尼唑苯酮的合成

第37眷第7期精細化工中間體Vol. 38 No. 12008年1月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESFeb 2001醫藥及中間體}尼唑苯酮的合成鄭正春，童志杰(湖南醫藥工業(yè)研究所,湖南長(cháng)沙410014)摘要: 以芐基咪唑為原料制得二乙氨基甲基咪唑,再與2,2-氟-5硝基二苯酮縮合得產(chǎn)品尼唑苯酮。收率71.3%,產(chǎn)品含量99.0%，是一條有望工業(yè)化的合成路線(xiàn)。關(guān)鍵詞:尼唑苯酮;芐基咪唑;合成中圖分類(lèi)號: 0625.632文獻標識碼: A文章編號: 1009- 9212(2008)01-0027 02Synthesis of NizofenoneZHENG Zheng- chun, TONG Chi-jie(Hunan Institute of Pharmaceutical Industry, Changsha 410014，China)Abstract: A practical synthesis method of nizofenone was studied. Nizofenone was synthesized from 1-benzyl -imidazoleto give 1-benzyI- 2- diethylaminomethyl- imidazole. 1-benzyI- 2-diethylaminomethyl-imidazole reacted with 22"-chloro-5- nitro- dibenzone to give the target product with the corresponding overall yield and purity of 71.3% and 99.0%.Key words: nizofenone; 1-benzyl-lmidazole; synthesis1前言1-芐基- -2羥甲基咪唑(4), 經(jīng)氯化后與二乙胺反應富馬酸尼唑苯酮(nizofenone fumarate), 化學(xué)名:得5,脫芐基得6，與2,2-氯-5-硝基二苯酮(⑦)縮2-氯-2-(2-二乙基氨基甲基-1-咪唑基)-5-硝基二合得產(chǎn)品尼唑苯酮(2)。苯酮富馬酸鹽,是一種腦功能改善劑，對缺血性腦功CH2OH、CH2N(C2H)h能障礙具有改善作用，在缺血和缺氧的動(dòng)物模型中,可延長(cháng)生存期。文獻1-)報道合成路線(xiàn)有2條。路線(xiàn)1): 2,2'-4氯-5-硝基二苯酮與2-羥甲基咪唑縮合得2'-氯-2-(2-羥甲基-1-瞇唑基)-5-硝基二苯酮，氯化后與乙二胺縮合的得產(chǎn)品2。.N^ CHN(CHs)hAi9CH20H一一CH2N(CH)h~aNO2cCH2CI路線(xiàn)1)由于2-羥甲基咪唑不穩定，1的收率很低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線(xiàn)2)先制備得二乙氨基NC甲基昆唑苯酮，中間體路線(xiàn)2):以芐基咪唑3為原料，經(jīng)羥甲基化得穩定,中國煤化工交好的選擇。筆者TYHCNMHG作者簡(jiǎn)介:鄭正春(1967-), 男，朔南長(cháng)沙人，實(shí)驗師，研究方向:有機合成及應用。(E -mail: ml63163@163.com)收稿日期: 2007-12-1128精細化工中間體第38卷采用該路線(xiàn)，并對其進(jìn)行了工藝改進(jìn)。苯酮(7)攪拌2h。升溫至60C反應1h。冷卻，加水100 mL，乙酸乙酯萃取。有機層用5%鹽酸提取,2實(shí)驗部分合并水層，飽和碳酸鈉中和。乙酸乙酯萃取,合并提2.1儀器 與試劑取掖，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至千,異丙儀器: ADVANCE -500HZ型核磁共振儀、E150-醚-甲醇(90:10, /v)重結晶。得尼唑苯酮17.3 g,400型質(zhì)譜儀、LC -10AT型液相色譜、x- 4數字顯示收率83%，m.p.75~76C。 經(jīng)TLC檢測無(wú)雜質(zhì)斑點(diǎn)(展熔點(diǎn)測定儀、ZF-1 三用紫外分析儀(溫度計未經(jīng)過(guò)開(kāi)劑: n (石油醚) :o (乙酸乙酯)=S: 1, R=0.32。校正)。HPLC定量(外標法)測得含量99.0%，m.p.157~試劑:所用試劑均為市售AR。1599。根據MS圖可以看出化合物的分子離子蜂為2.2實(shí)驗步驟m/Z413,為基峰,表明有產(chǎn)物生成。