聚乙二醇修飾的共聚物納米粒研究進(jìn)展

生物醫學(xué)工程學(xué)雜志2003;20(1): 143~147J Biomed Eng .聚乙二醇修飾的共聚物納米粒研究進(jìn)展陳偉綜述楊祥良審校(華中科技大學(xué)藥物研究所,武漢430074)摘要可生物降解的聚合物納米粒作為藥物輸送載體有很多優(yōu)勢,如可控釋、靶向等。但是，由于聚合物納米粒經(jīng)靜脈給藥后,數秒或數分鐘內會(huì )被內皮網(wǎng)狀系統清除而無(wú)法普遍應用。為了克服這-缺點(diǎn),越來(lái)越多的研究者引入親水性組分聚乙二醇(PEG)對聚合物進(jìn)行修飾,以避免其被內皮網(wǎng)狀系統攝取。聚乙二醇的引入不僅會(huì )影響聚合物納米粒的生物降解行為,而且會(huì )影響藥物的釋放、體內分布等行為。本文綜述了聚乙二醇修飾的共聚物納米粒的制備、穩定性.載藥、體外釋藥、體內分布、毒性等方面的研究進(jìn)展,并對其前景進(jìn)行預測。關(guān)鍵詞聚乙二醇修飾的共聚物 納米粒 藥物釋 放系統.Researches on PEG -modified Copolymer NanoparticleChen Wei Yang Xiangliang(Pharmaceuical Institute ，Hua Zhong University of Science and Technology, Wuhan 430074)Abstract Biodegradable polymeric nanoparticles acting as drug carrier have important potential applications .such as site- specific drug delivery and controllable drug delivery. However, these carriers cannot generally be usedbecause they are eliminated by the reticulo endothelial system within seconds or minutes after intravenous injec-tion. To overcome this limitation, more and more researchers introduce hydrophilic polyethylene glyeol (PEG) tomodify polymeric nanoparticles for avoiding their uptake by reticulo -endothelial system. Introducing PEG not onlychanges polymer nanoparticles' biodegradation in vivo, but also influences drug's properties such as drug release，in vivo biodistribution, et al. In this paper are reviewed the researches of PEG-modified copolymer nanoparticles,including their preparation and size distribution, stability, drug incorporation, drug release. in vivo biodistribu-tion，in vitro cytotoxicty. A prospect for the researches and developments of the PEG modified copolymernanoparticles was also made.Key words PEG- modified copolymer .NanoparticleDrug release system在過(guò)去的幾十年里,將生物可降解的納米粒發(fā)道[3~19]。研究表明,親水性PEG修飾的納米粒，用于展成為高效的藥物釋放體系引起人們的廣泛興靜 脈給藥時(shí),血液清除和RES攝取顯著(zhù)減小。并且趣[1。以生物可降解的聚合物為載體,將生物活性物PEG引入會(huì )影響納米粒的生物降解行為,調節釋藥質(zhì)以最佳的速率和劑量,轉運到特定靶位,發(fā)揮控釋方式。從藥物活性角度出發(fā)分析,這種由PEG形成靶向作用是近年來(lái)研究的主要目標。載藥納米粒大微環(huán)境,也將有利于多肽和蛋白質(zhì)藥物在儲存和給多是通過(guò)靜脈給藥,從而達到藥物靶向作用的目的。藥過(guò)程中保持其活性。