2-吡啶甲醇的合成研究

第27卷第5期江西科學(xué)Vol. 27 No.52009年10月JIANGXI SCIENCEOct. 2009 -文章編號:1001 -3679(2009)05 -0767 -042-吡啶甲醇的合成研究桂倫,鄭典模,葉煥英,劉 輝(南昌大學(xué)環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院,江西南昌330031)摘要:2-吡啶甲醇不僅是一種新開(kāi)發(fā)的治療心血管疾病藥物的中間體,也是很多重要藥物的中間體。介紹以2-甲基吡啶為原料,經(jīng)氧化,?；嘏?水解制備2-吡啶甲醇的工藝路線(xiàn)。簡(jiǎn)述了反應的機理、合咸方法及研究進(jìn)展,并對影響反應的各種因素進(jìn)行了比較。關(guān)鍵詞:2-吡啶甲醇;乙酸2-吡啶基甲酯;吡啶氧化物中圖分類(lèi)號:TQ253.2文獻標識碼:ASynthesis of 2-pyridine MethanolGUI Lun, ZHENG Dian-mo, YE Huan-ying, LU Hui(School of Environmental and Chemical Engineering ,Nanchang University ,Jiangxi Nanchang 330031 PRC)Abstract:-pyridinemethanol is not only an drug internediates of the newly developed of treatmentof cardiovascular diseases intermediates , but also many important drug intermediates. This paper de-scribes the process route，which takes 2-methylpyridine as the raw material for the preparation of 2-pyridinemethanol through oxidation , rearrangement acylation，hydrolysis , etc. This paper mainly sum-marizes the reaction mechanism，synthesis methods and research progress. And a variety of factors af-fect the reaction are compared.Key words:2-pyconol ,2-pyridylcarbinol acetate , Pyridine N-oxides的不同,其合成方法有以下兩種"。0前言1.1 直接氧化法2-吡啶甲醇不僅是一-種新開(kāi)發(fā)的治療心血管直接氧化法就是在一定溫度和- -定介質(zhì)中，疾病藥物中間體,也是很多重要藥物,如非甾體抗使吡啶類(lèi)化合物直接和氧化劑接觸以制備其氧化炎藥吡啶甲醇布洛芬酯、緩瀉藥比沙可啶等的中物的方法,該法概括起來(lái)大致使用有以下幾類(lèi)氧間體。目前，國內有關(guān)研究報道很少,能規模生產(chǎn)化劑。的企業(yè)更少,年需求量在1000 t左右,產(chǎn)品供不1.1.1過(guò)氧化物 氧化以過(guò) 氧化物為氧化劑制應求,具有良好的市場(chǎng)前景。備吡啶系列氧化物的文獻報道較多[2-41 ,氧化劑-般為過(guò)氧化氫、間氯過(guò)氧化苯甲酸、過(guò)氧乙酸、1 2-吡啶氧化物的合成過(guò)氧化苯二甲酸、過(guò)硼酸鈉等。如徐寶財[3]1介紹吡啶甲醇的制備先要把吡啶氧化成N-氧化以2,3-二甲基吡啶為起始原料,用乙酸做溶劑，吡啶,吡啶分子中的環(huán)氮原子有-對未成鍵電子,經(jīng)過(guò)氧化氫氧化合成2 ,3-二甲基-N-氧化吡啶,在很容易被氧化成吡啶N-氧化物。根據反應機理85 C反應25 h,收率達97%。該方法用雙氧水作收稿日期2009 - 08 -13;修訂日期:2009-08 -31作者簡(jiǎn)介:桂倫(1984-) ,男,湖北黃岡人,在讀碩土研究生,主要從事藥物合成方面的研究工作?！?68.江西科學(xué)2009年第27卷氧化劑,對環(huán)境污染小,且原子利用率較高。戰佩僅需4 h;(2)同其他催化劑相比，濃硫酸/硫酸氫英'1!