HBsAg定量檢測對聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎效果的預測價(jià)值

張海月,等. HBsAg定量檢測對聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎效果的預測價(jià)值977HBsAg定量檢測對聚乙二醇千擾素治療慢性乙型肝炎效果的預測價(jià)值張海月，周培綜述,龔作炯審校(武漢大學(xué)人民醫院感染病科,武漢430060)摘要:抗病毒治療是慢性乙型肝炎(CHB)治療的關(guān)鍵。聚乙二醇干擾素(PEG - IFN)兼有抗病毒和免疫調節作用,停藥后可使30%~40%患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉換實(shí)現持續病毒學(xué)應答。許多研究表明HBsAg定量可作為PEG-IFN抗HBV療效預測指標,以及停藥后持久免疫控制的預測指標。綜述了PEG - IFN在CHB抗病毒治療前、治療過(guò)程中及治療結束時(shí)HBsAg水平與抗病毒治療的關(guān)系,以闡明HBsAg定量監測對PEG - IFN治療CHB的意義，更好的指導和調整抗病毒治療方案。關(guān)鍵詞:肝炎,乙型,慢性;肝炎表面抗原,乙型;干擾素類(lèi);預測;綜述中圖分類(lèi)號:R512.62文獻標志碼:A文章編號:100 -5256( 2016)05 -0977 -04Predictive value of HBsAg quantification in pegylated interferon therapy for chronic hepatitis BZHANG Haisue , ZHOU Pei, GONG Zwojiong. (Department of Infectious Diseases, Renmin Hopial of Wuhan University, Wuhan 430060, China)Abstract : Antiviral therapy is the most important thing in the treatment of chronice hepatitis B ( CHB). Pegylated interferon ( PEG - IFN)has both antiviral and immunomodulatory efects ，and after drug withdrawal, 30% - 40% of patients can achieve HBeAg seroconversion andsustained virologic response. Many studies have shown that HBsAg quantification can be used as an index to predict the anti - HBV efect ofPEG - IFN and sustained immune control after drug withdrawal. This article reviews the relationship between HBsAg levels before, during,and after PEG - IFN therapy and antiviral effet to clarify the significance of HBsAg quantification in the PEG - IFN treatment of CHB and toguide the regimen of antiviral therapy.Key words: hepatitis B, chronic; hepatitis B; suface antigens ; interfrons; forecasting; review慢性HBV感染可表現為無(wú)癥狀攜帶者,也有15% ~ 25%與肝內ccDNA呈正相關(guān),可作為ccDNA的替代指標,較低的的患者發(fā)展為重型肝炎、肝硬化和肝細胞癌?？共《局委熓锹鼿BsAg水平反映宿主對HBV復制和感染有較好的免疫控制，性乙型肝炎(CHB)治療的關(guān)鍵,有效的抗病毒治療可使CHB也有研究者認為HBsAg水平反映HBV DNA載量[9]。近年來(lái)，患者病毒復制得到控制、ALT復常.HBeAg消失或發(fā)生血清學(xué)隨著(zhù)HBsAg定量檢測技術(shù)快速發(fā)展,HBsAg水平預測抗HBV轉換,甚至小部分患者發(fā)生HBsAg消失或血清學(xué)轉換。如何療效的研究引起學(xué)術(shù)界的廣泛重視,本文將聯(lián)合國內外最新報有效利用抗病毒藥物提高持久免疫控制,實(shí)現長(cháng)期停藥不復發(fā)道,將PEG - IFN抗病毒治療時(shí),血清HBsAg基線(xiàn)、治療過(guò)程中是CHB治療的重點(diǎn)與難點(diǎn)。