喹乙醇的毒理學(xué)研究概況

2008,42(1):41-44/孫雷,等中國獸藥雜志喹乙醇的毒理學(xué)研究概況孫雷,韓嘉媛2,汪霞',王樹(shù)槐(1中國善醫藥品監察所北京100081;2.核工業(yè)北京化工冶金研究院北京101149)收稿日期]2007-12-04[文獻標識碼]A[文章編號]1002-1280(2008)01-0041-04[中圖分類(lèi)號]9859.83[摘要]就目前喹乙醇的毒理學(xué)以及對畜禽、魚(yú)類(lèi)和生態(tài)環(huán)境等的毒性研究情況進(jìn)行了回顧和綜述。[關(guān)鍵詞]喹乙醇;毒理;生態(tài)毒性喹乙醇( Olaquindox)是1965年由德國拜耳公司以鄰硝基苯胺為原料合成的一種抗菌促生長(cháng)劑,20世紀70年代起,歐共體、澳大利亞、日本、中國等CONHCH2 CH2OH陸續批準該藥作為飼料添加劑使用。美國食品藥品監管局(FDA)因與喹乙醇結構相似的同類(lèi)藥物卡巴氧被證實(shí)具有致癌作用,一直未批準該藥的使CH用,歐盟從199年起也禁止其使用。我國2000年版獸藥典中規定喹乙醇只能用于幼豬禁用于禽和圖1喹乙醇的化學(xué)結構式體重超過(guò)35kg的豬,休藥期35d;2005年版獸藥典中又規定喹乙醇禁用于魚(yú)類(lèi)。在早期,喹乙醇被2喹乙醇的毒理學(xué)研究認為是一種高效、低毒、低殘留的優(yōu)良抗菌促生長(cháng)2.1急性毒性急性毒性是研究外來(lái)化合物對機劑,但近些年來(lái),很多學(xué)者對喹乙醇的毒性重新做體毒性效應的第一步,是指機體一次性接觸外來(lái)化了深入系列的研究與評價(jià)認為它是一種基因毒劑合物之后引起的中毒效應(甚至死亡),一般通過(guò)測和生殖誘變劑,有致突變、致畸作用,畜禽產(chǎn)品中殘定化合物對實(shí)驗動(dòng)物的半數致死量(LDo)來(lái)初步留的喹乙醇可致染色體斷裂能誘發(fā)機體出現細胞估計其毒害的危險性。已報道的LD計算方法有突變等。本文就目前喹乙醇的毒理學(xué)研究情況平均致死量法(改良寇氏法)和劑量遞增法(霍恩進(jìn)行綜述,為綜合評價(jià)其毒理學(xué)安全性提供參考,氏法),LD值越小表明化合物的毒性越大。喹乙為促進(jìn)我國畜牧業(yè)的健康發(fā)展提供保障醇對不同動(dòng)物的急性毒性試驗結果總結見(jiàn)表1,可1喹乙醇的理化性質(zhì)以看出其毒性敏感程度存在較為明顯的動(dòng)物種屬喹乙醇化學(xué)名稱(chēng)為2-[N-(2-羥基-乙基)差異,其中禽類(lèi)敏感性最高,魚(yú)類(lèi)敏感性相對較低。氨基甲酰]-3-甲基-喹嗯啉-1,4-二氧化2.2蓄積毒性當動(dòng)物機體與外來(lái)化合物發(fā)生長(cháng)物結構式見(jiàn)圖1,分子式C12H3N3O4;為淺黃色結期多次接觸時(shí),化合物反復進(jìn)入動(dòng)物機體,當進(jìn)入晶粉末,無(wú)臭、味苦;溶于熱水,微溶于冷水,難溶于的速度或總量超過(guò)代謝的速度或總量時(shí),就會(huì )在動(dòng)甲醇、乙醇和氯仿,熔點(diǎn)為207~213℃;空氣中穩物體內逐漸增加產(chǎn)生蓄積作用。研究蓄積作用常定;對光敏感光照易分解為棕色,人接觸后易引起用固定劑量法或定期遞增劑量法結果都以蓄積系皮膚光敏反應。數中國煤化工物的蓄積作用越CNMHG作者簡(jiǎn)介:孫雷(1978年-),男,碩士,助理研究員,主要從事獸藥安全性評價(jià)工作。E-mail:sunlit@ivdc.gov.cn42中國獸藥雜志008,42(1):41~44/孫雷,等弱。喹乙醇對不同動(dòng)物的蓄積毒性試驗結果總結復突變率高。Nak等在枯草桿菌DNA修復見(jiàn)表2,不難發(fā)現喹乙醇有中度至明顯的蓄積毒性。試驗中發(fā)現喹乙醇對枯草桿菌(re+和ree-)修表1喹乙醇對不同動(dòng)物的急性毒性/LD復試驗為陽(yáng)性,提示其DNA完整性受損。