等對此氧化反應進(jìn)行了討論,認為此步反應鈉價(jià)格要低得多且容易獲得;(3)后續反應無(wú)需主要與加料順序有關(guān),應以醋酸、過(guò)氧化氫,吡啶分離即可進(jìn)行,不會(huì )影響反應產(chǎn)物的性能。楊漢化合物排列為先后加料次序。切不可先加過(guò)氧化民|"41介紹采用稀土雜多酸作為吡啶氧化催化劑，氫,否則產(chǎn)率明顯下降,分批加入過(guò)氧化氫對反應因雜多酸具有酸的性質(zhì),所以反應不需要加人大有利,但過(guò)氧化氫首次加入量不得少于1/2且濃量乙酸,也就不需要堿中和乙酸,更無(wú)需后處理用度不得低于30%。因為醋酸與過(guò)氧化氫反應部氯仿萃取N-氧化吡啶,而是直接減壓蒸餾出產(chǎn)分生成過(guò)氧乙酸,再與吡啶化合物發(fā)生氧化反應。品,可大大節省生產(chǎn)成本,產(chǎn)率達到93%。此類(lèi)方法最大優(yōu)點(diǎn)是工藝簡(jiǎn)單,條件溫和。1.2.2 錸化合物-雙三甲基硅過(guò)氧化物( BTSP)其缺點(diǎn)是:(1)作為介質(zhì)的冰醋酸用量大(一般為體系錸的化合 物便宜易得,安全環(huán)保,催化范圍吡啶化合物用量的10倍~15倍)且在反應結束廣泛。以無(wú)機錸化合物如ReO,、Re20,、HOReO3時(shí)需加入大量的堿中和乙酸;(2)反應耗時(shí)太長(cháng)等為催化劑, BTSP氧化吡啶化合物都能得到相應造成生產(chǎn)效率低下。過(guò)氧酸法解決了反應時(shí)間過(guò)的高產(chǎn)率的N-氧化物(產(chǎn)率為90% ~98%)。如.長(cháng)和作為介質(zhì)的冰醋酸需求量過(guò)大的缺陷,但卻Christophe'1s]把2-甲基吡啶( 20 mmol)、ReO, (1帶來(lái)新的問(wèn)題:過(guò)氧酸的穩定性差,難以?xún)Υ?市mol)和BTSP(6 mL)加到10 mL二氯甲烷中,反售產(chǎn)品量少,且濃度低。因此,直接氧化法- -般只應24 h,產(chǎn)率達到93%。此類(lèi)反應中水的用量也有學(xué)術(shù)研究?jì)r(jià)值而無(wú)實(shí)際生產(chǎn)價(jià)值。是至關(guān)重要的,過(guò)多或過(guò)少對反應都是不利的。1.1.2次氯酸鈉氧化法 此方法 只需一次性將這種制備吡啶-N~氧化物的方法是簡(jiǎn)單而有效的。吡啶、次氯酸鈉、氫氧化鈉按比例投人到反應釜1.2.3釕化合物分子氧體系 釕化合物是一種中,在100 C反應1.5h ,收率為66%。原料簡(jiǎn)單多功能的催化劑,并已用于烯烴環(huán)烷烴和醇的氧易得,反應時(shí)間短,是一種工藝簡(jiǎn)單的制備方法, .化,以釕化合物如RuCl, ●nH20, RuCl2(PPh,)s,但收率較低[01。RuH2( CO)( PPh,)3作為催化劑,用氧氣可氧化吡1.1.3 環(huán)已基二氧丙烷氧化法 將吡啶溶于環(huán)啶系列化合物。如Suman L[16]把2-甲基吡啶( 10己烷中冷卻至-20C再于攪拌條件下滴加環(huán)己,mmol)和RuCl,● nH20(5% mol) 加人二氯甲烷基二氧丙烷和環(huán)己烷混合溶液，加完后繼續攪拌，(10 mL)中,通人氧氣,在20 C下,反應6h,轉化約10 min即到達反應終點(diǎn)。收率接近100% ,該率達到94%。該方法工藝簡(jiǎn)單,反應速率快,收方法收率高,反應速率快,但氧化劑價(jià)格高,是一率高 ,比較適于工業(yè)生產(chǎn)。種較理想實(shí)驗室制取N_氧化吡啶的方法[6]。1.2.4 2-甲基丙醛-分子氧體系Rajendra sl17]1.2 催化氧化法采用分子氧2-甲基丙醛體系,把2-甲基丙醛(351.2.1催化劑過(guò)氧化氫體系直接 氧化法中過(guò)mmol)溶于二氯乙烷(30 mL)中,通人氧氣,在30氧化氫或乙酸的用量較多,且反應時(shí)間長(cháng)。而催C下,攪拌反應1 h,反應完冷到10 C,加入2-甲化氧化法可以減少反應試劑的用量,加快反應速基吡啶( 10 mmol)攪拌反應17 h,收率達到85% ,率。如陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、單過(guò)氧馬來(lái)酸/酐、富馬反應不需要催化劑”。