥效、提高生物利用度的目的。該實(shí)驗大,釋放活性藥物的方式也多種多樣。以一端為羧基、一端為羥基的聚乙二醇為原料。先總體而言,聚乙二醇前藥設計中的每個(gè)環(huán)節都將聚乙二醇的羥基活化后與表柔比星偶聯(lián),然后活很關(guān)鍵,聚乙二醇直鏈構型、支鏈構型及鏈端的官能化聚乙二醇的羧基端與氨基酸反復多次偶聯(lián),最后團,活性化合物的反應位點(diǎn)對活性的影響,靶分子的利用氨基酸暴露的羧基與一氧化氮釋放因子偶聯(lián)得特異性,偶聯(lián)物的穩定性,偶聯(lián)物可能的裂解方式等到目標產(chǎn)物。體內實(shí)驗表明,其抗腫瘤活性明顯高都要綜合考慮,才有可能設計出高效的藥物。這要于未修飾的表柔比星。求人們在進(jìn)行設計時(shí),要充分掌握所研究藥物的特4.3喜樹(shù)堿性,采用合理的設計和適當的合成方法,才可能得到喜樹(shù)堿是從我國喜樹(shù)中提取的一類(lèi)植物抗癌藥理想的結果。物,其中喜樹(shù)堿和高喜樹(shù)堿都已被美國FDA批準上市,用于治療結腸癌和非小細胞肺癌。但其毒性大,4聚乙二醇修飾小分子化合物的應用尤其是對胃腸道。Paranjpe等以葉酸作為靶分子,將喜樹(shù)堿通過(guò)經(jīng)過(guò)幾十年的研究,已有很多聚乙二醇修飾小甘氨酸連接在聚乙二醇的一端,葉酸連接在另分子藥物進(jìn)入臨床研究狀態(tài)。聚乙二醇修飾小分子端。偶聯(lián)物在葉酸受體過(guò)表達的KB細胞中的行為藥物的應用較為廣泛,其中最具代表性的是紫杉醇證明了其靶向性。體外細胞毒性實(shí)驗表明,偶聯(lián)物類(lèi)和喜樹(shù)堿類(lèi)。研究較多的還有各類(lèi)常用的結構較的細胞毒性強于游離的喜樹(shù)堿。靶向性的偶聯(lián)物為簡(jiǎn)單的抗腫瘤藥物及較少的幾種非抗腫瘤藥物。CPT-Cly-PEG- folate比非靶向性的CPT-Cly-PEG4.1吉西他濱的細胞毒性強16倍,而CPT-Cy- folate的毒性與游吉西他濱用于治療不能手術(shù)的晚期或轉移性胰離的CrT相當。進(jìn)一步證明PEG本身?yè)碛斜粍?dòng)靶向腺癌及局部進(jìn)展性或轉移性非小細胞肺癌,以及膀性,結合主動(dòng)靶向接頭后具有強大優(yōu)勢。胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤,是應用非常廣泛的Fleming等"將M為3400的聚乙二醇通過(guò)各種物技訊138術(shù)通LETTERS IN BIOTECHNOLOGY VoL 26 No I Jan, 2015類(lèi)型的連接與喜樹(shù)堿的20位羥基偶聯(lián),并考察了其Ⅱ期臨床劑量在不給予骨髓生長(cháng)因子時(shí)是10mg在不同pH值磷酸鹽緩沖液中的穩定性。結果表明,m,給予骨髓生長(cháng)因子時(shí)是16.5mg/m2。Ⅱ期臨床其水解速度最少降低至15。體外毒性實(shí)驗考察了研究表明,該藥物對之前有效的各種疾病依然有效,藥物在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中的毒性,結果表明偶聯(lián)物且對于對紫杉醇、喜樹(shù)堿、鉑類(lèi)藥物易產(chǎn)生耐藥性的有一定的細胞毒作用,但C值高于游離的喜樹(shù)病人依然有效。從Ⅱ期臨床結果來(lái)看,該藥物很有堿。但從藥代動(dòng)力學(xué)角度,考慮到緩釋作用,綜合的可能進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗。目前沒(méi)有進(jìn)一步的報道。ICs值是高于游離喜樹(shù)堿的。在雄性 FISHER小鼠4.6PEG-伊立替康(NKTR-102)體內實(shí)驗中,對不同給藥時(shí)間的小鼠腦組織進(jìn)行取NKTR-102是將4支鏈的PEG偶聯(lián)到伊利替康材,通過(guò)免疫組化分析方法,證明了偶聯(lián)物在大腦中的羥基上,且伊利替康的活性代謝產(chǎn)物是SN-38蓄積的濃度遠低于游離喜樹(shù)堿,但可以存在較長(cháng)時(shí)該偶聯(lián)物在小鼠血漿中的半衰期為15d,而伊利替間。表明偶聯(lián)物在體內可以達到緩釋的效果?？抵挥?h,相比之下提高明顯。Ⅰ期臨床研究中,44多柔比星注射該藥物后,血液中蓄積的SN-38的量是注射伊阿霉素是一種抗腫瘤抗生素,可抑制RNA和利替康后的12-6.5倍。每3周注射一次的最大致死DNA的合成,對RNA的抑制作用最強,抗瘤譜較廣,量為115mgm3。毒性反應都在可控范圍內。