非布索坦的工藝改進(jìn)

第42卷第3期精細化工中間體Vol 42 No2012年6月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESJune 201醫藥及中間體非布索坦的工藝改進(jìn)韓彩霞,張相山,房艷芬石家莊制藥集團歐意藥業(yè)有限公司研究所實(shí)驗室,河北石家莊050051)摘要:以4-異丁氧基-1,3-二甲腈為原料,經(jīng)硫代甲?；?、環(huán)合、水解得目標化合物非布索坦(1)筆者對非布睿坦的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn),用硫氫化鈉代瞽硫代乙酰胺,避免了硫代乙酰胺對中間體4-異丁氧基-1,3-萊二甲腈中2個(gè)氰基的選擇性不高的缺點(diǎn),使收率顯著(zhù)提高,總收率達42.8%。目標化合物及中間體的結構經(jīng)熔點(diǎn)、HNMR和ESⅠ-MS確認。關(guān)鍵詞:抗痛風(fēng)藥;非布索坦;化學(xué)合成;工藝改進(jìn)中圖分類(lèi)號:R799文獻標志碼:A文章編號:1009-9212(2012)03-003902Improved Synthesis of FebuxostatHAN Cai-xia, ZHANG Xiang-shan, FANG Yan-fen(Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co, Ltd, Shijiazhuang 050051, China)Abstract: Febuxostat was prepared in overall yield of 42.8% starting from 4-isobutyloxy -1, 3benzenedicarbonitrile via thioacetylation, cyclization and hydrolysis, and the structure was confirmed by meltingpoint, H NMR and ESI-MS. The improved process used sodium hydrosulfide in stead of thioacetamide, whichcreased the selectivity of thioacetylation of the cyano group.Key words: antipodagrics: febuxostat; chemical synthesis; process improvement間體4-羥基-3-硝基苯甲腈,再與硫代乙酰胺反應痛風(fēng)是人體尿酸合成增加或腎尿酸分泌減少導得4-羥基-3-硝基硫代苯甲酰胺,再經(jīng)環(huán)合、與異丁基溴對接、還原、氰基化、水解得1。該方法致的一種組織損傷疾病,又稱(chēng)“高尿酸血癥”,是種常見(jiàn)的關(guān)節炎,抑制尿酸的合成是目前臨床上的起始原料4羥基-3-硝基苯甲醛不易得到,且反治療痛風(fēng)的重要手段。應步驟多,操作復雜,收率較低;2)以4-硝基苯非布索坦( Febuxostat,1)化學(xué)名為2-[3-解甲腈為原料,與氰化鉀反應,然后與異丁基溴反應基-4異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸,是日得4-異丁氧基-1,3-苯二甲腈,再與硫代乙酰胺反本帝人公司研發(fā)的黃嘌呤氧化酶抑制劑,抑制尿酸應得3-氰基4異丁氧基硫代苯甲酰胺(2),再與合成,臨床上用于治療痛風(fēng)。與治療痛風(fēng)的常用藥2氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合得非布索坦乙酯(3)、最后別嘌呤醇( allopurinol)相比,非布索坦不但能抑制經(jīng)水解得11。此方法原料易得,合成路線(xiàn)短,但硫代乙酰胺對中間體4-異丁氧基-1,3-苯二甲腈中還原型黃嘌呤氧化酶,還能抑制氧化型黃嘌呤氧化2個(gè)氰基的選擇性不高,嚴重影響反應收率;3)以酶,具有用量低、不良反應少、作用效果較好等優(yōu)4-羥基硫代苯甲酰胺為原料,與2-溴乙酰乙酸乙點(diǎn)2。該藥于2009年2月13日經(jīng)美國FDA批準上市,商品名為 Uloric酯反應得2-[4-羥基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,然后與六亞甲基四胺(HMTA)反應得2-[3-甲以基請甲的景*,支題有發(fā)中酸基山中國煤化工甲酸乙酯,再與異了CNMHG再脫水得3,最作者簡(jiǎn)介:韓彩震(197|-),女,河北石家莊人,工程師,研究方向:藥物合成和斯藥研發(fā)。( F--msil: haneairiaok@126om)收稿日期:2012-0405精細化工中間體第42巷后水解得到1?；蛘?-[3-甲?；?