另外,喹乙醇對哺乳動(dòng)物細胞也有致突變作用, Scheutwinkel給藥途徑等1用喹乙醇處理v9細胞,發(fā)現姐妹染色單體小白鼠內服交換頻率增加,且存在劑量反應關(guān)系。王樹(shù)槐{1內服報道喹乙醇在大于6.6g/mL劑量時(shí)不論加或不1000-2000加S9代謝活化系統都對CHL細胞染色體產(chǎn)生畸變作用,也存在劑量反應關(guān)系艾維因肉雞內服2.4.2體內誘變試驗在骨髓細胞染色體畸變試腹腔注射1022.6驗、微核試驗、精子畸形試驗以及小鼠顯性致死突表2喹乙醇對不同動(dòng)物的蓄積毒性6變試驗等哺乳動(dòng)物體內誘變試驗中,喹乙醇除在顯性致死突變試驗中表現陰性外,其余均表現陽(yáng)性動(dòng)物蓄積系數K蓄積作用分級Cihak等在ICR小鼠處死前24h灌胃給予800小白鼠中度至明顯蓄積mg/kg的喹乙醇可引起小鼠骨髓細胞染色體斷裂。石岐雜雞中度蓄積王樹(shù)槐等20發(fā)現給予750mg/kg的喹乙醇即可誘鯉魚(yú)1.45-1,9明顯蓄積發(fā)小鼠骨髓嗜多染紅細胞(PCE)微核率達到23亞慢性毒性亞慢性毒性是指動(dòng)物連續多日36.5%。Sram等(口服給予ICR雄性小鼠不同劑接觸較大劑量外來(lái)化合物所出現的中毒效應常引量喹乙醇然后與未處理的雌性小鼠交配發(fā)現喹起動(dòng)物表觀(guān)、臟器發(fā)生改變,并引起血液和肝、腎等乙醇顯性致死突變試驗陰性,精子畸形試驗陽(yáng)性,組織出現病變。喹乙醇作用于動(dòng)物后會(huì )嚴重損害與陰性對照組精子畸形率1.86%比較喹乙醇500動(dòng)物肝腎組織,引起機體生理生化指標的變化。王mg/kg劑量時(shí)精子畸形率達到6.94%。在另一項樹(shù)槐等發(fā)現在亞慢性毒性試驗中喹乙醇能引起研究中口服給予ICR-SPF雌性小鼠喹乙醇4周后Wistar大鼠肝腎組織出現實(shí)質(zhì)性病變,嚴重時(shí)出現與未處理的雄性小鼠交配,結果發(fā)現喹乙醇在20壞死。孫永學(xué)等0發(fā)現中毒劑量的喹乙醇對雞腎mg/kg或500mg/kg劑量時(shí)與陰性對照組相比能顯上腺皮質(zhì)功能肝微粒體酶系統及腎功能均能產(chǎn)生著(zhù)引起早期胚胎死亡。尹容煥等2試驗發(fā)現給小抑制性損害。樸金日等發(fā)現按照100mg/kg和鼠灌胃超過(guò)120mg/kg喹乙醇時(shí),小鼠骨髓微核率200mg/kg添加量連續飼喂斷奶仔豬39d對其生顯著(zhù)升高,網(wǎng)織紅細胞數顯著(zhù)降低;劑量為1200長(cháng)和肝腎功能均有影響表現出一定毒副作用。何mg/kg時(shí),紅細胞數較對照組顯著(zhù)降低提示大劑春鵬等研究發(fā)現大于0.3μg/m濃度的喹乙醇量喹乙醇不僅具有遺傳毒性,還可能會(huì )抑制小鼠骨可抑制草魚(yú)外分泌部細胞胰蛋白酶原的合成。葉髓的造血機能導致其貧血。繼丹等{3-1發(fā)現喹乙醇可致鏡鯉體內紅細胞數下2.4.3基因突變試驗近些年來(lái),隨著(zhù)分子生物降;魚(yú)鰓組織中Na、K-ATP酶活性隨喹乙醇劑學(xué)的發(fā)展PCR、DNA測序基因克隆以及核酸雜交量的升高而降低,呈現劑量效應關(guān)系,在大于1600等技術(shù)也逐步應用于毒理學(xué)研究中。分子生物學(xué)mg/kg劑量時(shí)喹乙醇可以明顯干擾鯉魚(yú)的正常生技術(shù)以終點(diǎn)明確、敏感性高、耗時(shí)短等優(yōu)點(diǎn)大大提化代謝功能。高了毒理學(xué)研究的整體水平。郝利華等2將短暫2.4致突變毒性復制型穿梭質(zhì)粒psP189經(jīng)6.6μg/mL喹乙醇處理2.4.1體外誘變試驗根據檢測不同遺傳學(xué)終點(diǎn)后,轉染Vero細胞,從中回收質(zhì)粒并轉化E.coli選擇的體外誘變試驗主要集中在體外細菌測試系MBM70指示菌通過(guò)篩選突變菌株進(jìn)行基因序統和體外細胞培養系統。 