長(cháng)效干擾素:聚乙二醇干擾素研究進(jìn)展

中華肝駐病雜志2002年2月第10卷第1期 Chin J Hepatol, February202,Vol10,.No.L綜述長(cháng)效干擾素:聚乙二醇干擾素研究進(jìn)展馬慧王豪R們B【關(guān)鍵詞】干擾素;聚乙二醇千擾素,肝白而對人有免疫原性,這些酶經(jīng)PEG修飾藥濃度降至很低,病毒重新開(kāi)始復制,這炎,丙型后,可使免疫原性減少或消失。在聚乙就是普通干擾素的“峰一谷”效應。聚乙Long; acting interferon: studies on pegylated二醇化的|FN-β中觀(guān)察到與非修飾的蛋二醇干擾素每周雖然只給藥一次,但在給白質(zhì)相比,高度PEG修飾的IFN-β降藥后的1周內,血中可維持恒定的干擾素interferon, MA Hui and WANG Hao.IKey words] Interferon: Pegylated低了免疫原性濃度。因此對病毒的抑制作用也是持續性二、聚乙二醇干擾素的,而非間歇性的,不存在普通干擾素的eron; Hepatitis type C[ First author's address] Institute for Liver聚乙二醇干擾素( pegylated inter-“峰-谷”效應,這是聚乙二醇干擾素療效Diseases. the People' s Hospital,, Beijing teron)即將a-干擾素與聚乙二醇分子優(yōu)于普通干擾素的主要原因連接起來(lái)。聚乙二醇的分子量可有不同大研究發(fā)現聚乙二醇干擾素的代謝與University, Beijing 100034, China小。分子形狀可以是線(xiàn)性的,也可以是分普通千擾素也不盡相同。普通千擾素70%聚乙二醇及聚乙二醇一蛋白結合支的。例如美國先靈公司生產(chǎn)的聚乙二醇以上經(jīng)腎臟代謝,而聚乙二醇干擾素只有物的特性干擾素( Pegintron)分子量為1.2x104,30y%經(jīng)腎臟代謝,其余大部分或與干擾素聚乙二醇( polyethylene glycol,分子呈線(xiàn)性。而瑞士羅氏公司生產(chǎn)的聚乙受體結合,或經(jīng)肝臟的非特異性代謝而排PEG)是一個(gè)以一CH2CH20一為基礎結二醇千擾素( PegaSys)分子量為40×出。肝硬化時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)同正常人構的大分子的線(xiàn)性多聚體,常用來(lái)進(jìn)行蛋104,分子為分支狀。當干擾素分子聚乙二類(lèi)似。聚乙二醇干擾素的副作用也同普白質(zhì)的修飾1,PEG與蛋白的共價(jià)結合稱(chēng)醇化以后,聚乙二醇分子就在干擾素分子通干擾素類(lèi)似,主要表現為流感樣癥狀、為聚乙二醇化,通過(guò)控制PEG與蛋白質(zhì)外面形成一個(gè)分子屏障,降低其免疫原白細胞、中性粒細胞和血小板減少,少數的比率在某種程度上可控制聚乙二醇化性,保護其免受酶的分解。體外研究證可有精神癥狀等。不良反應的嚴重程度同的程度。通過(guò)聚乙二醇化( pegylation),實(shí),a一干擾素結合的聚乙二醇分子越聚乙二醇干擾素的劑量相關(guān)。如 Pegasys可改變蛋白質(zhì)生物物理特性,包括大小、多,分子量越大,其理化性質(zhì)越穩定,半的單次劑量超過(guò)270μ8或 PegIntron I的疏水性及電荷等2。 Carpenter等究衰期越長(cháng),但a-干擾素的生物學(xué)活性喪單次劑量超過(guò)2ug/kg體重時(shí),不良反了給狗靜脈注射PEG(相對分子質(zhì)量4失越多。理想的可應用于臨床的聚乙二醇應明顯增強。除此之外,聚乙二醇干擾素103)后的生物相容性(毒性及生物蓄和干擾素應當是兩者的平衡,即在保持于擾常見(jiàn)注射局部的不適或炎癥,如紅腫痛性)。每天重復注射PG,劑量達90g/素原有的生物活性的基礎上盡量加大聚等,但不嚴重,大多可以很好地耐受kg,不能檢測到毒性或蓄積作用。用1c乙二醇的分子量,延長(cháng)其半衰期。目前已干擾素的聚乙二醇化還可以降低免經(jīng)進(jìn)人臨床試驗階段的兩種聚乙二醇干擾疫原性。文獻報道應用聚乙二醇干擾素標記的PEG來(lái)確定分子量4.0×1的P素,均為每周給藥1次,故稱(chēng)之為長(cháng)效干后誘導產(chǎn)生的于擾素中和抗體比率同普的排泄途徑。靜脈注射后24h內,該多聚體的大部分從尿中排泄。聚乙二醇化蛋白擾素。藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)在給藥后,聚通干擾素基本一致。聚乙二醇干擾素獨特質(zhì)有以下特點(diǎn):(1)增加溶解度和穩定性乙二醇干擾素吸收速度較普通干擾素慢,的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),具有很大的臨床意蛋白質(zhì)與水溶性PEG的共價(jià)結合在生理但3~4h后,也能達到有效抑制丙型肝炎義。