-羥基苯基]-8:109(d,J=6,7H,6H,CH3),2.17-2.24(m,4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯先與鹽酸羥氨反應再脫水J1=6.5,厶=67Hz,1H,CH),401(d,J=65Hz,生成3,然后再與異丁基溴對接,最后水解得到2H,-CH20),69(d,J=8.9H,1H,ArH),10。該方法的起始原料4-羥基硫代苯甲酰胺不7.27(s,1H,ArH),763(8,1H,ArH),8.12(d易得,反應步驟多,收率較低。J=24H,1H,NH2),8.18(dd,J=89,h=2.4Hz筆者以路線(xiàn)2)為基礎,避開(kāi)氰基和異丁氧基1H,NH2);FSl-MSm/Z:235.1M+H引人這2個(gè)步驟,以4異丁氧基-1,3-苯二甲腈為222非布索坦乙酯(3)的合成原料,與硫氫化鈉反應得中間體2,再與2-氯乙在1L的三頸圓底燒瓶中,加入80.9g酰乙酸乙酯環(huán)合得3,最后經(jīng)水解得1。用硫氫化(0.346mol)中間體2、質(zhì)量分數為95%的乙醇鈉代替硫代乙酰胺,避免了硫代乙酰胺對中間體500mL以及573mL(0.415ml)2-氯乙酰乙酸乙4-異丁氧基-1,3-苯二甲腈中2個(gè)氰基的選擇性酯,回流反應6h。冷卻,過(guò)濾,濾餅用800mL乙不高的缺點(diǎn),使收率顯著(zhù)提高醇分3-4次洗滌后,200mL二氯甲烷洗滌,干燥,得820g黃色固體3,收率690%。mp17411752℃(文獻值:mp172-173℃,收率520%)。H NMR(400 MHz, CDCl,),8: 1.08(d, J-6.7 Hz6H,CH),138(t,J=7.1Hz,3H,CHCH中的CH),218-222m,IH,CH),276(s,3H,CH)389(d,J=6.51,2H,-CH2-0-),4.35(q,J71Hz,2H, CHCH2中的CH2),701(d,上89H,2實(shí)驗部分IH, ArH),8.08(d, J=8.9 Hz, IH, ArH),8.16(d, IH, ArH); ESI-MS m/Z: 345.1 [M+H]+2.1儀器和試劑2.23非布索坦(1)的合成儀器:YRT-3型熔點(diǎn)測試儀(上海精密科學(xué)儀在2L的三頸圓底燒瓶中,依次加入820g器有限公司,溫度未經(jīng)校正)、LC-10AT型高效液(0238mo)中間體3、260mL(1.121ml,15%)相色譜儀(日本島津公司)、LC-MS2010質(zhì)譜儀氫氧化鈉溶液和420mL乙醇,攪拌下回流反應(日本島津公司)、 Bruker-- Advance400型核磁共振2h。冷卻后,用1mL鹽酸調節pH至1~3,攪拌儀測定(德國 Bruker公司)。反應2h,析出固體,過(guò)濾,濾餅用300mL水洗試劑:4-異丁氧基-1,3-苯二甲腈、硫氫化干燥,得705g淡黃色固體1。將上述粗品加入到鈉、2-氯乙酰乙酸乙酯、針用活性炭(以上試劑均100mL95%的乙醇中,回流溶解后,加入410g為工業(yè)品);其他試劑均為AR?；钚蕴棵撋?h,熱抽濾,析晶,過(guò)濾,干燥,得22實(shí)驗步驟類(lèi)白色固體。上述類(lèi)白色固體加入到560mL丙酮22.13-氰基-4-異丁氧基硫代苯甲酰胺(2)的中,加熱使其溶解,停止加熱,析晶,過(guò)濾,干合成燥,得506g類(lèi)白色固體,即非布索坦成品,收率在2L的三頸圓底燒瓶中,依次加入750mL67.%,純度9992%(HPIC)。mp20,1-207.7℃NN-二甲基甲酰胺、915g(0.45mo)六水合氯(文獻值:mp207-20℃,收率610%)。HNMR化鎂、750g(0375m)4異丁氧基13-苯二甲腈,(400MH,DMS0-d),6:L02(d,J=67H攪拌,冷卻至-15~10℃,加人649g(0825mol)含6H,CH1),2.08-2.1l(m,J=67H,IH,CH),量約70%,粉碎的固體硫氫化鈉,反應4h。將266,3H,CH).401(d.H64H,2H,CH),80o冰水滴加至反應液,攪拌,過(guò)濾,濾餅用3V凵中國煤化工2(d,0750mL水洗滌,干燥得809g黃色固體2,收率h2=1CNMHG J=1.8 Hz,IH92%,mp.11.5-119℃(文獻值:mp123-ArH);ES|-MSm/Z:317M+H124℃,收率850%)。HNMR(400MHz,CDCl1)下轉第69真)職慧珍,等:微波下惠與馬來(lái)酸酐的Del- Alder反應結論成及其光致發(fā)光(J1.2009,39(2):50-52[7]許志鋒,文戈碳納米管上分子印跡微反應器的構建及催化通過(guò)傳統回流裝置和微波加熱制得產(chǎn)品的對Dls- Alder反應研究[]高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報,2011.32比,顯而易見(jiàn)傳統的制備方法加熱時(shí)間長(cháng),能耗5):1512高。