酮洛芬的合成

Chinese Jourmal of New Druye 2008 . Vol.17 No.8中國新藥雜志2008年第17卷第8期酮洛芬的合成劉志堆',程清蓉',李翔’(1吉首大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,吉首416000;2武漢工程大學(xué)化學(xué)與制藥學(xué)院,武漢430074;3湖北省化學(xué)研究院,武漢430073)[摘要]目的:合成酮洛芬。 方法:以3-氰甲基苯甲酸為起始原料,經(jīng)過(guò)Fredel-raft、單甲基化、水解3步得酮洛芬。結果:總收率為73.8%，目標產(chǎn)物純度為99.8%。結論:本合成路線(xiàn)成本低、收率高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。[關(guān)鍵詞]酮洛芬;3~氟甲基苯甲 酸;化學(xué)合成[中圖分類(lèi)號] R971.1;R916.42 [文獻標識碼] B [文章編號] 1003 -3734(2008)08 -0673 -03Synthesis of ketoprofenLIU Zhi-xiong' , CHENG Qing-rong2 , LI Xiang'(1 College of Chemistry and Chemical Enginering , Jishou Unitersiy, Jishou 416000, China; .2 School of Chemical Engineering and Pharmacy , Wuhan Insiute of Technology, Wuhan 430074, China;3 Hubei Research Instiute of Chemistry, Wuhan 430073, China)[Abstract] Objective: To investigate the synthesis of ketoprofen. Methods: Started from 3-cya-nomethyl-benzoic acid, the ketoprofen was synthesized via 3-step reactions, i. e. Friedel-Crafts, a-monomethylation and hy-drolysis. Result: The total yield of ketoprofen was 73. 8% and the purity was 99. 8%. Conclusion: This newsynthetie procedure with lower cost and higher yield is suitable for industrial production.[ Key words ] ketoprofen; 3-cyanomethybenzoic acid; synthesis酮洛芬(ketoprofen),化學(xué)名為3-苯甲?；?a-劑在芳基乙腈的側鏈CH、CN上引人甲基,引入a-甲基苯乙酸,為非甾體消炎鎮痛藥",具有抗炎、解單甲基化的同時(shí)產(chǎn)生約10% -20% 的雙甲基化副熱、鎮痛的作用。產(chǎn)物,二者難以分離純化,是該法未能工業(yè)化的原分別以芳基乙腈(2-1]、芳基丙酮[8,9]、3~溴苯乙因。以芳基乙腈類(lèi)原料合成路線(xiàn)中總收率以德國專(zhuān)烯['0]、3~溴苯甲酰氯" .3~溴二苯甲酮'2]、3-芐基苯利°]最高,僅為35%,因此探索芳基乙腈的單甲基乙酮13-15])、苯甲酸16]、2-氨基二苯酮!"”]、環(huán)己酮(48)化新試劑具有重要意義。等為原料對該藥的合成方法已有報道,其中以芳基在綜合考慮各種路線(xiàn)的基礎上,我們設計了以乙腈類(lèi)為原料直接甲基化(2-7]1是最早且簡(jiǎn)潔的方3-氰甲基苯甲酸為起始原料,經(jīng)Friedel-Crafts反應，法,在強堿(Na0H、NaNH2等)及相轉移催化劑的用碳酸二甲酯試劑進(jìn)行單甲基化,然后水解得酮洛存在下，以CH.1, ( CH,)2SO, ,CH,Br等為甲基化試芬,其合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。H0OC-CH2CN_ SOCh，alo-CHCN .-CH2CN(CHs)NHClAClisCHsCH2O.C.OCH .