血液動(dòng)力學(xué)因素對血管重建的影響

2003年8月重慶大學(xué)學(xué)報第26卷第8期Journal of Chongqing UniversityVol. 26 No 8文章編號:000-582X(2003)8-0102-04血液動(dòng)力學(xué)因素對血管重建的影響王貴學(xué)!,龍天渝,應大君1.重慶大學(xué)生物工程學(xué)院生物力學(xué)與組織工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗室重慶40004;2.第三軍醫大學(xué)解剖學(xué)教研室生物力學(xué)與組織工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗室生物力學(xué)研究室重慶400038)摘要應力作用下血管的生長(cháng)與重建是生物力學(xué)最具活力的生長(cháng)點(diǎn)之一。文中旨在評述近年來(lái)國內外關(guān)于血液動(dòng)力學(xué)因素對血管重建的影響的研究進(jìn)展展望未來(lái)應力作用與血管重建關(guān)系的研究思路和研究重點(diǎn)。最新研究表明血管系統一生都在進(jìn)行重建。血管重建正被視為動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓的發(fā)病機理的內在因素。血液動(dòng)力學(xué)因素在血管重建中起著(zhù)重要的作用,它們通過(guò)影響內皮細胞的形態(tài)、骨架結構、遷移、增殖和凋亡影響脂蛋白和其它大分子物質(zhì)在血管壁的吸收和代謝,調節血管活性物質(zhì)的合成、分泌及表達等進(jìn)而影響血管的結構和功能重建。今后重點(diǎn)在于采用多種離體和在體的實(shí)驗模型模擬多種力、復雜流動(dòng)對血管重建的影響研究血管在應力作用下結構和功能重建所依據的分子生物學(xué)基礎和啟動(dòng)血管重建的剪應力反應元件的內在機制,關(guān)鍵詞血液動(dòng)力學(xué)因素洫管重建;動(dòng)脈粥樣硬化滈血壓中圖分類(lèi)號R331文獻標識碼:A血管重建 Vascular remodeling)是指機體在生長(cháng)、學(xué)說(shuō)1。開(kāi)展血管重建的生物力學(xué)研究對于闡明在發(fā)育、衰老和疾病過(guò)程中血管為適應體內外環(huán)境的變力學(xué)信號刺激下血管發(fā)生結構和功能重建的生物學(xué)化而發(fā)生的形態(tài)結構和功能的改變。血管重建包括組效應對認識心腦血管疾病的病理生物規律及心腦血份不變的重排 Vascular rearrangement)和結構功能變管系統功能的退行性變化以及從力學(xué)角度認識高血化的重構( Vascular reconstruction)應力作用下血管的生長(cháng)與重建是生物力學(xué)最具活力的生長(cháng)點(diǎn)之一。研動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機制、探索新的治療手段都具究應力作用下組織的生長(cháng)與重建并闡明有關(guān)的定量有重大的理論和應用意義2規律乃至在應力作用下相關(guān)基因片段(力學(xué)反應元1國內外研究進(jìn)展與分析件)的轉錄和表達將深刻揭示應力對血管重建的內在實(shí)質(zhì)極大地拓寬生物力學(xué)的研究領(lǐng)域促進(jìn)力學(xué)與1.1國外研究進(jìn)展與分析醫學(xué)、生物學(xué)的有機結合。近年來(lái)的研究表明血管系統在一生中都在進(jìn)行血管是人體內處于力學(xué)環(huán)境變化最迅速的器官之重建。血管內皮生長(cháng)因子的受體和酪氨酸激酶受體可血液的流體靜壓和血循環(huán)的脈動(dòng)使血管壁組織受能調節著(zhù)早期血管的形成。血管重建正被視為動(dòng)脈粥到牽張力血液的流動(dòng)還使血管內皮細胞受到流體剪樣硬化、高血壓和血管成形術(shù)后再狹窄的發(fā)病機理的切力。按Y.-C.Fmg的觀(guān)點(diǎn)這剪切力又以?xún)绕ぜ殐仍谝蛩?-1血液動(dòng)力學(xué)因素在血管重建中起著(zhù)重胞膜張力及其累加效應的方式作用于內皮細胞這些要的作用5-6。血流動(dòng)力和血管應力不僅在維持血管力的作用引起血管壁組織重建從而與高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和病程轉歸梔態(tài)中起著(zhù)重要作用也是心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗表明急性高血壓可在數小時(shí)內引起化和高血壓的病理啟動(dòng)因子這些力影響內皮細胞的血管壁重建,導致管壁、結構及力學(xué)行為發(fā)生改變。