干擾素( IFN)具有免疫調節與抗及結束時(shí)定量對抗病毒療效的預測價(jià)值作- -綜述。病毒的雙重作用，且療程有限,治療結束后可實(shí)現持久免疫控1 HBsAg合成及與病毒復制的關(guān)系制。研究1-]表明, HBeAg陽(yáng)性的CHB患者經(jīng)聚乙二醇干擾HBV是一個(gè)42 nm大小的雙層顆粒,外層上有表面蛋白，素( pegylated interferon, PEC -IFN)治療48周后,約1/3患者內層由核心蛋白組成。HBV DNA基因組的4個(gè)開(kāi)放閱讀框架可獲得持續病毒學(xué)應答( sustained viralogie response, SVR),延(openreadingframe,ORF),分別轉錄翻譯病毒的HBsAg、長(cháng)隨訪(fǎng)期,發(fā)現患者的HBeAg血清轉換率升高、HBsAg清除率HBcAg和HBeAg、聚合酶及X蛋白( hepatitis B virus X protein,升高以及存活時(shí)間延長(cháng)13-S。共價(jià)閉合環(huán)狀DNA( ccDNA)HBx)。HBV表面蛋白有3種,其中分子量最小的表面蛋白即是HBV持續存在的基礎,研究[6-8表明在PEG - IFN抗病毒HBsAg。HBsAg 復合體的合成非常復雜,其產(chǎn)生遠遠超過(guò)病毒治療過(guò)程中,發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉換患者的血清HBsAg水平顆粒裝備所需。除在內質(zhì)網(wǎng)與成熟的核衣殼組裝成完整的病doi:10. 3969/j. isn. 1001 - 5256.2016. 05.041毒顆粒( Dnae顆粒)外,大量多余的外膜蛋白以絲狀(直徑20收稿日期:2015 -11 -03;修回日期:2015-12 -03.nm)或球狀(1中國煤化工形式分泌到外周。作者簡(jiǎn)介:張海月(1987-),女,博士，主要從事肝功能褒竭的發(fā)病機制及防治研究。因此, HBsAg在CN M H C內和血循環(huán)中出通信作者:龔作炯,電子信箱:zjgong@ 163. com?，F。這些空的亞病毒顆粒不具有感染活性,但可參與宿主免疫.978臨床肝膽病雜志第32卷第5期2016年5月J Clin Hepatol, Vol. 32 No.5, May. 2016反應。血清HBsAg下降代表Dnae顆粒的復制下降,其次是缺P(pán)EG - IFN - 2b也取得類(lèi)似的HBV DNA抑制、HBeAg 血清學(xué)損病毒顆粒的減少,前者代表ccDNA轉錄的下降和mRNA翻轉換及HBsAg清除率,停藥3年后HBsAg清除率為11% [I5]。譯病毒蛋白的下降。有研究[2]表明, PEG - IFN治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者過(guò)程中，Chan等[10]研究了26例接受PEG - IFN治療32周加拉米24周時(shí)獲得SVR的患者HBsAg水平比未獲得SVR的患者顯夫定治療2年的HBeAg陽(yáng)性基因D型CHB患者,檢測血清著(zhù)下降(3.3 logoIU/ml vs 0. 35 logoIU/ml, P <0.001)。Sonn-HBsAg.ccDNA水平和肝內HBVDNA水平,發(fā)現不論是治療eveld等[7]研究發(fā)現, HBeAg陽(yáng)性的CHB患者,PEG- IFN治前還是治療結束時(shí)血清HBsAg水平與ccDNA水平均有顯著(zhù)療12周時(shí),在31%HBsAg未下降患者中只有3%獲得SVR,24的相關(guān)性,且HBsAg水平的下降與ceDNA和肝內HBVDNA周時(shí)HBsAg仍沒(méi)有下降的患者中,發(fā)生SVR的比例為8% ,應下降明顯相關(guān)(r=0.68,P<0.001;r=0.65,P <0.000 1),進(jìn)調整抗病毒治療方案。類(lèi)似的結論在Krayianis!18] 的研究中一步提示可考慮將血清HBsAg作為HBeAg陽(yáng)性CHB患者也有闡述,即在PEG-IFN治療HBeAg陽(yáng)性的HBV感染者過(guò)ccDNA的非侵人性替代指標。但在HBeAg陰性CHB患者程中,HBsAg動(dòng)態(tài)變化尤其是早期HBsAg水平下降是抗病毒中,血清HBsAg不宜作為HBV DNA載量的替代指標[6,10]。另治療的有效預測指標。Chan等(9]的研究表明在IFN或IFN有研究["1表明HBeAg陰性CHB活動(dòng)期患者HBsAg水平高于聯(lián)合拉米夫定抗HBV治療第24周,HBsAg下降>300IU/ml非活動(dòng)攜帶者,因此可通過(guò)HBsAg水平高低來(lái)鑒別上述兩種較<300 IU/ml 相比獲得SVR的機會(huì )比較高(62% vs 11%,不同HBV的感染狀態(tài)。