與5-對多種腫瘤均有作用,屬周期非特異性藥物,對各種氟尿嘧啶聯(lián)合用藥治療實(shí)體瘤已進(jìn)入I期臨床。治生長(cháng)周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。主要適用于急療各種實(shí)體瘤包括卵巢癌和結腸癌等已進(jìn)入Ⅱ期臨性白血病,對急性淋巴細胞白血病及粒細胞白血病床研究,治療轉移性乳腺癌巳進(jìn)入Ⅱ期臨床。均有效,一般作為二線(xiàn)藥物。對乳腺癌、肉瘤、肺癌、4.7PEG-納洛酮(NKTR-118)膀胱癌等其他各種癌癥都有一定的療效,多與其他阿片樣藥物一般用于緩解病人在醫療事件中遭抗癌藥聯(lián)合使用遇的各種嚴重疼痛,包括骨性關(guān)節炎、癌癥、慢性背Veronese等以不同的小肽為連接頭,合成了一部疼痛等。但阿片樣藥物會(huì )使小腸和空腸運動(dòng)遲緩系列的聚乙二醇修飾多柔比星衍生物。偶聯(lián)物在小而引起便秘,尤其是長(cháng)期使用阿片樣藥物的病人,約鼠肝臟溶酶體酶溶液中的釋放行為表明不同的肽鏈有50%左右頻繁便秘。納洛酮屬于阿片受體拮抗會(huì )引起不同的釋藥行為,但不同M的聚乙二醇偶聯(lián)劑,主要用于解救麻醉性鎮痛藥急性中毒,拮抗這類(lèi)物的差異卻很小。對B16F10細胞的毒性試驗表明,藥的呼吸抑制,以及解救急性乙醇中毒。但納洛酮偶聯(lián)物的毒性只有多柔比星的1/100~1/10。偶聯(lián)物口服無(wú)效,須注射給藥,且吸收迅速,易透過(guò)血腦屏在小鼠體內的半衰期明顯延長(cháng),聚乙二醇分子越大,障,代謝很快,在人體內血漿半衰期為30-78min,半衰期越長(cháng)。但實(shí)驗表明,聚乙二醇在增加藥物對需要持續給藥。PEG-納諾酮利用小分子偶聯(lián)技術(shù),腫瘤的暴露劑量時(shí),也增加了其對正常組織的暴露將M為340的支鏈PEG與納洛酮偶聯(lián),降低了納洛劑量。因此,綜合評價(jià)認為聚乙二醇5000修飾的偶酮進(jìn)入中樞神經(jīng)系統的能力,延長(cháng)了半衰期。PEG-聯(lián)物有更好的藥效。在B16F10黑色素瘤模型中,考納洛酮是口服的片劑,只須每天給藥一次,相比須靜察PEG5000-GFLG-Dox的藥效,結果表明通過(guò)調整脈給藥的鈉洛酮減少了給藥頻率和給藥難度,給病給藥方式,最終使得偶聯(lián)物大大提高了小鼠的存活人和醫生都帶來(lái)極大的便利。這也給其他阿片受體率和存活天數,有很好的研究前景。拮抗劑提示了一個(gè)新的開(kāi)發(fā)方向。臨床研究表明,4.5PEG-7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(EZN-2208)"PEG-納洛酮克服了納洛酮半衰期短的缺點(diǎn)。EZN-2208(PEG-SN38)是通過(guò)甘氨酸將喜樹(shù)堿衍生物SN-38與4支鏈的M為40000的PEG連接5結語(yǔ)而成的。該偶聯(lián)物的載藥量為37%,水中的溶解度是原藥的1000倍。在人體血漿中的半衰期為123近30年來(lái),聚乙二醇在化合物修飾中得到廣泛min,雖然很短,但依然可通過(guò)EPR效應在體內蓄應用,但聚乙二醇前藥的研究迄今無(wú)論是在理論上積。臨床前研究表明,在乳腺癌、結腸癌等動(dòng)物模型還是實(shí)際合成手段上都沒(méi)有大的突破。一直以來(lái),中,該藥物的藥效強于伊立替康,毒性較低。Ⅰ期臨研究者都只是集中精力于方法學(xué)上的推廣,期待通床劑量逐漸上升實(shí)驗中選擇了6種劑量(1.25、2.5、過(guò)大量合成篩選,得到活性高的化合物。但這顯然5、10、165和25mg/m3),每3周給藥一次,測得的最是耗時(shí)耗力的,甚至有些聚乙二醇前藥進(jìn)入了I期大耐受劑量是16.5mg/m2。但在給予骨髓生長(cháng)因子臨床研究后發(fā)現藥效與預期差異較大而被迫停止研作為預防時(shí),每3周給藥一次,給藥劑量從165mg/究,如聚乙二醇修飾紫杉醇?？赡苁且驗榫垡叶糾2開(kāi)始測得的最大耐受計量是25mgm2。推薦的前藥在動(dòng)物和人血漿中的穩定性差異較大,導致臨床前研究數據對臨床研究的指導意義不大。因此,張海艷等:聚乙二醇修飾小分子藥物的研究進(jìn)展在今后的研究中要弄清理論依據,以此來(lái)指導基礎 ent tumor- targeted drug delivery based on EPR-efet研究和臨床試驗。Eur J Pharm Biopharm, 2009. 