形態(tài)和中國煤化工結構和細胞間連接發(fā)Y.-C.Fumg在慢性肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型研究肺動(dòng)脈生變fCNMHG曾殖和凋亡影響脂蛋壁重建時(shí)提出了描述血管壁組織的應力一生長(cháng)關(guān)系特別是LDL)和其它大分子物質(zhì)在血管壁的吸收*收稿日期2003-04-07基金項目國家人事部資助項目人發(fā)2001]9號作者簡(jiǎn)介汪貴敩(1963-)男重慶銅梁人重慶大學(xué)教授搏土主要從事心血管生物力學(xué)工程、應用生物技術(shù)方向研究。第26卷第8期王貴學(xué)等:血液動(dòng)力學(xué)因素對血管重建的影響103和代謝調節血管活性物質(zhì)、生長(cháng)因子、粘附分子等的彎曲對大血管流動(dòng)的影響,不同流動(dòng)條件下細胞的粘合成、分泌及表達,進(jìn)而影響血管的結構和功能重建附、粘附強度與細胞活力的關(guān)系。他們還設計了處于- III Malek等報道流體剪切力對內皮細胞形態(tài)微重力環(huán)境中的雙向流動(dòng)層析式細胞培養裝置該裝和骨架重建有深刻的影響,且影響取決于酪氨酸激酶置整合了高密度懸浮培養、低剪應力、高傳質(zhì)效率和無(wú)的活性、胞內Ca2]和完整的微管網(wǎng)絡(luò )但不依賴(lài)于氣液界面的優(yōu)點(diǎn)除用于空間實(shí)驗外還是一種非常有蛋白激酶C、中間絲和剪切—拉伸激活的對力敏感的發(fā)展澘力的地基細胞和三維培養裝置為細胞、組織力通道。 Satcher等3觀(guān)察了流體誘導的肌動(dòng)蛋白、細胞學(xué)特性的研究開(kāi)辟了新方向。柳兆榮等發(fā)展了一種在骨架的重建應力纖維被整合成一個(gè)分布復雜的肌動(dòng)體檢測血管中心線(xiàn)流速和管壁切應力分布的新方法,蛋白網(wǎng)絡(luò )(DCSA),DCSA填充于胞核與胞膜之間,為為定量確定血管壁切應力進(jìn)而為討論血管壁切應力細胞力學(xué)信號的傳遞提供了新的認識。切應力和血壓對血管重建的影響提供了必要手段。他們還考察了脈可能影響血管壁的膠原生成進(jìn)而導致血管壁的重動(dòng)對在體軸向極限約束血管壁應力分布的影響建立建跨壁壓可能激活胞外基質(zhì)金屬蛋白酶的活性,了用肺動(dòng)脈壓力波形面積測量肺動(dòng)脈血管順應性的方參與高血壓的血管重建5。血液動(dòng)力學(xué)變化還導致法和動(dòng)脈中脈動(dòng)流量的近似計算方法提出了一種通內皮功能紊亂特別是壁剪切力與周向張力之間的相過(guò)血管順應性確定血管橫向阻抗的方法淒姜宗來(lái)等采互作用二者間的應力相角在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的定用組織形態(tài)學(xué)和圖像分析方法,研究了高血壓主動(dòng)脈位中也有重要作用0。剪切力與周向張力的共同作弓、腎動(dòng)脈形態(tài)結構重建以及自發(fā)性高血壓和實(shí)驗性用還影響內皮細胞PGl2和NO的分泌表現在壁剪應低血壓大鼠動(dòng)脈形態(tài)重建。研究了剪切力對聯(lián)合培養力為10dm/cm2時(shí),PGl2和NO的分泌量較高,在的內皮細胞肌動(dòng)蛋白排列的影響,對內皮細胞分泌10±10dym/cm2的振蕩剪切條件下ET-1分泌量更PDGF-B、以及內皮細胞胞外基質(zhì)的含量變化的影高而在振蕩剪切和8%的周向應變共同作用下PG1,響。錢(qián)冠清等研究了流體低剪切力振蕩流對血管內皮和NO的分泌量仍高但ET-1分泌量受到抑制。Tu-細胞轉錄因子NFkB的影響。表明血管內皮細胞在低lis等認為活體血管重建的量級直接依賴(lài)于動(dòng)脈結剪切力振蕩作用后眀顯增加NFkB的核轉位,可能和扎后血流量增大的持續時(shí)間。 Langille等試驗表相應的靶基因啟動(dòng)區特定序列結合而調節相關(guān)基因表明成年兔動(dòng)脈對血流增大的反映不敏感但對血流減達引起內皮細胞功能的變化易致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)少卻有顯著(zhù)響應也有試驗表明動(dòng)脈壁的重建取決于生。還利用平板流動(dòng)腔觀(guān)察了不同剪切力和不同剪壁剪應力水平和依賴(lài)于剪切的內皮生長(cháng)因子的調切作用時(shí)間對血管內皮細胞MCP-1(單核細胞趨化節或認為血管重建的關(guān)鍵在于血管內皮細胞的遷蛋白質(zhì))表達的影響。陳槐卿等研究了剪切力對培養移而切應力促進(jìn)內皮細胞沿流動(dòng)方向的遷移2。