納米粒的制備可溯源至1916但事實(shí)上,血管內注射納米粒一般難以主動(dòng)作用于年,Birron Back等制備了第一個(gè)納米球體系一聚丙靶位,納米粒會(huì )從血管中迅速清除并被網(wǎng)狀內皮系烯酰胺納米粒。此后人們致力于選擇合適的聚合物統(RES)攝取([2]。RES的攝取作用,對于與RES有材中國煤化工方法。本文將對PEG修關(guān)的疾病是有利的,但多數疾病并不在此系統中。因飾MYHCN M H或藥及藥物釋放.體內分此研究如何減少RES攝入是研究者關(guān)注的問(wèn)題。最布、毒性寺萬(wàn)面所作的努刀作一綜述。近研究趨勢之-是對納米粒載體修飾,引入第二組1PEG修飾的共聚物納米粒制備方法研究分。聚乙二醇(PEG)有許多優(yōu)勢而且得到FDA批準可用于大秀殷據有鑒于此,近年來(lái),有大量關(guān)于將1. 1透析法PEG作為親水組分引入納米粒載體的研究報將PEG修飾的共聚物和藥物溶于有機溶劑i 44生物醫學(xué)工程學(xué)雜志第20卷中,在室溫下攪拌-段時(shí)間。把溶液裝在細胞透析膜性鹽酸普魯卡因的聚乳酸聚乙二醇PLA-PEG共中,放入超純水中透析。然后超聲并離心,得到的溶聚物納米粒。將共聚物和藥物溶于5 ml乙腈,此有液冷凍干燥,就獲得了干燥的納米粒。與其它方法相機相加入到15 ml水中,在室溫下攪拌,直到有機溶比，該法得到的納米粒的粒徑小,粒度分布窄,表現劑全部蒸發(fā),得到含納米粒溶液。該法制得的納米粒為單峰分布[3~9]。而且此法步驟簡(jiǎn)單，可避免使用其徑小于156 nm,粒徑隨PLA鏈的增長(cháng)而增加，納米它的表面活性劑[2](通常非生物降解),得到的納米粒單分散性好。分子量相同時(shí),PLA均聚物納米粒粒不含有機溶劑。So等[3~7]以透析方法制備了消炎的粒徑(124 nm)比PLA PEG共聚物(28 nm)大得痛(IMC)的聚乙二醇聚乳酸(PEG/DL-lactide)、聚多。共聚物中PLA:PEG≤30:5時(shí),納米粒的粒徑乙二醇-聚羥基乙酸(PEG poly(glycolide))、普朗尼保持不變。當PLA:PEG>30:5時(shí),納米粒徑會(huì )隨克~聚己內酯(PEO- PPO- PEO- PCL).聚乙二醇~聚著(zhù)溶于有機相中的PLA-PEG共聚物增加而增加。己內酯(PEG _PCL)等共聚物納米粒。以PEG/DL-以.上現象的原因為,在PLA-PEG(3: 5-30: 5)納米lactide[3] 為例，將PEG/DL-lactide共聚物和IMC粒中,由線(xiàn)性PLA形成內核有自由空間,因此藥物溶于10 ml二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中,在室溫下能結合進(jìn)入內核不影響納米粒的粒徑;而PLA-攪拌一段時(shí)間。把溶液裝在細胞透析膜中放入3L.PEG(75 : 5-110 : 5)內核沒(méi)有足夠的空間容納藥超純水中透析24h。然后超聲并離心，得到的溶液物。另一因素是隨著(zhù)PLA PEG中PLA鏈的增長(cháng)，冷凍干燥，就獲得了干燥的納米粒,其粒徑在140親水性藥物與疏水性PLA內核的相容性減小。nm左右。以上共聚物的粒徑都小于200 nm,并且隨Brigger等1以沉淀/溶劑蒸發(fā)法制備它莫西著(zhù)共聚物的分子量和載藥量增加，納米粒的粒徑也芬的聚乙二醇聚十六烷基腈基丙烯酸酯(PEG-增加。So等°]研究還表明,當溫度上升時(shí),由于外殼PHDCA)共聚物納米粒。將共聚物和藥物溶于4 ml中PPO的水溶性和親水性增加,其與PCL內核作丙酮中,把此有機相與含0.5%pluronicF68的8 ml用增強,引起較強的鏈鏈團聚,因而納米粒的粒徑水溶液相混合,減壓蒸發(fā)除去丙酮。得到的溶液通過(guò)減小;并且改變環(huán)境溫度對納米粒的結構不會(huì )產(chǎn)生膜過(guò)濾后超速離心,最后得到含納米粒的上清液。與破壞,對粒度的分布也沒(méi)有太大的改變，制備納米粒沒(méi)有使用表面活性劑pluronicF68的納米粒相比，時(shí),使用不同的溶劑對于納米粒的粒徑和粒度分布使用pluronicF68的納米粒有不同的簇結構,并且有明顯的影響。如制備PEG- PCL571共聚物納米粒親水性更強。這可能是由于pluronicF68與共聚物時(shí)，與四氫呋喃(THF)相比，使用DMF作溶劑得到相互糾纏,并保留在納米粒的內部。的納米粒變小，載藥增大。1.3 乳化/溶劑蒸發(fā)法Hyuk等[8]通 過(guò)化學(xué)結合的方法把阿霉素將藥物和共聚物溶于有機溶劑中，并將此有機(DOX)結合在聚丙乙交酯-聚乙二醇(PLGA- PEG)相與含表面活性劑的水溶液相混合,超聲乳化。