Yoshimura等通過(guò)列中國煤化工pSP189靶基因突Ames試驗發(fā)現喹乙醇在255、10、15/mL劑量變,CNMHG續缺失,且以點(diǎn)突下不論加或不加哺乳動(dòng)物微粒體酶(S9)對TA98變?yōu)橥?息數的U%。土成等提取1日齡和TA100菌株都有誘變性,其中TA100更敏感,回艾維因肉雞體內與呼吸鏈有關(guān)的肝臟mDNA,運用208,42(1):4-44.雷,等中國獸藥雜志PCR-SSCP技術(shù)研究了喹乙醇對 mt dNA的致突變喹乙醇飼料后腸道菌群的變化試驗,發(fā)現給藥組魚(yú)效應,發(fā)現試驗組 mtdNA的 tRNAleu4007位的腸道菌群數均有不同程度的下降,其中1600、3200C突變?yōu)锳。mg/kg組的下降最為明顯,說(shuō)明飼料中添加喹乙醇2.5免疫毒性免疫毒性是研究外來(lái)化合物對機不能影響?hù)~(yú)腸道正常菌群的種類(lèi),但可明顯影響其體免疫系統產(chǎn)生的不良影響及其機理,大多通過(guò)對數量及組成比例。機體免疫細胞和免疫器官等的干擾引起機體免疫4生態(tài)毒性研究機能下降。尹容煥等1發(fā)現隨著(zhù)喹乙醇劑量的增動(dòng)物在使用藥物以后,藥物以原形或代謝物的加小鼠紅細胞表面C3b受體酵母花環(huán)率逐漸減少,方式從糞、尿等排泄物進(jìn)入生態(tài)環(huán)境,或者漁場(chǎng)水IC酵母花環(huán)率則升高,說(shuō)明喹乙醇可能會(huì )抑制機體體直接用藥,造成土壤環(huán)境、表層水體、水生和陸生的紅細胞免疫功能;小鼠胸腺指數和脾指數隨著(zhù)劑生物的獸藥殘留蓄積,進(jìn)而引起的毒性稱(chēng)為獸藥生量增大均降低,提示喹乙醇可致使小鼠免疫機能下態(tài)毒性。喹乙醇是一種曾在畜禽及水產(chǎn)養殖中降。與哺乳動(dòng)物不同,魚(yú)類(lèi)免疫系統中非特異性免泛使用的抗菌促生長(cháng)劑使用不當或過(guò)量使用都會(huì )疫機制對疾病防御起著(zhù)非常重要的作用。葉繼丹對生態(tài)環(huán)境構成潛在危害。 Wollenberger等)用等研究發(fā)現喹乙醇對鯉魚(yú)血液白細胞吞噬指甲硝唑、喹乙醇萘啶酸、土霉素、泰樂(lè )菌素對甲殼數吞噬率及頭腎體重比都沒(méi)有明顯的影響,說(shuō)明細水蚤進(jìn)行試驗,發(fā)現喹乙醇對甲殼細水蚤的急性喹乙醇對鯉魚(yú)的非特異性免疫功能及免疫器官的毒性最強,對水環(huán)境有潛在的不良作用。 Halling發(fā)育沒(méi)有影響。等2試驗發(fā)現喹乙醇對水體中的銅綠微囊藻和對3其它毒理學(xué)研究羊角月牙藻的ECs分別為5.1mg/L和40mg/L。3.1對動(dòng)物機體細胞凋亡的影響細胞凋亡又稱(chēng)細胞程序性死亡,是細胞接受死亡信號產(chǎn)生的一種曲甍甍等③通過(guò)喹乙醇對土壤中赤子愛(ài)勝蚓急性受其自身基因調控的主動(dòng)自殺過(guò)程。汪開(kāi)毓等)毒性試驗,濾紙法和溶液法測得喹乙醇48h的用電子顯微鏡觀(guān)察法、原位末端標記法和流式細胞c分別為>5.71×102mgm2和>200mg/L,儀法檢測鯉魚(yú)喹乙醇中毒后肝細胞凋亡情況發(fā)現且能引起體腔細胞DNA損傷。陳海剛等“采用肝細胞出現染色體濃縮邊移,呈半月?tīng)铍S后裂解水生生物斑馬魚(yú)鯉魚(yú)和土壤生物赤子愛(ài)勝蚓作為成大小不等的團塊,細胞凋亡所具有特征性的質(zhì)生物材料,通過(guò)斑馬魚(yú)急性毒性試驗和胚胎發(fā)育試膜完整的凋亡小體清晰可見(jiàn),提示唑乙醇能夠誘導驗鯉魚(yú)腎細胞單細胞凝膠電泳試驗、蚯蚓急性毒鯉魚(yú)肝細胞發(fā)生典型的凋亡且凋亡率隨染毒時(shí)間性試驗、生化毒性試驗以及體腔細胞單細胞凝膠電延長(cháng)而升高。泳試驗,對喹乙醇分別從生物個(gè)體、細胞和分子水32對動(dòng)物體內自由基的影響自由基又稱(chēng)游離進(jìn)行了生態(tài)毒理學(xué)效應研究。