便利的每周1次給藥可使患者具有更pH值時(shí)可增加其溶解度4,(2)改變藥代動(dòng)病毒的血濃度。聚乙二醇干擾素吸收入血好的依從性。在兩次給藥期間保持恒定的學(xué):PEG-蛋白結合物最顯著(zhù)的特性是后,代謝速度緩慢,半衰期為40-100h,抗病毒壓力,導致更持久地病毒應答。在延長(cháng)了體內循環(huán)的時(shí)間,即與器官、細胞而普通干擾素僅為4h左右.在用藥168h治療初始的病毒減少治療結束時(shí)病毒應后,聚乙二醇干擾素仍能維持較高的血濃答及持續病毒應答率聚乙二醇干擾素均接觸的時(shí)間延長(cháng)。PEG也可以保護蛋白,減少蛋白質(zhì)分解。已經(jīng)證實(shí)多聚體一蛋白猜合度,因此可以每周1次給藥,我們知道,由顯示出更好的治療效果。物越大,其系統清除率越慢(改變兔疫于丙型肝炎病毒的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),其HCV三、聚乙二醇干擾素的臨床應RNA的復制很快門(mén)干擾素治療時(shí)需要維聚乙二醇干擾素首先在歐洲和美國原性:許多有治療價(jià)值的酶因不是人類(lèi)蛋持恒定的血藥濃度以發(fā)揮最大的病毒抑制進(jìn)行了Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗,獲得了令人作者單位:10034北京大學(xué)人民醫院肝作用。普通干擾素一般為隔日1次給藥,給振奮的結果通信作者:王豪,1004.北京大學(xué)人民藥后血藥濃度迅速達高峰,中國煤化工,多中心臨床試良反應。用藥后24h和給H皆,均為抗HcV,HCv醫院肝病研究所CNMHG中華肝臟病雜志200年2月第1卷第1期 Chin J Hepatol, February200,、yol10,No,LRNA陽(yáng)性的慢性丙型肝炎患者。ALT升180gPEG-IFNa-2a每周l次與誘 Wiley and Sons Inc,198L.367-383高,無(wú)肝硬化。聚乙二醇干擾素共分3種導治療方案(6ML/3MU)a-2aIFN5 Knauf m,Be!Dp, Hirtzer P,etal劑量,即45、90、180和270μg,每周每周3次進(jìn)行比較。普通干擾素持續病毒Relationship of effective molecularsizeto systemic clearance in rats of recom-次注射。對照組為普通干擾索a-2a反應率僅為19%,而聚乙二醇干擾素為 binant interleukin-2 chemically modi3MU、每周3次注射。共治療48周,隨3%因不良反應而需要調整劑量的比率 fied with water- - soluble polymers,J24HCV RNA陰轉作為主要在普通干擾素≤12%,在聚乙二醇干擾素 Biol Ch988,263:15064-15070的病毒學(xué)應答指標。在治療12周時(shí),普≤11%.同樣因不良反應面中止治療的比6 Savoca K, Wieder K. Modified enzymes通干擾素組 HCV RNA陰轉率為17%,率在普通干擾素為10%,在聚乙二醇于擾 with unique properties.In: GB Broun45、90、180、270μg的聚乙二醇干擾素素為7%。從以上結果可知,對于難治性etal.Bds. Enzyme-Polyethy lene glycol組則分別為20%、55%、76%、60%。在48丙型肝炎(病毒基因1型、病毒高滴度adducts. Vol 4. New York: Enzyme周治療結束時(shí),聚乙二醇千擾素4個(gè)劑量合并肝硬化)患者,聚乙二醇干擾素治療 Engineering,Pe組的 HCV RNA陰轉率分別為30%,效果明顯優(yōu)于普通干擾素,而安全性,耐7 Mur rE. Preliminary clinical results of40‰、62%和60%,而普通于擾素組僅為受性與普通干擾素相同。19%。隨訪(fǎng)結束時(shí)的持續病毒應答率在聚4.單用聚乙二醇干擾素治療慢性丙 plus bavin.ln:3 Sth Annual meeting乙二醇干擾素的45、90和180μg3個(gè)型肝炎時(shí),其療效已達到或超過(guò)普通干擾of the European Association for the劑量組分別為10%、3m%和36%,而對照素與病毒唑的聯(lián)合治療效果。因此人們有 Study of the liver.200,19.組僅5%。