減壓上,形成DOX- PLGA-PEG共聚物納米粒。將共聚蒸發(fā)除去有機溶劑,得到溶液離心并用水清洗,就得物溶于10 ml的丙酮中,并加到100ml的PBS緩沖到含藥物的納米粒。Junko等[13]以此法制備孕酮的液中,室溫下攪拌,并用透析除去游離的DOX,就得PLA-PEG _PLA共聚物納米粒。該法制得的納米粒到含納米粒的溶液。該法制得的DOX-PLGA-PEG平均直徑在193~335 nm之間。Ruxandra 等[14]以納米粒的粒徑在60 nm左右。結果表明,藥物與載此法制備環(huán)孢酶素(CyA)的PLA-PEG共聚物納米體以化學(xué)鍵結合有利于載藥。Takao等[叫以透析法粒。得到的納米粒粒徑分布很窄,呈單峰分布。制備抗利尿激素(AVP)的聚乙二醇聚天門(mén)冬氨酸1.4 復乳法(PEG- P(ASP))共聚物納米粒。說(shuō)明PEG共聚物納將含藥物的水溶液加入到含共聚物的有機溶劑米?？勺鳛?-些多肽的載體。中中國煤化工含表面活性劑溶液加到1.2 沉淀/溶劑蒸發(fā)法初MHCN M H G乳用含表面活性劑的溶將共聚物和藥物溶于有機溶劑中,然后把有機液稀粹,攪扦再減壓柔錙陳去有機溶劑,得到的溶液相加入水溶液(或含表面活性劑)中,在室溫下攪拌離心后水洗,并冷凍干燥,就得到干燥的納米粒?；驕p壓蒸發(fā),直到有機溶劑全部蒸發(fā)。得到的溶液通Zambaux等[15]以復乳技術(shù)制備蛋白C的過(guò)膜過(guò)濾后勢諫離心,得到含納米粒溶液。PEO-PLA共聚物納米粒。把0.2ml蛋白C的水溶Riley等[1°]使 用沉淀/溶劑蒸發(fā)法制備了水溶液加入到4 ml含共聚物的4,4'-二氯甲撐雙苯酰胺第1期陳偉等。聚乙二醇修飾的共聚物納米粒研究進(jìn)展145(DCM)溶液中,超聲乳化。然后把8ml 3%聚乙烯液蛋白產(chǎn)生排斥作用。 在胃液中培養4 h,PLA或醇(PVA)溶液加到初乳中,超聲得到復乳。此復乳.PLA-PEG納米粒都沒(méi)有產(chǎn)生乳酸。但在腸液中，用160ml0.1%PVA溶液稀釋,攪拌再減壓蒸餾除PLA分子都有輕微的降解。PLA納米粒降解9%，去有機溶劑,得到的溶液離心后水洗,并冷凍干燥，PLA-PEG中PLA降解3%。因此可認為由于PEG就得到干燥的納米粒。該法制得的納米粒徑在200.鏈的存在,降低了PLA內核被消化液降解的程度。nm左右,并且不依賴(lài)于PEO或PLA段的分子量。在胃液中,PLA和PLA-PEG納米粒釋放藥物很慢可能是PVA起到穩定復乳的作用。PEO10-PLA45 (4%~5%), 在腸液中兩者釋放藥物速率稍有提高和PEO20-PLA45納米粒的平均直徑和離散度在0 (10%~15%)。 說(shuō)明在傳統的口服給藥中,PLA-~3d之間緩慢減小;另-面PEO20-PLA20的平均PEG納米粒有足夠的穩定性用于控緩釋。直徑和離散度卻明顯增大。超聲時(shí)間低于10s+ 10s3PEG修飾的共聚物納米粒載藥研究(plused),產(chǎn)生的復乳直徑接近400 nm,且分散系數高。Li等[10以復乳法制備牛血清蛋白(BSA)的聚合物納米粒體系面臨載藥量很低的問(wèn)題。特PEG-PLGA共聚物納米粒。制得的納米粒徑大約在別是水溶性藥物,由于納米粒的粒徑很小,比表面極200 nm左右,且外觀(guān)為球形。Tobio 等7以復乳技大,因此在形成納米粒時(shí)，藥物很容易損失進(jìn)入水術(shù)制備破傷風(fēng)毒素的PEG-PLA納米粒。得到的納相。了解納米粒體系對藥物的載藥特征,有助于減少米粒徑小于200 nm。以上說(shuō)明PEG納米?？勺鳛檩d體用量,降低藥物毒性,減小藥物的損失,使工業(yè)蛋白和抗原的載體。生產(chǎn)費用降到最低。隨著(zhù)藥物/共聚物增大,載藥量2PEG修飾的共聚物納米粒穩定性研究會(huì )增大。當達到一個(gè)最佳值時(shí),得到最大載藥量18-510.11。So 等[制備IMC的PEG- poly(glycol-對于PEG修飾的共聚物分散體系,控制粒子的ide.)納米粒,載藥量隨著(zhù)藥物/共聚物的重量比增加大小，避免納米粒的團聚變大，保持其穩定性是要著(zhù)而增加,當此值為1/1 時(shí),得到的載藥量最大(24.重考慮的問(wèn)題。研究表明PEG對于共聚物的穩定性5%)。分子量對載藥量也有影響57.15.18]。Jae等18]以有明顯的影響。Riley 等[102 研究PLA- PEG納米粒透析法制造了氯硝西泮的PCL-PEG _PCL共聚物在電解質(zhì)和血清中的穩定性。發(fā)現在電解質(zhì)溶液中，納米粒。隨著(zhù)共聚物分子量的增加,藥物包封率增當PLA鏈分子量低時(shí)(PLA- PEG(3 : 5-30: 5))，加,載藥量增加。