而微波加熱4min制得的產(chǎn)品的收率可達到8]曾小蘭,票小琴2-硅萘與乙婚和四氰等乙烯雜Dieh-Ar反應的理論研究[J]信陽(yáng)師范學(xué)院學(xué)報:自然科學(xué)版934%,純度較高,反應時(shí)間短,反應溫度可自行011,24(2):205-208.調節,安全可靠,無(wú)污染。9]朱其明,黃漢民,手性環(huán)狀二胺化的不對稱(chēng)Dici-Ader反應[門(mén)]分子催化,2011.25(1):6-10參考文獻[10]曾昭瓊主編[M].有機化學(xué)實(shí)驗第3版.高等教育出版社[1] Vanderhoff J W. 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Tetrahedon Lett, 1986, [12]Khan R, Ningombam A, Singh K B, d alStereoelectronic27(3):279-282.eHects in the stereoselectivity of the Diels-Alder reactions[3]金欽漢,戴樹(shù)珊,黃卡瑪微波化學(xué)[M].北京:科學(xué)出版reactions of aminoanthracenes with N-phenylmaleimid [J].Joumal of Chemical and Pharmaceutical Research. 2012. 4[4]羅軍,蔡春,呂春緒數波促進(jìn)鹵素交換氟化反應合成硝基(3):1532-1538.氟苯類(lèi)化合物:溶劑的選擇及其在徽場(chǎng)中的性質(zhì)[精細[13]徐美忠,謝皖元用微波爐加快有機化學(xué)反應速度[J化學(xué)化工,2003,20(1),53-55.通報,1993,60(6):8-115]孫夢(mèng)展微菠促進(jìn)下一步法合成咪唑型高子液體研究[](14】陳健英,卜志揚.幕與馬來(lái)酸酐的微波輻射干反應[J蘇州2009,39(6):37-39.大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)),201,17(3):80-84[6]潘形,寧靜恒,蔡紅革新型喳理嗶依()配合物的微波合(上接第40頁(yè))3結果與討論條件較溫和,生產(chǎn)成本低,收率為428%(文獻值在2的合成中,以硫氫化鈉代替硫代乙酰胺,297%,均以4異丁氧基-1,3-苯二甲腈計),純度避免了硫代乙酰胺對2個(gè)氯基選擇性低的缺點(diǎn),使為99%(HPC),具有較好的工業(yè)應用前景。收率提高至922%(文獻值為85%)。在3制備參考文獻中,以質(zhì)量分數為95%的乙醇代替無(wú)水乙醇,反1] Richette P, Bardin T.caut[. The Lancet,2010,37s應時(shí)間由文獻3的100min延長(cháng)至6h,并改變后處(971):318-328.理方法:用乙醇和二氯甲烷洗濾餅代替重結晶,使[2]Becker M A, Schumacher H R, Wortmann RL, e al Feburostnt收率提高至69.0%(文獻值為52%)。在1的制備compared with allopurinol in patients with byperuriceain andut(. New End J Med,2005,353(23):24502461中,文獻‘采用了四氫呋喃作溶劑,成本較高,[3] Koko S.2- Arylthiazole deriystiv操作較復雜,筆者改用乙醇作溶劑,降低了成本,composition containing the same: EP, 05P].99收率提高至672%(文獻值為61%)。[4] Hasegawa M A. Facile one-pot syntheis of 4-alkory-1,31)以4異丁氧基-1,3-苯二甲腈為原料,經(jīng)5 va M. cyano compounds and their prepara加mhJP,1994345724[P]194-12-20過(guò)硫代甲?；?、環(huán)合、水解得目標化合物非布索坦。[6]Yanr. Preparation method2-(4-ly-3- ranopbenyl2)與硫代乙酰胺相比,硫氫化鈉對4-異丁氧thiazole derivatives: JP, 1998045733[P]. 1998-02-17基-1,3-苯二甲腩中1位氰基具有更高的選擇性,71中國煤化工m-3-mpn使此步收率提高至922%(文獻值為85%)。he町 ynthesis aCNMHG3)目標產(chǎn)物及中間體結構經(jīng)熔點(diǎn)、MS、HNMR[8]武,王春輝,李松,等抗痛風(fēng)藥物 Febuxoets的合威確證。改進(jìn)后的工藝合成步驟少,操作簡(jiǎn)單,反應[J]藥物化學(xué)雜志,2008,18(4):259-262