P <0. 001)。Lau等[2]報道了IFN抗病毒治療12周時(shí)，HBsAg<因此,在HBeAg陽(yáng)性基因D型CHB患者抗病毒治療過(guò)程1500 IU/ml的患者治療結束時(shí),有51%發(fā)生了HBeAg血清學(xué)轉中,已發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉換的患者, HBsAg水平下降可反映換,HBsAg >20 000 IU/ml的患者只有16%發(fā)生HBeAg血清學(xué)cccDNA的變化和肝內HBV DNA變化,可作為ccDNA非侵人傳換。另外,在PEG - IFN抗病毒治療過(guò)程中, HBsAg動(dòng)態(tài)變化性替代指標,對抗病毒療效有預測作用。在早期(12 .24周)就能區分應答者和復發(fā)者,分別表現為早期2 HBsAg定檢測對IFN抗病毒治療的意義HBsAg水平下降并持續下降和HBsAg輕微緩慢下降，但此時(shí)2.1 基線(xiàn)HBsAg水平對病毒學(xué)應答的預測作用 在HBeAg兩者的HBVDNA水平并沒(méi)有表現出明顯差異,復發(fā)者的HBV陽(yáng)性HBV感染者中,基線(xiàn)低水平HBsAg是IFN抗病毒療效的DNA水平在停藥后才表現為明顯的上升。預測因素之一。-項PEG-IFNa-2a治療HBeAg陽(yáng)性HBV近年來(lái),許多研究報道,HBeAg陽(yáng)性CHB患者在PEG-感染者的研究[2]表明,抗病毒治療結束后隨訪(fǎng)5年,基線(xiàn)低水IFN抗病毒治療過(guò)程中,HBsAg的下降受HBV基因型的影響。平HBsAg患者更容易獲得SVR(4402 IU/ml vs 9127 IU/ml,不同基因型患者抗病毒治療24周時(shí)，發(fā)生HBeAg清除,但P=0.064)。另一項PEG - IFNa - 2b治療CHB患者的研究[]HBV DNA水平仍> 2000 IU/ml患者的HBsAg動(dòng)力學(xué)變化表表明，治療結束時(shí)HBeAg陽(yáng)性患者中,發(fā)生SVR者較未發(fā)生現出很大差異,其中基因A型患者HBsAg水平發(fā)生顯著(zhù)下降，SVR者HBsAg基線(xiàn)水平低[(3.5 +0.4) logoIU/ml vs (4.1士而基因C.D型患者HBsAg沒(méi)有明顯下降。因此聯(lián)合HBV基0.6) logyIU/ml, P =0.005]。因型這--應答預測因素,增加了治療過(guò)程中HBsAg動(dòng)態(tài)變化HBeAg陰性患者對PEC-IFN的應答率比較低,目前尚無(wú)對PEG - IFN抗病毒療效的預測價(jià)值[8]。有效的于治療前預測病毒學(xué)應答的指標。-項小規模研究[4]HBeAg陰性患者PEG - IFN抗病毒治療過(guò)程中, HBsAg下報道PEG-IFN聯(lián)合阿德福韋酯治療HBV感染者,基線(xiàn)低水降和HBV DNA 水平是停藥后SVR的預測因素[151。有研平的HBsAg與SVR有關(guān),但并沒(méi)有給出明確的HBsAg臨床界究([1-32報道 , HBeAg陰性患者使用PEG - IFN抗病毒治療發(fā)值,其他的幾項研究(15-10]表明PEG - IFN抗病毒治療結束后,生血清HBV DNA清除,停藥后出現了復發(fā),因此HBsAg水平發(fā)生病毒學(xué)應答者治療前HBsAg水平與未發(fā)生病毒學(xué)應答的聯(lián)合HBV DNA作為聯(lián)合預測抗病毒療效指標優(yōu)于單純檢測患者相比,沒(méi)有明顯差異。HBV DNA水平。有學(xué)者報道了PEG -IFN治療HBeAg陰性患2.2治療過(guò)程中 HBsAg 動(dòng)態(tài)變化對抗病毒療效的預測者1年后,獲得SVR患者的HBsAg水平較基線(xiàn)相比發(fā)生明顯HBeAg陽(yáng)性的CHB患者在IFN抗病毒治療過(guò)程中，早期下降,并指出治療12周時(shí)HBsAg水平下降>0.5 logoIU/ml者HBsAg水平下降是發(fā)生SVR的預測因素。若治療24周時(shí),的應答率高于下降<0.5 logoIU/ml者(89% vs 10% ) ,治療24HBsAg< 1500 IU/ml, 繼續單藥治療至48周,可獲得較高的周時(shí),HBsAg下降<1 log,oIU/ml 者治療結束時(shí),病毒學(xué)應答率HBeAg清除率,但若經(jīng)過(guò)24周治療,HBsAg仍>1500IU/ml,為3% [24]。類(lèi)似研究[251報道,PEG - IFN治療12周時(shí),HBsAg建議停止IFN治療,改用核苷和核苷酸類(lèi)藥物( mucleoside and水平較基線(xiàn)下降10%的患者與下降< 10%的患者相比,病毒nucleotide analogs, NAs)[5。