2.2.1 1-芐基- -2羥甲基咪唑鹽酸鹽(4)的制備對該產(chǎn)物進(jìn)行'H NMR表征，80.753 處三重峰在一個(gè)密閉的反應器中，加入1-芐基咪唑15.8g為-CHCH,中甲基的質(zhì)子吸收峰, 82.36 處四重峰為-(0.1mol)甲醛的水溶液25mL加熱至150C,并在此CH2CH,中亞甲基的質(zhì)子吸收峰，83.461處的單峰歸溫度下維持反應3h,冷卻至室溫，于反應混合物中加屬為與瞇唑環(huán)相連的亞甲基上質(zhì)子吸收峰, 86.705 處人200mL水,攪拌10min,二氯甲烷萃取,將二氯甲的化學(xué)位移歸屬為咪唑環(huán)中C,原子上的質(zhì)子吸收，烷抽提液合并，用有機層水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥，通87.092處的化學(xué)位移歸屬為咪唑環(huán)中Cg原子上的質(zhì)氯化氫至飽和，回收二氯甲烷，得1-芐基-2羥甲基子吸收,87.924處的化學(xué)位移歸屬為與-NO2相連的咪唑鹽酸鹽23.5g,收率90.5%，m.p.161~163C。苯環(huán)中C,原子上的質(zhì)子吸收, 8.443處的化學(xué)位移2.2.2 1-芐基- -2乙氨基甲基瞇唑(5) 的制備歸屬為與-NO2相連的苯環(huán)中C,原子上的質(zhì)子吸收,1-芐基-2羥甲基咪唑鹽酸鹽25.5g (0.1 mol),88.607處的化學(xué)位移歸屬為與-NO2相連的苯環(huán)中C。溶于120 mL三氯甲烷中,加熱至回流，攪拌下滴加原子上的質(zhì)子吸收, 87.315- 87.515處的四組吸收峰為14.5g氯化亞砜，冷卻至室溫攪拌反應1h?；厥杖cCl原子相連的苯環(huán)上四個(gè)質(zhì)子吸收峰。氯甲烷，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 50 mL,100CH苯50mL,二乙胺7.5 mL以及碳酸鈉11g,攪拌回CH,CHy流5h。蒸除苯，殘余物倒人冰水中，乙酸乙酯萃取，回收溶劑后減壓蒸餾收集餾分20g, b.p.141~143C/66 kPa,收率83%。NO22.2.3二乙氨基甲基瞇唑 (6) 的制備3結論反應瓶于干冰丙酮浴下冷卻至-38C，加入150mL液氨，攪拌下加入1-芐基-2-乙氨基甲基咪化合物4的制備因1-芐基-2羥甲基咪唑為油狀唑(5) 12.2g (0.05 mol),分批加入2.6g金屬鈉,物，不方便純化。通氯化氫后成鹽酸鹽得到很純的產(chǎn)加畢，反應10 min,加入12g氯化銨，緩緩升到室物。二乙氨基甲基咪唑(6)的制備，文獻"要上柱分溫，液氨蒸發(fā)完全,殘余物用二氯甲烷重結晶得二乙離，筆者選擇用二氯甲烷重結晶得到了較好的結果,氨基甲基咪唑(⑥) 5.1g, 收率66%，m.p.73~74C。簡(jiǎn)化了操作。尼唑苯酮(2) 的后處理中文獻"以異丙醚為溶劑重結晶，但多次實(shí)驗無(wú)結晶析出。筆者采用2.2.4 2,2-氯-5- 硝基二苯酮(7) 的制備2-氯- 2-氨基-5-硝基二苯酮27.5g (0.1 mol)溶異丙醚甲醇(90:10, 0/v) 重結晶，得到了合格產(chǎn)物。于200mL濃鹽酸，30min內于-10~-5C滴加20g亞總收率(以2-氣-2-氨基- -5 -硝基二苯酮計) 71.3%。硝酸鈉的少量水溶液。室溫攪拌1h,加入15g氯化參考文獻:亞銅，緩緩升溫, 90C攪拌1h,冷卻，倒人冰水中，[1] Nakanishi, Yokobe M, AnaiT, e al.1-[2-(2- Chlorobenoyl)- 4-nitrophenyl]-2-(diethylaminonethyl)-imidazole[P].US: 3乙酸乙酯萃取，濃縮干燥，甲醇重結晶得25.5g。收s.10說(shuō)率86%，m.p.83-84C。中國煤化工moeo ]. Pameon,2.2.5尼唑苯酮(2) 的制備7.7g (0.05 mol)二乙氨基甲基咪唑(6) 溶于TYHCNMHG[3] Saito I. Multicenter clinical studies[J]J Neurol.re., 1983, 5: 29.DMF 50mL中，0C加人2.3g 50%氫氧化鈉,室溫攪[4] OhtaT. Mulienterelinical suiex(J]_Nurnourg, 1986, 64: 420.拌30 min,加入15g (0.05 mol) 2,2-氣-5-硝基二[5] Horizoe H. Toxicity studies[J]. Oyo Yakuri, 1985, 30: 627.