71(3): 409-419這就要求研究者們在設計聚乙二醇前藥時(shí)綜合Mhn.1mW, Cheng K, Prodrugs for improving tumor tar-考慮各種因素,以最低的成本開(kāi)發(fā)出對人類(lèi)有利的wetability and efficiency[J. Adv Drug Deliv Rev, 2011, 63(8659-670.藥物。在聚乙二醇前藥設計上,有以下幾個(gè)難點(diǎn)需 Pasut G, Veronese F. Polymer-drug conjugation recent achieve要攻克。首先,要進(jìn)一步了解聚乙二醇與蛋白質(zhì)細ments and general strategies[J]. Prog Polym Sci, 2007, 32(8)胞的相互作用機制,進(jìn)一步豐富理論知識,有助于我們更好地預測藥物在體內發(fā)揮藥效的過(guò)程。其次[9] Qiu L Y, Bae Y H. Polymer architecture and drug deliveryPharm Res,2006,23(1):1-30.聚乙二醇修飾的活性化合物中,有的是形成永久性1 lO Pasut G. Canal F, Dalla Via L, et a. antitumoral activity of連接,有的卻是可以裂解的連接。這就要求我們對PEG- gemcitabine prodrugs targeted by folic acid[]. J Con偶聯(lián)物的穩定性及在體內的裂解方式有充分的了rolled Rel,2008,127(3):239-248.解。最后,聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)藥物的各方面技術(shù) Pasut G. Greco F,MeoA.ea. Polymer-drug conjugates已經(jīng)較為成熟,但對于聚乙二醇修飾小分子藥物依for combination anticancer therapy: investigating the mecha然有很多問(wèn)題有待解決其中分離純化手段及質(zhì)(21 Paranipe P. Stein S, Sinko P. Tumor-targeted and activ量標準的建立是研究重點(diǎn)。ed bioconjugates for improved camptothecin delivery[J]. Anti雖然聚乙二醇修飾活性化合物存在一些難點(diǎn)需cancer Drugs,2005,16():763-775要突破但不得不說(shuō)它有著(zhù)強大的生命力。目前,聚13 leming A B, Haverstick K, Saltzman W M. n vitro cytotoxIc乙二醇修飾活性化合物已經(jīng)不限于蛋白質(zhì)藥物、小ity and in vivo distribution after direct delivery of PEG-camp-分子藥物,而是發(fā)展到了寡核苷酸。這是一個(gè)全新agates to the rat brain[J]. Bioconjugate Chem,2004,15(61364-1375的應用,為聚乙二醇修飾活性化合物提供了一個(gè)新14 Veronese F M., Schiavon o, Pasut G,eta.PEG- doxorubicin的方向?？傮w而言,聚乙二醇修飾活性化合物研究jugates: influence of polymer structure on drug release, in有著(zhù)巨大的挑戰和廣闊的前景。vitro cytotoxicity, biodistribution, and antitumor activity[J]. Bioconjugate Chem, 2005, 16(4): 775-784參考文獻[15] Scott L, Yao J, Benson Ill A, et al. a phase II study of pe-gylated-camptothecin (pegamotecan) in the treatment of locally advanced and metastatic gastric and gastro-oesophageallI Duncan R. Polymer conjugates as anticancer nanoCancer Chemother PharmacolNat Rev Cancer,20066(9):688-701200963(2)363-370[2] Shashwat S, Aher N, Patil R, et al. 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