HBeAg 陽(yáng)性患者PEG - IFNa -學(xué)應答率較高中國煤化工而,大量早期HBsAg2a抗病毒治療1年,停藥隨訪(fǎng)24周有32%~36%患者發(fā)生水平與基線(xiàn)相|YHCNMHG染者,治療結束后HBeAg血清學(xué)轉換, HBsAg轉換率為2.3% ~3. 0%[2),同樣HBsAg也消失,因此,將HBsAg下降10%這-界值作為PEG -.張海月,等HBsAg 定檢測對聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎效果的預測價(jià)值979IFN治療HBeAg陰性患者停止治療的指標，在臨床上的應用HBeAg and HBsAg loss after long -term fllow up of HBeAg -受到限制。PEG - IFN治療HBeAg陰性CHB患者,早期HB-positive patients treated with poginterferon a - 2b[J]. Gastro-enterology, 2008, 135(2): 459 -467 .sAg水平未發(fā)生下降且HBV DNA水平下降<2 logpIU/ml者,[2] LAU GK, PIRATVISUTHT, LUO Kx, et al. Peginterferon alta -發(fā)生病毒學(xué)應答的幾率很小，應考慮停止PEG- IFN治療,然2a, lamivudine , and the combination for HBeAg -positive chro-而該研究目前還局限于基因D型的HBV感染65.20.26。nic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2005, 352(26): 2682 -2695.2.3治療結束時(shí)HBsAg水平對SVR的預測價(jià)值治療結束時(shí)[3] WONG GH, YIU KL, WONG Vs, et al. Meta - analysis: reHBsAg水平對停藥后的SVR有一定預測作用。有研究(的報道duction in hepatic events fllowing interferon - alfa therapy ofchronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32了IFN治療HBeAg陽(yáng)性患者,抗病毒治療結束后隨訪(fǎng)5年,SVR(9); 1059 - 1068.者表現為治療結束時(shí)有鉸低水平的HBsAg。另有一項針對[4] MARCELLIN P, BONINO F, YURDAYDIN C, et al. HepatitisHBeAg陰性CHB患者的研究{(2), PEG - IFN治療48周時(shí)，B surface antigen levels: assocition with 5 - year responseHBsAg水平< 10 IU/ml的患者治療結束隨訪(fǎng)3年,有50%的患to peginterferon alta -2日in hepatitis B e - antigen -negative者發(fā)生HBsAg清除;HBVDNA陰性的患者隨訪(fǎng)3年后，HBsAgpatients[J]. Hepatol Int, 2013, 7(1): 88 -97.消失率只有15% ,提示HBeAg陰性HBV感染者抗病毒治療結[5] REUJNDERS JG, RIJCKBORST V, SONNEVELD MJ, et al.Kinetics of hepatitis B surface antigen differ between treat-束時(shí)HBsAg定量比HBV DNA定量對SVR有更好的預測價(jià)值。ment with peginterferon and entecavir[J]. J Hepatol, 2011，然而IFN抗病毒結束時(shí)HBsAg定量作為持續免疫控制的預測54(3): 449 -454.指標,其界值同樣也受到基因型的影響(50 ~ 1000 IU/ml)。[6] DIENSTAG JL. Hepatitis B virus infection[J]. N Engl J Med,總之,血清HBsAg水平可反應PEG - IFN治療后獲得SVR2008, 359(14); 1486 -1500.基因D型HBeAg陽(yáng)性患者肝內eccDNA 水平。大量臨床試驗[7] JAROSZEWICZ J, CALLE SB, WURSTHORN K, et al. Hepa-titis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history表明在HBeAg陽(yáng)性HBV感染者使用PEG-IFN抗病毒治療o(wú)f hepatitis B virus (HBV) - infection: a European perspec-時(shí)基線(xiàn)水平、治療過(guò)程中HBsAg動(dòng)態(tài)學(xué)變化以及治療結束時(shí)tive[J]. J Hepatol, 2010, 52(4): 514 -522.HBsAg定量對治療應答都有一定預測價(jià)值。