的 HUVEC表達LCAM-1、 VECAM-1和E- selectin分析國外在該領(lǐng)域的研究雖然起步較早涉及面的影響顯示層流剪切力選擇性地上調內皮細胞表面廣個(gè)別研究也有一定旳深度但總體上看仍都處于lCAM-1的表達而單核細胞的粘附、遷移是動(dòng)脈粥研究的探索階段尚未形成有說(shuō)服力的系列研究多數樣硬化發(fā)生的早期反應其中CAM-1粘附分子表達實(shí)驗結果是在層流或簡(jiǎn)單流動(dòng)條件下獲得的,且從形的增加起到重要作用。蔡紹皙等開(kāi)展了血流對血管生態(tài)結構角度研究的居多功能重建方面的研究偏少。長(cháng)、重建影響的研究對動(dòng)脈在細胞的應力-生長(cháng)關(guān)系已知血管重建在如高血壓、糖尿病和冠狀動(dòng)脈閉塞中研究中他們研制成功幾種實(shí)驗裝置可分別對離體培有著(zhù)重要作用但對于把血液動(dòng)力學(xué)因素如壁剪切力養的細胞施以剪切、拉伸和壓縮以及周期性變化的靜和周向張力等與血管重建的結構、功能變化相聯(lián)系的水壓力等作用形式?jīng)F究了血管平滑肌細胞、血管內皮力學(xué)信號感受、轉導和分子水平轉錄、調控研究還十分細胞等對應力的響應從細胞形態(tài)、生長(cháng)曲線(xiàn)、DNA合缺乏。成、骨架蛋白以及胞膜粘附分子等方面進(jìn)行了描述1.2國內研究進(jìn)展與分析王貴學(xué)等研究了人胚腎小球血管內皮細胞、牛肺動(dòng)脈從生物力學(xué)的角度看,方面血管重建與血液動(dòng)血管內皮細胞的內皮素、血管緊張素Ⅱ代謝與剪切力力學(xué)有關(guān)涉及的主要有血流的流量、流量的脈動(dòng)、血大小和中國煤化工得反映Er-1和Aug液流動(dòng)所產(chǎn)生的力局部的渦流以及血液本身的流變分離利用細胞膜張應力與CNMH特性等一方面也與血管壁的力學(xué)特性有關(guān)主要涉細胞分凱和人以從鹽管長(cháng)度而變化的關(guān)系及有血管壁的剪應力的變化、管壁壓力的變化以及因驗證了馮元楨等關(guān)于血管內皮細胞膜張應力逆血流方此而產(chǎn)生的壁內應力的變化這兩方面是相互作用和向累加的理論分析泚此外他們還對生物組織(如肝動(dòng)相互影響的其關(guān)鍵點(diǎn)是血管應力-生長(cháng)關(guān)系.國內在脈、門(mén)靜脈等)以零應力為參考狀態(tài)下的力學(xué)特性進(jìn)這方面也開(kāi)展了有意義的研究3-3陶祖萊等研究了行了研究應大君等在狗、兔、鼠等實(shí)驗動(dòng)物建立了流重慶大學(xué)學(xué)報2003年量變化、壓力變化及張力變化等模型自行研制了可用結合為重點(diǎn)利用體外模型研究與活體動(dòng)物實(shí)驗多因于活體檢測的活組織力學(xué)實(shí)驗杋已獲國家發(fā)明三等素作用的組合和分解的方法歸納應力與血管重建的獎)觀(guān)察了血管內皮和平滑肌細胞在不同力學(xué)刺激數理模型探討應力作用與血管壁結構變化的特征與下的動(dòng)態(tài)重建過(guò)程發(fā)生的增殖與凋亡骨架蛋白的重規律揭示應力在血管重建和常見(jiàn)心血管疾病(高血構與分布力學(xué)信號轉導通路上的關(guān)鍵信使蛋白和激壓、動(dòng)脈粥樣硬化)發(fā)生、發(fā)展中的影響和作用.可以酶的轉錄與表達并分離岀對力學(xué)信號產(chǎn)生反應的相為闡明血液流變信號對血管重建的變化實(shí)質(zhì)和心血管應力-生長(cháng)的關(guān)系研究中以細跑層次的居多而在分3結冷共新的理論依據和可靠的實(shí)驗佐證關(guān)基因片段。疾病的防治提亻分析國內的相關(guān)研究主要的不足之處有:1)在子水平的較少觀(guān)察表象變化的較多探索實(shí)質(zhì)機理的致謝重慶大學(xué)蔡紹晳教授、吳澤志教授第三軍醫大學(xué)何較少。由于血管系統是一個(gè)多層次的非線(xiàn)性大系統,作云教授、馮兵博士等對本文的寫(xiě)作提出了寶責的意見(jiàn)謹致在器官、組織細胞和分子等不同層次上的應力-生長(cháng)謝忱!關(guān)系可能有不同的規律。2)在流體剪切力對血管內皮細胞作用的研究中大部分流體剪切力的計算是在參考文獻簡(jiǎn)單流動(dòng)條件的假定下得到的而實(shí)際情況是血管系[ 1] FUNG Y-C. Stress, strain, growth and remodeling of livng organisms[ J ] ZAMP 1995, 464): 469-482統中存在大量的分支血管鸞曲血管和變截面血管在[2]陶祖萊孟慶國關(guān)于我國生物力學(xué)發(fā)展的幾條意見(jiàn)這些血管中特別是在某些局部區域血流速度剖面遠[J]力學(xué)進(jìn)展200030(3):472-475遠偏離 Poiseuille分布,并且在血管的分支和彎曲等[3] WARD M R, PASTERKAMP G, YEUNG A C et al. Arteri-處存在分離再附流動(dòng)區域al remodeling