這可能是疏水藥物與納米粒的疏水形成穩定性很高的膠束納米粒。但是當PLA鏈的分內核的疏水相互作用增強引起。子量增加時(shí),納米分散體系的穩定性顯著(zhù)下降,會(huì )在Hyuk等[8]通過(guò)化學(xué)結合的方法把DOX結合θ-溶劑中絮凝。這可能是PEG在表面的覆蓋減小，在PLGA-PEG上,形成DOX-PLGA-PEG共聚物不能阻止暴漏出表面的PLA核之間的范德華引力納米粒。當游離DOX在PLGA- PEG上的載藥和包所致。根據以上討論，分子量大的PEG- PLA(30:5-封率分別為0. 51%和23. 2%時(shí)，DOX. _PLGA-PEG110:5)應在生理離子強度條件下絮凝。然而,在血清的載藥量和包封率為2. 18%和99.1%。這是由于中培養時(shí),分子量大的PEG -PLA分散體系由于吸DOX與PLGA-PEG以化學(xué)健結合,能牢固位于附有血漿蛋白而變得穩定。因而在生理條件下，PLGA-PEG的疏水內部,而DOX以物理結合在PLA- PEG納米粒分散體系是穩定的，適合于靜脈PLGA-PEG上時(shí),部分水溶性的DOX逃逸到水相給藥。中。DOX在水相和PLGA本體中的分配系數將決Tobio等[17]在模擬腸胃液穩定試驗中發(fā)現，定游離的DOX在PLGA-PEG中的載藥量和包封PEG-PLA與消化液的組份相互作用,導致PEG-率。這說(shuō)明通過(guò)化學(xué)結合的方法可以增加藥物在聚PLA納米粒聚團,并在消化液的底部沉淀。但與合中國煤化工PLA納米粒相比,PEG-PLA納米粒在消化液中的MHCNMHG了 氯硝西泮的PCL-聚團程度比PLA納米粒小的多。在胃腸液培養4 hPEG-PCL共聚物綱米粒。使用二惡烷得到的納米后,PEG-PLA納米?；厥章士蛇_到90%,而PLA粒的粒徑小，載藥量較高;使用THF可得到最高的納米?；厥章蕿?0%。實(shí)際上,在模擬腸液中，載藥量,但粒度明顯增大。說(shuō)明使用不同的溶劑對載PEG- PLAj納數糖57%保持穩定,而PLA納米粒藥量有明顯的影響。34%保持穩定。原因在于PEG包裹納米粒,對消化Riley等[1]制備的鹽酸普魯卡因的PLA- PEG .146生物醫學(xué)工程學(xué)雜志第20卷共聚物納米粒,在20%的理論載藥量時(shí),實(shí)際載藥PLA段進(jìn)行水滲透和擴散及納米粒的腐蝕來(lái)釋藥。量為3.1%。此結果比PLA-PEG微米粒(2~3 um) Junko 等[13還發(fā)現,在無(wú)polysorbate- 80的溶液中，包利富平2.3%載藥量要高。Ruxandra等[制備了藥物初始釋放有一滯 后時(shí)間,添加polysorbate- -80CyA的PLA -PEG共聚物納米粒。粒子對CyA的包可減小滯后時(shí)間。單分散性(Mw/Mn)也是影響藥封率都很高(83%~96%)。CyA在PLA -PEG納米物釋放的一一個(gè)重要因素。從PLA -PEG -PLA共聚物粒和微米粒表面上含量明顯不同。在納米粒上可達中除去低聚物,納米粒的突釋效應得到抑制(56%→到8%~16% ,而在微米粒上為0.03%~0.06%。以27%)?？赡苁菦](méi)經(jīng)分級處理時(shí),PLA-PEG-PLA低上表明納米粒有很好載藥能力。聚物在釋放起始階段,容易在從共聚物納米粒中逃.4PEG修飾的共聚物納米粒的體外釋藥研逸出來(lái)。Zambaux等15]以復乳技術(shù)制備蛋白C的究PEO- PLA共聚物納米粒。PEO-PLA 中加入PLAPEG修飾的共聚物納米粒的降解速度對藥物共混，制備的共混納米粒與純PEO-PLA納米粒相的釋放和毒性起關(guān)鍵作用,因此,研究PEG修飾的比，突釋效應明顯降低,而且2h后,共混納米粒釋共聚物納米粒的降解機制和影響降解的因素,可更藥量與純共聚物納米粒相比明顯減少。以上現象可好的控制藥物在體內的釋放和靶向性。能是由于,與共聚物相比，共混物有更強的疏水性。So等[時(shí)以透析法制備IMC的PEG PCL共聚這種特性有利于蛋白C的沉淀和包封率的提高,并物納米粒,其體外釋放符合持續釋放模型。有兩個(gè)主且PLA在PEO-PLA中減少水的擴散,降低蛋白C要因素影響藥物釋放:(1)藥物與聚合物的親和力。擴散和突釋效應。Hyuk 等8通過(guò)化學(xué)結合的方法(2)聚合物的降解。IMC是疏水性的,納米粒的內核把阿霉素(DOX)結合在PLGA _PEG上,形成DOX-PCL也是疏水性的。因此隨著(zhù)共聚物分子量的增PLGA- PEG共聚物納米粒。通過(guò)比較DOX以物理大、PCL鏈增長(cháng)和載藥量的增大,導致IMC與PCL和化學(xué)結合PLGA-PEG的方法,發(fā)現藥物化學(xué)結親和力增加,IMC釋放就越慢。