結果表明,在實(shí)驗基是指生物體內能獨立存在含有1個(gè)或多個(gè)不配濃度范圍內喹乙醇對斑馬魚(yú)和蚯蚓的急性毒性均不對電子的任何原子或原子團,是機體正常代謝的產(chǎn)大;對斑馬魚(yú)胚胎72h時(shí)的EC為21.20mg/L,具物。正常生理條件下機體內自由基處于不斷產(chǎn)生有明顯致畸效應;能促進(jìn)蚯蚓體內SOD酶活性,并呈與清除的動(dòng)態(tài)平衡中。動(dòng)物唯乙醇中毒時(shí)會(huì )引起機現一定劑量效應關(guān)系,但對纖維素酶影響不明顯;單體內自由基水平升高和抗氧化系統的破壞等。高洪細胞凝膠電泳試驗結果表明喹乙醇具有一定遺傳等1發(fā)現當雞喹乙醇中毒時(shí)血液中自由基含量明顯毒性能引起鯉魚(yú)腎臟細胞和蚯蚓體腔細胞DNA損升高而抗氧化系統各指標水平明顯降低。郭小權傷,與空白對照相比有顯著(zhù)差異,表明有明顯的致染等發(fā)現崇仁麻雞喹乙醇中毒時(shí)體內自由基產(chǎn)生增色體斷裂作用,并呈現出一定劑量效應關(guān)系加清除自由基的重要物質(zhì)SOD、GSH-Bx活性和5結束語(yǔ)GSH含量以及總抗氧化能力都明顯下降。綜上所述,喹乙醇的急性毒性隨動(dòng)物種屬不同3.3對動(dòng)物體內腸道菌群的影響動(dòng)物體內存在存在中國煤化工蓄積毒性有一定著(zhù)正常的細菌群落,它們在宿主體內生存和繁殖,的遺對維持宿主組織器官的正常結構和功能起著(zhù)十分凋亡CNMHG對動(dòng)物機體細胞也有影響,對一些重要作用。盧彤巖等0通過(guò)鯉魚(yú)攝食含不同濃度魚(yú)類(lèi)有明顯的致畸作用對周?chē)鷳B(tài)環(huán)境有潛在的中國獸藥雜志2008,42(1):41~44/孫雷,等不良反應?？梢?jiàn),長(cháng)期使用喹乙醇后在動(dòng)物體內和17] Scheutwinkel- Reich M, Hude W. Sister Chromtod Exchange生態(tài)環(huán)境中造成蓄積殘留,可通過(guò)食物鏈間接的對in Chinese Hamister V79 Cells Exposed to Quindoxin, Carbadox人類(lèi)健康造成威脅。另外,喹乙醇的致癌作用至今and Olaquindox[ J]. Mutation Research, 1984, 139:199尚未得到證實(shí),因此對于喹乙醇用于動(dòng)物的安全性(18]王樹(shù)槐喳乙醇誘發(fā)C田細胞染色體畸變試驗門(mén).中國獸還需做進(jìn)一步的研究。目前,在生產(chǎn)活動(dòng)中無(wú)論是藥雜志,1993,27(4):27-29混飼或治療使用喹乙醇,都應嚴格遵循其規定的使[19] Cihak R, M Vontorkova. Cytogenetic Efects of Quinoxaline-14用范圍、劑量濃度和休藥期,為確保動(dòng)物性食品安dioxide Type Growthpromoting Agents M. Transplacental Mi全、保護生態(tài)環(huán)境、保障人類(lèi)健康奠定基礎pronucleus in mice[ J]. Mutaion Research, 1985, 144: 81-84[20〕王樹(shù)槐徐士新鄭定等喳乙醇誘發(fā)小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核試驗[]中國獸藥雜志,1991,(1):13-14參考文獻:[21] Sram R J, Salome F R, Jaroslava K. The Eect of Long Term[1]鄧云波段蘇華陳啟友喳乙醇的特性及其合理使用[J]湖Oral Administration of Cyadox and Olaquindox on the Frequency南飼料,2004,(1):5-16[2]孫喻昌,余海英,馮雪琴嗤乙醇對鯉魚(yú)的毒理學(xué)研究進(jìn)展in mice[J]. 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