聚乙二醇干擾素的持續病毒應理由相信,將聚乙二醇干擾素與病毒唑合8 Heathcote Ej, Pockros P, Fried M,et答率呈劑量依賴(lài)性,在劑量為180μg時(shí),用,有可能使內型肝炎的治療效果進(jìn)一步al. The pharmacokinetics of pegylated超過(guò)對照組6倍以上。該療效接近以往干提高。一份國外未發(fā)表的內部資料顯示,40 K interferon in chronic hepatitis C擾素加病毒唑聯(lián)合治療的效果治療結束時(shí)的 HCV RNA陰轉率,單用 atients with cirrhosis. Castronterology, 1999, 116(Pt2): 31902.聚乙二醇干擾素Ⅲ期臨床試驗!.棗乙二醇干擾素組為0%,聚乙二醇干擾9 Glue P, Clinical pharmacology of病例為確診的初期慢性丙型肝炎患者,素加病毒唑組為81%。治疔隨訪(fǎng)結束時(shí)的 pegylated Interferon a-2b.ln:3hHCV RNA陽(yáng)性,血清ALT升高。應 HCV RNA陰轉率(持續病毒應答率)Annual meeting of the European Asso用美國一家公司生產(chǎn)的聚乙二醇干擾單用聚乙二醇干擾素組為42%,而聚乙二 ciation for the Study of the liver素,共分3種劑量,即每千克體重0.5、醇干擾素與病毒唑聯(lián)合治療組為60%。該200.031.0和1.5μg.對照組為該公司生產(chǎn)的普結果顯示了聚乙二醇干擾素與病毒唑聯(lián)10 Schiffman M, Pockros P], Reddy RK通干擾素a-2b。共治療1219例患者。合應用的良好前景。et al. A controlled, randomizedmulticenter, descending dase phase I其中難治性的病毒基因1型占70%,病毒高滴度( HCV RNA大于200萬(wàn)拷貝/m)參考文獻trial of pegylated interferon a-2a(PEG)ys standard interferon a-2a(IFN) forb7F.:2述周3的mtreatment of chronic hepatitisuterology,199,6(P12):1275的 HCV RNA陰轉率在聚乙二醇干擾素1980,3.138-16111 Christian Trepo, Phase l0.5、1.0和154g/K8三個(gè)劑量組分別為2 Katre NV, Knauf MJ, Laird w!. pegylated interferon a-2b.in;35th33%、41%、49%,而普通干擾素組為24%Chemical modification of recombinant Annual meeting of the European Assointerleukin 2 by polyethylene glycol ciation for the Study of the Liver.隨訪(fǎng)結束時(shí)的持續病毒應答率在3個(gè)劑量increases its potency in the murine Pegylated Interferon Alfa-2b: aNew為12%。對于非病毒基因1型的病例和治 Acad Sci USA,1987,84:147組分別為18%、25%和23%,而對照組僅eth A sarcoma model. Proc Natl Standard for the Treatment of HCV療前低病毒負荷的患者,其病毒持續應答3 Carpenter CP, Woodside M, Kinkead I2 Foster GR. Pegylated Interferon- Curren率在聚乙二醇干擾素的三個(gè)劑量組分別ER,etal, Response of dogs to repeatetabs, Future Promise. In: 35th Annual為53%、59%和60%,而對照組為33%。travenous injection of polyethylene Meeting of the European Association for3.531例慢性丙型肝炎患者的一項glycol 4000. Toxicol Appl Pharmacolthe Study of the liver. 2000, 181971,18:35-40研兗12顯示其中62%患者病毒基因型為1型、平均 HCV RNA值7.8×10摻4 Abuxchowski A, Davis FF. Soluble Poly-mer-enzyme adducts. In: Holenberg(收稿日期:2000-12-08)貝/m,14%有肝硬化或向肝硬化過(guò)渡。Jc,Ed. Enzymes as drugs. New York(本文編輯:金生校對:謝娜)中國煤化工CNMHG