HBeAg 陰性CHB[8] CHEN LY, WANG GQ. Significance of HBsAg quantitation in患者使用PEG- IFN治療時(shí),基因D型HBV感染者早期antiviral therapy [J/CD]. Chin J Front Med Sci; ElectronicVersion, 2013, 5(7): 15-18. (in Chinese)HBsAg水平未出現下降應停止PEG - IFN治療;治療結束時(shí)低陳力元，王貴強、乙型肝炎表面抗原定在抗病毒治療中的意水平HBsAg是SVR的預測因素。隨著(zhù)HBsAg定量檢測技術(shù)義[J/CD].中國醫學(xué)前沿雜志:電子版, 2013, 5(7): 15-的快速發(fā)展以及HBsAg定量對抗病毒治療的臨床意義研究的不斷深入,聯(lián)合監測血清HBsAg水平變化比單純檢測血清[9] BOURNE EJ, DIENSTAG兒L, LOPEZ VA, et al. QuantitativeHBVDNA具有更多的臨床指導價(jià)值。但HBsAg定量作為預analysis of HBV cccDNA from clinical specimens: correlationwith clinical and virological response during antiviral therapy測應答指標的的界值,還需要進(jìn)一步研究來(lái)確定,另外,抗病毒[J]. J Viral Hepat, 2007, 14(1): 55 -63.治療過(guò)程中HBsAg下降程度也受HBV基因型影響，因此，[10] CHAN HL, THOMPSON A, MARTINOT PM, et al. HepattisHBsAg作為抗病毒治療應答預測因子時(shí),也應考慮基因型的特B surface antigen quantification: why and how to use it in殊性。在HBeAg陰性的基因B/C患者中,HBsAg聯(lián)合HBV2011 -a core group report[J]. J Hepatol, 2011, 55 (5);1121 -1131.DNA是否可作為CHB患者PEG-IFN停止治療的標準也需要[11] NGUYEN T, THOMPSON AJ, BOWDEN s, et al. Hepattis更多的研究來(lái)證實(shí)。B surface antigen levels during the natural history of chronicHBsAg作為肝內病毒載量的替代指標僅限于野生型HBVhepatitis B: a perspective on Asia[J]. J Hepatol, 2010, 52感染者,有研究[293表明,對于Pre - s/S、BCP、Pre s區基因序列(4): 508 -513.發(fā)生自然突變的HBV感染者,其HBsAg水平與病毒載量沒(méi)有[12] WONG Ww, WONG GL, YAN KK, et al. Durabiity of peginter-明顯的相關(guān)性。HBsAg突變株可以逃避宿主免疫監視,可表現feron alfa -2b treatment at 5 years in patients with hepatitis Beantigen -positive chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2010, 51為血清HBsAg陰性,但病毒卻持續存在,因此,血清HBsAg的(6): 1945 -1953.清除甚至抗-HBs的出現，也并不一定代表病毒血癥的終止，[13] TANGKIJVANICH P, KOMOLMIT P, MAHACHAIV, et al. Low這就對HBsAg定量檢測提出了更高的要求,目前也有針對pretreatment serum HBsAg level and viral mutations as predic-HBsAg突變株檢測試劑,但由于其假陽(yáng)性,在臨床上的應用受tors of responso to PEG -interferon alpha- -2b therapy in chron-ic hepatis B[J]. J alin Virol, 2009, 46(2): 117 -123.到限制[)。[14] TAKKENBERG B. ZAAIJER HL. de NIET A, et al. 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