該方法反應時(shí)間長(cháng),收率酸/酐或單過(guò)氧苯二酸/酐、濃硫酸/硫酸氫鈉、分不是很高,只適于學(xué)術(shù)研究。子篩、鄰苯二甲酸酐、鎢酸鈉、MoC,或Mo( CO)。、此類(lèi)方法最大優(yōu)點(diǎn):(1)減少了冰醋酸用量MTO(甲基三氧化錸)、稀土雜多酸等催化(-般為吡啶化合物用量的1倍~3倍或者不用劑[7-14),可以增加氧化劑的活性,提高吡啶系N-冰醋酸) ;(2)反應速率快,加快了生產(chǎn)效益,且條氧化物的產(chǎn)率。如王長(cháng)守門(mén)]介紹陽(yáng)離子交換樹(shù)件溫和,后處理簡(jiǎn)單。因此,催化氧化法有很大的脂、單過(guò)氧馬來(lái)酸/酐、富馬酸/酐或單過(guò)氧苯二生產(chǎn)價(jià)值。酸/酐,濃硫酸/硫酸氫鈉4種體系作為2-氯吡啶2乙酸-2-吡啶甲酯的合成氧化催化劑,認為濃硫酸/硫酸氫鈉催化氧化體系最好。優(yōu)點(diǎn)在于:(1)克服了直接氧化法中醋酸2.1反應機理量過(guò)大和耗時(shí)過(guò)長(cháng)的缺點(diǎn),在后續實(shí)驗中醋酸與1953年, Boekelheide!2)等人發(fā)現,當氮的e2-氯吡啶的摩爾比僅為1 : 1.5-1 : 1,反應時(shí)間位含有烷基時(shí),經(jīng)重排后乙?；⒉晦D移到a位第5期桂倫等:2-吡啶甲醇的合成研究●769●上。而是轉移到了x位的烷基上。這一發(fā)現對產(chǎn)率降低。當用乙酰氯與乙酸酐一起作為?；囋诤枷悱h(huán)的e位烷基上引入一個(gè)羥基提供劑時(shí),產(chǎn)品的相對產(chǎn)率增加,副產(chǎn)物減少。這說(shuō)明了一-條方便的途徑。最初的乙?；钠胶夥磻獙刂普麄€(gè)反應的速率2.2試劑對反應選擇性的影響很重要,由于產(chǎn)品的選擇性依靠N-O的分裂及隨由于Boekelheide反應的關(guān)鍵一步是通過(guò)重后重組的步驟,可能是乙酰氯存在對這一步驟有排完成的,在重排時(shí),除了生成主產(chǎn)物(1)外,還.利。這一結論與0ae[2)等人的研究結果是一-致。生成副產(chǎn)物(2)、(3)等,因此重排反應時(shí)的反應Mckillopl'8] 等人研究了乙酸酐、丙酸酐、正丁條件及試劑對反應選擇性有較大的影響。酸酐、丁烯酸酐、順2-甲基-2-丁烯酸酐5種不同酸酐對反應選擇性的影響,發(fā)現不同酸酐對反應選擇性的影響較大。以正丁酸酐作?；噭r(shí),CH,mH反應選擇性較高,沒(méi)有副產(chǎn)物3-乙酰氧基-2-甲基吡啶生成。Fontenas C[23)等 人用三氟乙酸酐作?；噭r(shí),加入MDF溶劑，在常溫就能進(jìn)行較快2.2.1反 應溫度對反應選擇性及速率的影響的反應,且反應選擇性較高,乙酸-2-吡啶甲酯得在有機合成反應中,反應溫度對反應選擇性及速率可達95%以上。在具體實(shí)驗時(shí),由于各酸酐的率有較大的影響。Mcillopl18) 等人研究發(fā)現。價(jià)格相差較大。對那些要進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的項當以乙酸酐為?；噭r(shí),發(fā)現最佳反應溫度為目,考慮生產(chǎn)成本的因素,應根據反應物的穩定性70 C,再升高溫度,產(chǎn)品的相對產(chǎn)率幾乎不變。及反應時(shí)的得率,選擇合適的?；噭?。當溫度小于70C時(shí),反應較慢,且選擇性差,副產(chǎn)物相對產(chǎn)率增加。Goro Kobayashil9] 等人試驗證3 2-吡啶甲醇合成明?；嘏欧磻S著(zhù)溫度的升高,反應速率加快。2-吡啶甲醇的制備是通過(guò)乙酸-2-吡啶甲酯的當反應溫度為100 C ,1 h可以反應完。再升高溫水解或醇解得到的。度,?；a(chǎn)物的產(chǎn)率和反應完成時(shí)間幾乎不變。3.1用CH2Cl2體系溫度低于100 C ,反應完成時(shí)間最低為6 h。