中國煤化工K2CO3TYHCNMHG圖1酮洛 芬的合成路線(xiàn)一673一Chinese Joumnal of New Drugr 2008 ,Vol.17 No. 8中國新藥雜志2008年第17卷第8期研碎,重結晶、過(guò)濾、干燥得白色粉末4,稱(chēng)重90.3g,實(shí)驗部分HPLC測定純度99.7% ,收率85% ,mp:57.0~59.4C熔點(diǎn)用YRT- 3熔點(diǎn)儀測定,溫度計經(jīng)校正;紅(文獻'") mp:58 ~60 C)。IR(KBr)v(cm~'):外光譜用Impact 420FT - IR紅外光譜儀，KBr壓片3063, 2990,2 240, 1 596, 1 317, 722.'H~NMR法;核磁共振氫譜用Varian VX- 300型核磁共振.(CCI,D)8:7.51 ~7.81(m,9H) ,4.03(q,1H),1.70儀;液相色譜用Agilent1100高效液相色譜分析儀，(d,3H)。EI-MS(m/z):235(M*), 208, 181, 158,測定條件是:Cg柱(150 mm x4.6 mm,5 μm),流速130,105,77 ,51。1.2 mL.min"', 流動(dòng)相[40% CH,CN, 60% H,0 .3酮洛芬(1)的合成(0.1%H,PO,)],波長(cháng)230 nm,柱溫25 C;質(zhì)譜用在裝有冷凝管、機械攪拌器的500 mL三頸燒瓶TraceMS型氣質(zhì)聯(lián)用質(zhì)譜分析儀。中,加人3-苯甲?；?a-甲基苯乙腈50 g(0. 2123-氰甲基苯甲酸( HPLC 99.5% )和三乙胺鹽酸mol)、冰醋酸50 mL .49%硫酸溶液100 mL(濃硫酸-鹽均為自制;其他均為分析純。水=1:1) ,攪拌升溫并保持在125 ~ 130 C之間回流13-苯甲?；揭译?3)的合成4.5h后,逐漸降至40C加人水150mL,冷卻至室溫向裝有冷凝管(帶尾氣吸收裝置)、機械攪拌器后加甲苯50 mL,攪拌后,靜置分層,分出有機相,水的500 mL干燥三頸燒瓶中加入經(jīng)HPLC測定純度相用甲苯萃取50 mLx2,合并有機相。有機相水洗為99.5%的3-(a氰甲基)苯甲酸50g(0.303mol),.至中性,用10% KOH溶液調至pH值>10以上,靜:三乙胺鹽酸鹽0. 05 g(0. 36 mmol)和氯化亞砜250置分層,回收甲苯,水相用活性炭脫色后過(guò)濾,濾液mL。攪拌升溫至78 C ~80 C,回流4h。反應完先用36%乙酸調至中性,再用10%鹽酸調至pH畢,減壓回收過(guò)量氯化亞砜，所得酰氯液重58.4g,值<2,析出白色固體,干燥得粗品50.5g, HPLC測加入無(wú)水苯100 mL稀釋待用。向裝有冷凝管(帶尾定純度為98.5% ,用苯-石油醚重結晶、過(guò)濾、干燥得氣吸收裝置)、機械攪拌器,溫度計的1 000 mL干燥白色固體1,稱(chēng)重48.9g,HPLC測定純度為99.8%，四頸燒瓶中加入無(wú)水苯300 mL,無(wú)水三氯化鋁80 g收率為93.1%,mp:95.8 ~96.9 C (文獻[18] :mp(0.606mol),攪拌并滴加所得待用的稀釋酰氣液，94 ~979)。IR( KBr)v(cm "):3 200,3 054,2 625,滴加過(guò)程保持溫度不超過(guò)54 C ,滴加完畢后回流1695,1 598,1 318,717。' H-NMR(CCI,D)8:7.4 ~8h。反應完畢冷卻至室溫,將反應液緩慢倒入足量7.81(m ,9H) ,3.81(q, 1H),1. 56(d,3H)。的冰鹽酸中,靜置分層,分出有機相;水相用苯萃取討論25 mLx3,合并有機相,用3%鹽酸溶液洗滌2次,5% NaHCO,溶液洗滌2次,再水洗2次至水相pH所得中間體及產(chǎn)物均經(jīng)紅外.核磁證明,其中的值6~7間,有機相用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,回收苯后,關(guān)鍵中間體3-苯甲?；?a-甲基苯乙腈同時(shí)經(jīng)質(zhì)譜剩余物減壓蒸餾收集220 C -225 C/3 mmHg餾證明。以新甲基化試劑碳酸二甲酯為代替傳統的分,得無(wú)色黏稠液體,放置固化研碎,重結晶、過(guò)濾.CH,1,CH,Br,(CH,)2SO,等甲基化試劑,在3-苯甲干燥得白色粉末3,稱(chēng)重62. 