表明通過(guò)調節聚合合在共聚物上，能夠增加藥物在聚合物納米粒中的物中疏水鏈的大小和藥物載藥量可控制藥物的釋放載藥量,延長(cháng)藥物的釋放。動(dòng)力學(xué)。共聚物降解影響藥物的釋放,一般隨著(zhù)共聚5PEG修飾的共聚物納米粒體內過(guò)程研究物分子量的增加,共聚物的降解速率也增大。生物降解表明,PEG鏈不變,PCL降解速率相當慢。結果在與沒(méi)經(jīng)修飾的均聚物納米粒相比,經(jīng)PEG修飾釋放的影響上,親和力因素作用大于聚合物降解因的共聚物納米粒,由于PEG在納米粒表面形成-個(gè)素。說(shuō)明藥物從納米粒中的釋放動(dòng)力學(xué),主要由擴散PEG束,可降低血液中調理素在納米粒表面的吸附機制控制，而不是降解機制。其他研究者[7.14,18]也有等作用，使單核吞噬系統對納米粒的吞噬降低,延長(cháng)類(lèi)似報道。藥物在循環(huán)系統的滯留時(shí)間,改變其在在血液和肝、Ruxandra等[14以乳化溶劑蒸發(fā)法制備CyA的脾等單核細胞豐富的器官中的分布。例如,與沒(méi)有修PLA- PEG共聚物納米粒,其體外釋放符合雙相動(dòng)飾的PHDCA[12]相比,經(jīng)PEG修飾的PHDCA納米力學(xué)模型。在突釋階段,藥物釋放的量要比納米粒表粒顯示出長(cháng)循環(huán)的特征。經(jīng)給藥6h后血液中還能面含有的藥物的量要大。這說(shuō)明突釋是由位于表面發(fā)現30%的PEGPHDCA納米粒,相反PHDCA納的藥物快速釋放和納米粒內部藥物擴散釋放而引米粒在幾分鐘內就從血液中被清除。PEG- PHDCA起。隨后的緩慢釋放是由粒子內部的藥物擴散控制。納米粒在肝中的累積明顯下降,注射24 h累積為實(shí)際上在藥物釋放15d后,并未發(fā)現納米粒有任何40%，而PHDCA納米粒注射3min為90%。在肺.降解,這說(shuō)明藥物的釋放為擴散機制而不是降解腐和中國煤化工圣物的分布很少,在脾中蝕機制。但是,Junko等I[]有不同的報道。他們以乳的:TMHCNMHG脾中發(fā)現10%。PEG-化溶劑蒸發(fā)法制備孕酮的PLA-PEG-PLA共聚物PHDCA共聚物仕脾中的局積累量有利于脾靶向的納米粒。通過(guò)比較，發(fā)現在釋藥試驗中,PLA-PEG-活性物質(zhì)的輸送。Li等[16]發(fā)現,PLGA攜載的藥物PLA總Mw和平均直徑減小,而PLA的總Mw和給藥3h后主要分布在肝、脾、肺和腎,血液中的濃直徑?jīng)]有孿貨說(shuō)明PEG鏈在藥物的釋放中能增強度非常低.12 h藥物從所有器官中被清除。相反，共聚物的降解。在藥物釋放的起始階段,藥物是通過(guò)PEG- PLGA攜載的藥物在血液中的含量明顯高于第1期陳偉等。聚乙二醇修飾的共聚物納米粒研究進(jìn)展147PLGA攜載帶藥物,并且在肝和腎的量非常有限。oxide ) poly (propylene oxide )- poly (ethyleneoxide )/poly (ε-caprolactone ) ( PCL ) amphiphilic block copolymericPEG修飾的共聚物納米粒的體內分布可能是由于nanospheres II. Thermo responsive drug release behaviors..其血液長(cháng)循環(huán)特性所至。Yuichiro 等[13]發(fā)現隨著(zhù)聚Controlled Release, 2000; 65 (3) : 345合物的分子量、PEG含量增大和Mw/Mn減小,共6 So Yeon Kim, IL Gyun Shin, Young Moo Lee. Methoxy poly(ethylene glycol)/e -caprolactone amphiphilic block copolymeric聚物納米粒在血液中的半衰期延長(cháng)。以上研究結果micelle containing indomethacin. II. Micelle formation and drugrelease behaviours. J Controlled Release. 1998; 51 (1) : 13說(shuō)明,通過(guò)修飾、改變聚合物的組成和比例,可以調7 IL Gyun Shin ,So Yeon Kim, Young Moo Lee, et al. Methoxy節納米粒的體內分布和延長(cháng)納米粒的半衰期。poly(ethylene glycol )/e caprolactone amphiphilic block copoly-meric micelle containing indomethacin. I. Preparation and char-6PEG修飾的共聚物納米粒毒性研究acterization. J Contolled Release. 