Mechanisms and clinical implications[ JCirculation2000J102(10)186-1192未來(lái)研究展望[4] WELLNHOFER E, BOCKSCH W, HIEMANN N, et al. Shear今后重點(diǎn)在于運用生物力學(xué)、血液流變學(xué)和細胞、stress and vascular remodeling: study of cardiac allograft coro-nary artery disease as a model of diffuse atherosclerosis[ J]分子生物學(xué)等多學(xué)科的理論和方法研究血管內皮和Heart Lung Transplant 2002 21(4)405-416平滑肌細胞重建的動(dòng)態(tài)變化,以及相互作用關(guān)系的內[5] TZIMA E, DEL POZO MA, SHATTIL S J,etl.Acia在規律和實(shí)質(zhì)研究血管在應力作用下結構和功能重tion of integrins in endothelial cells by fluid shear stress me建所依據的生化、分子生物學(xué)基礎和啟動(dòng)血管重建的diates Rho-dependent cytoskeletal alignment[ J ]. EMBO剪應力反應元件這一內在機制,尤其采用多種離體和20012017):639-4647[6] DRISS A B, DEVAUX C, HENRION D et al. Hemodynam在體的實(shí)驗模型模擬多種力、復雜流動(dòng)對血管重建的ic stresses induce endothelial dysfunction and remodeling of影響和多種新方法結合數值模擬和分析力的作用不pulmonary artery in experimental compensated heart failure僅在理論上可以使整體系列研究立足于該領(lǐng)域的前[J] Circulation200,101(23)2764-2770.沿而且對高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的認識和防治[7] KIMURA H, OKADA O, TANABE N,eta. Plasma mono都將提供重要的依據cyte chemoattractant protein-1 and pulmonary vascular re)將宏觀(guān)與微觀(guān)相結合,以弄清應力對血管重建sistance in chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Am J Respir Crit Care Med 2001 164(2)319-324的結構功能變化和啟動(dòng)元件為重點(diǎn)闡明應力與血管[8] LANGILLE B L. Morphologic responses of endothelium to重建相關(guān)的實(shí)質(zhì)。shear stress: reorganization of the adherens junction[ J]2)將離體模型與動(dòng)物實(shí)驗相結合以分解和綜合Microcirculation, 2001 8(3) 195-206多元因素對血管重建的變化為依據實(shí)現血管在錯綜[9] TUTTLEJ L, NACHREINER R D, BHULLER A S et al交織的應力作用下重建變化的數值擬合和計算機Shear level influences resistance artery remodeling: wall di仿真。mensions, cell density and eNOS expression[ J ]. AmPhysiol Heart Circ Physiol 2001 281( 3)H1380-3893)將血流因素與血管特征相結合以模擬在體復[10] WARD M R, JEREMIAS A, HUEGEL H,eta. Accentu雜流動(dòng)為主線(xiàn)提出應力對高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化血中國煤化工 n side of atherosclerotic le管重建的作用和影響。5(5)523-5264)建立在離體和活體可靠的檢測技術(shù)方法是研[1THCNMHGOZAWA K et al. Ca?+究力學(xué)行為與血管重建的精細變化和準確分析的and phosphatidylinositol 3-kinase -dependent nitric oxide前提。