Fontenas Cl2]提到在CH2C12的體系下,用2.2.2反 應溶劑反應選擇性及速率的影響K2CO,或者Li0H做催化劑進(jìn)行皂化反應,反應Theodore Cohen(x0]等人研究了在溫度為100 C的溫度比較溫和,在室溫的條件下,反應速度也很時(shí),2-甲基吡啶氧化物和乙酸酐在不同的溶劑乙快,1 h~4 h就可以反應完全,產(chǎn)率比較高,達到酸、苯甲醚苯甲精中反應6 h。發(fā)現乙酸作為溶95%。劑,產(chǎn)品的產(chǎn)率達到90%,而其他的溶劑會(huì )降低3.2用甲醇體系產(chǎn)率。K Konnol21]等人研究發(fā)現以乙酸酐為?；噭?CH2Cl2、THF、CH,CN 3種溶劑對?；嘏臩higeru[24)提到,2-乙酰氧基甲基吡啶和氫氧反應影響不大,但是極性非質(zhì)子溶劑二甲基甲?；浽诩状俭w系中加熱回流2 h后,除去甲醇后，胺( MDF)能夠將乙酸-2-吡啶甲酯的產(chǎn)率從64. 6%用氯仿萃取,然后用無(wú)水硫酸鈉干燥,減蒸后得到提高到75%。在反應體系內加人極性溶劑MDF,2-吡啶甲醇。能加快反應速度,但其對產(chǎn)品相對產(chǎn)率的影響因3.3用水體系反應溫度而異。常溫反應時(shí),產(chǎn)品得率大大提高。在酸或堿的催化下,酯在水體系中可以發(fā)生而反應溫度為60 C時(shí),得率反而降低8。這是.水解生成相應的醇,這方面的研究報道比較多,如因為低溫時(shí),由于反應較慢,加入MDF后加快了左金福(3)等人把乙酸-2-吡啶甲酯溶于10%的氫反應速率提高了反應轉化率,同時(shí)生成的產(chǎn)品也氧化鈉水溶液中,在90 C下水解6 h,減蒸得到2-較穩定。而當溫度升高時(shí),由于副反應的增加,降吡啶甲醇。低了產(chǎn)品的得率。以上3種體系中,二氯甲烷體系條件溫和、產(chǎn)2.2.3?；噭Ψ?應選擇性及速率的影響率高但價(jià)格高毒性大;同樣的，甲醇體系反應時(shí)Mckilop!")等人發(fā)現,在70 C ,用乙酸鈉與乙酸間短、價(jià)格高、有毒性;水體系的堿解,反應的比較酐一起作為?；噭r(shí),乙酸-2吡啶甲酯的相對完全 、沒(méi)有毒性、操作方便、適于工業(yè)生產(chǎn)?！?70●江西科學(xué)2009年第27卷4研究與展望catalysed by metals[J]. Tetrahedron Ltters,1971 ,30:2807 -2808.目前,全世界對治療心血管疾病藥物,非甾體[13] Sharma V B, Jain S L, Sain B. Methylrioxorhenium抗炎藥吡啶甲醇布洛芬酯、比沙可啶等的需求量catalyzed aerobic oxidation of organonitrogen com-很大,基本呈供不應求的形勢。2-吡啶甲醇作為pounds [J]. Tetrahedron Letters , 2003, 44: 3235 -3237.這類(lèi)藥物合成的中間體,其開(kāi)發(fā)研究將具有重要[14]楊漢民,姚卡玲,主薇,等. 對合成N_氧化吡啶生的意義。但是,現今國內研究生產(chǎn)這種中間體的產(chǎn)工藝的改進(jìn)[J].中南民族學(xué)院學(xué)報(自然科學(xué)技術(shù)比較薄弱,生產(chǎn)規模也很小，滿(mǎn)足不了國內市版)1998,17(3):9-12.場(chǎng)的需求。而國外生產(chǎn)2-吡啶甲醇的技術(shù)比較[15] Coperet CAdolson H,Chiang JP,et al. A Simple and成熟,但是進(jìn)口價(jià)格比較高。因此,2-吡啶甲醇的eficient method for the preparation of pridine-N-ox.研究開(kāi)發(fā)將具有很大的經(jīng)濟價(jià)值。ides [J]. Tetrahedron Ltter, 1998 ,39:761 - 764.[16] Jain s L,Sain B. Ruthenium calyed oxidation of er參考文獻:tiary nitrogen compounds with molecular oxygen; an[1] 齊艷,陳煦,王趑,等.吡啶類(lèi)N:氧化物的研easy access to N-oxides under mild conditions [J].Chem. 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