1998; 51(1): 18 Hyuk Sang Yoo, Tae Giwan Park. Biodegradable polymeric mi-cells composed of doxorubicin conjugated PLGA PEG block采用可生物降解的PEG修飾的共聚物作為藥copolymer. J Controlled Release. 2001; 70 (1) : 63物的載體材料,與游離的藥物相比,可達到長(cháng)效低毒9 Takao Aoyagi, Ken-ichi Sugi, Yasuhisa Sakurai, et al. Pep的作用。So等5]體外細胞毒性試驗表明,人纖維細tide drug carrier: studies on incorporation of vasopressin intonano- associates comprising poly (ethylene glycol)- poly (L-as-胞在攜載IMC的PEO-PPO- PEO- PCL共聚物納米partic acid) block copolymer. Colloids and Surfaces B: Bioint-erfaces. 1999; 16 (3) : 237粒中,3 d存活率為80%， 而在游離IMC中小于10 Riley T, Govender T. Stolnik s. Colloidal stability and drug5%。并且隨藥物IMC濃度上升,這種趨勢增大。藥incorporation aspects of micllar-like PLA- PEG nanoparticles.物包入納米粒中能降低毒性的原因有兩點(diǎn):(1)藥物Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 1999; 16(2): 14711 Brigger I, Chaminade P, Marsaud V, et al. Tamoxifen encap-位于納米粒內核,減少藥物與細胞的直接接觸,并且sulation within polyethylene glycol coated nanospheres. A new親水PEG外殼能減小納米粒之間及納米粒與細胞antiestrogen formulation. International Journal of Pharmaceu-tics, 2001; 214 (1) : 37之間作用。(2)藥物從PEG修飾的共聚物納米粒中2 Peracchia MT，Fattal E,Desmaele D, et al. Stealth PEGylated持續釋放的特性有利于細胞的存活。Peracchia等12]polyeyanoacrylate nanoparticles for intravenous administrationand splenic targeting. Journal of Controlled Release, 1999; 60發(fā)現PHDCA經(jīng)PEG修飾后毒性降低。經(jīng)過(guò)納米粒(1): 121培養,50%巨噬單核細胞存活,而沒(méi)有經(jīng)過(guò)PEG修13 Junko Matsumoto, Yuichiro Nakada， Kazuo Sakurai, et al.Preparation of nanoparticles consisted of poly (L lactide ). poly飾的PHDCA納米粒培養,只有20%巨噬單核細胞(ethylene glycol ). poly(L -lactide) and their evaluation in vitro.存活。這說(shuō)明經(jīng)PEG修飾的共聚物納米粒更有利于International Journal of Pharmaceutics, 1999; 185(1) : 93l4 Ruxandra Gref, Patricia Quellec， Alejandro Sanchez. et al.降低細胞毒性。Development and characterization of CyA-loaded poly ( lacticPEG修飾的共聚物納米粒是一種有發(fā)展和應acid ) poly (ethylene glycol) PEG micro -and nanoparticles.Comparison with conventional PLA particulate carriers. Euro-用前景的藥物載體。