generation in lung endothelial cells in situ with ischemia[J] Biol chen20002751)39807-39810通過(guò)上述研究以血管重建為對象以研究力學(xué)行[12] MALEK A M,UMOs, Mechanism of endothelial cell為與血管結構功能變化關(guān)系為主線(xiàn),以宏觀(guān)和微觀(guān)相shape change and cytoskeletal remodeling in response to第26卷第8期王貴學(xué)等:血液動(dòng)力學(xué)因素對血管重建的影響105fluid shear stres[ J I Cell Sci 1996 109( Pt 4)213cs of focal adhesion kinase in the mechanotaxis of endothe[13] SATCHER R, DEWEY C F JR HARTWIG J H. Me-lial cell[J]. Proc Natl Acad Sci U SA, 2002, 99(6)chanical remodeling of the endothelial surface and actin cy3546-3551toskeleton induced by fluid flow[J] Microcirculation,[21]陶祖萊組織工程中的生物力學(xué)問(wèn)題J]醫用生物力997A(4)#39-45314] ISHIKAWA Y, ASUWA N, ISHII T, et al. Collagen alter- 22] LIU ZHANGRONG , HE FENG XU GANG et al. 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Department of Anatomy the Third Military Medical University Chongqing 400038, ChinaAbstract The growth and remodeling of blood vessel under mechanical stress is one of the most active growth pointsProgress in research of effects of hemodynamic factors on vascular remodeling at home and abroad is reviewed. The re-search focus and direction in mechanical stress action and vascular remodeling for the future are proposed. Recent re-search shows that remodeling of vascular system has being carried out through the life and is considered as an importantfactor of induced atherosclerosis and hypertension. Hemodynamic factors play an important role in vascular remodelingThey affect the morphology structure cytoskeletal alignment migration proliferation apoptosis of endothelial cellsand affect uptake and metabolism of lipoprotein and other macromolecular substances in blood vessel wall and regulatesynthesis secretion and expression of bioactive substances, and further influence the remodeling of structure and fundtion of blood vessel. Future emphases lie in utilizing various models中國煤化工 culating the effect of vaand complex flows on vascular remodelingCNMHGascular remodeling of structure and function in response to shear stresIne mecnanism to initiate shear stressresponse element during the vascular remodelinKey words chemodynamic factors vascular remodeling atherosclerosis hypertension編輯陳移峰)