其在控緩釋和靶向方面的突出pean Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2000; 51優(yōu)點(diǎn),受到越來(lái)越多研究者的重視。隨著(zhù)PEG修飾(2): 11115 Zambaux MF, Bonneaux F, Gref R, et al. Protein C-loaded的共聚物材料合成、納米粒的制備、釋藥機制、體內monomethoxypoly (ethylene oxide ). poly (lactic acid ) nanopar-動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)等方面研究的深入,將為其生產(chǎn)和ticles. International Journal of Pharmaceutics, 2001; 212 (1)臨床應用創(chuàng )造良好的條件。16 Yaping Li, Yuanying Pei, Xianying Zhang, et al. PEGylatedPLGA nanoparticles as protein carriers :synthesis. preparation參考文南and biodistribution in rats. J Controlled Release, 2001; 71 (2): 2031 Kumaresh S Soppimath，Tejraj M Aminabhavi, Anandrao R17 Tobio M,Sa'nchez A. Vila A. et al. The role of PEG on theKulkarni, et al. Biodegradable polymeric nanoparticles as drugdelivery devices. J Controlled Release, 2001; 70(1): 1stability in digestive fluids and invivofate of PEG PLA2 Ruxandra Gref, Yoshiharu Minamitake, Maria Teresa Perac-nanoparticles following oral administration. Colloids and Sur-faces B: Biointrfaces, 2000; 18 (4) : 315chia，et al. Biodegradable long circulating polymeric8 Jae-Gon Ryu， Young-Il Jeong， In-Sook Kim，et al. Clon-nanospheres. Science, 1994; 263 ↑16003 So Yeon Kim, IL Gyun Shin, Young Moo Lee. Preparation andazepam release from core -shell type nanoparticles of poly (characterization of biodegradable nanospheres composed of中國煤化工)yo) /. poly (o cpoacrononal Journal of Pharmaceutics,methoxy poly(ethylene glyeol) and DL- lactide block copolymeras novel drug carriers. J Controlled Release, 1998; 56 (2) :CTHCNMHG197ation of long circulating nanoparticles using biodegradableSo Ycon Kim, IL Gyun Shin, Young Moo Lee. Amphiphilic di-ABA triblock copolymers containing of poly(L-lactic acid) A-block copolymeric nanospheres composed of methoxy polyblocks attached to central poly (oxyethylene) B blocks in vivo.(ethylene glycol) and glycolide: properties, cytotoxicity andInternational Journal of Pharmaceutics, 1998; 175 (1) : 109drug relgass bshagour. Biomaterials, 999; 20(11) : 1033So Yeor k布外振據Chul Ha. Young Moo Lee. Poly(ethylene(收稿:2001-07-27修回:2002- 02-25)