9 g(0.301 mol)，HPLC?；揭译娴?CH2CN上高選擇性地單甲基化,有測定純度99.4% ,收率93.3% , mp:57.8~58.1 C效地避免了雙甲基副產(chǎn)物3-苯甲?；?a,a-二甲基(文獻[8):mp:56 ~58 C)。IR(KBr)v( cm~):苯乙腈的生成,副產(chǎn)物少,有利于產(chǎn)物的分離純化;2 980,2 250,1 650,1 324,730,711.'H-NMR (CCI,D)同時(shí)避免了CH,I,CH,Br,(CH,)2SO, 的劇毒性,反應條件溫和,改善了工作環(huán)境;以3-氰甲基苯甲酸8:7.5~7. 80( m , 9H) ,3. 80(s,2H)。.為起始原料,經(jīng)Friedel-Crafs 反應、a-單甲基化,水23-苯甲 ?；?a-甲基苯乙腈(4)的合成于反應釜(體積2000 mL)中加入3-苯甲?；?步反應制得酮洛芬,合成路線(xiàn)短、收率高、操作苯乙腈100 g(0. 452 mol),碳酸鉀124.8 g(0. 904簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn),適合大生產(chǎn)。以3-氰甲基苯甲酸計,總mol) ,碳酸二甲酯500 mL,攪拌升溫至180 C ,維持收率73.8% ,比以傳統的CH,I, CH,IBr, (CH,)2SO, .為甲180 C反應4h后,逐漸降至室溫,放出反應產(chǎn)生的[作者中國煤化工%。,主要從事醫藥中二氧化碳,開(kāi)釜后,將反應液取出過(guò)濾，濾餅回收。間體合TYHc N M H G3Emaikh濾液減壓回收溶劑,剩余物減壓蒸餾收集209 C ~@ sina. com。212C/3mmHg餾分,得無(wú)色黏稠液體,放置固化、(下轉第678頁(yè))一674-Chinee Joumal of New Drue 2008. Vol. 17 No.8中國新藥雜志2008年第17卷第8期驗,樣品放置24個(gè)月期間,相對分子質(zhì)量亦無(wú)變化，Res ,2002,56 (1):40 -43.均為19x10*左右,由于該蛋白無(wú)二硫鍵，所以未考[3] 國家藥典委員會(huì ).中華人民共和國藥典[S]. 2005年版.三.部.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:附錄23.察締合與解離作用。肽圖譜分析在基因工程產(chǎn)品質(zhì)控中尤為重要，[4] 高錦,王艷麗,魏群，RP-HPLC法和MALDI-TOF-MS法用于重組人鈣調磷酸酶的純度與肽圖譜分析[J].北京師范大學(xué)肽圖譜發(fā)生變化,說(shuō)明蛋白質(zhì)一級結構氨基酸序列學(xué)報(自然科學(xué)版) ,2004 ,40(1):114-119.發(fā)生改變。rhCNB 于2C ~8 C放置24個(gè)月，肽圖[5] 高錦.黃晨西,魏群. 重組人鈣調磷酸酶B亞基的毛細管區譜基本- -致,說(shuō)明一級結構穩定。肽圖譜穩定性試帶電泳分析方法[].藥物分析雜志2005 ,25(7) :788 -790.驗中,放置時(shí)間不同，肽圖譜保留時(shí)間略有變化,主[6] 魏群.分子生物學(xué)實(shí)驗指導[M].北京:高等教育出版社，1999:94 -97.要是由于每次測定時(shí),所配流動(dòng)相略有差別造成,或[7] BRADFORD MM. A rapid and senstire mehad for the quantita-者由于系統誤差產(chǎn)生一定的影響。本品目前還在繼tion of microgram quntities of protein utiling the principle of續進(jìn)行穩定性的考察,考察于40 C和25 C室溫分protein-dye binding[J]. Anal Biochem, 1976 ,72(1/2):248 -別放置,以及光照、振搖、凍融條件下各項指標的穩25定性。8] 高錦,趙文軍,王艷麗,等。CD和FT-IR法分析重組人鈣調磷酸酶B亞基凍干前后與多批產(chǎn)晶二級結構的一致性[].解[作者簡(jiǎn)介]高錦(1972-),女,碩士,主管藥師。 聯(lián)系電放軍藥學(xué)學(xué)報,2007 ,23(6) :401 -403.話(huà):(010)66949079，E-mail: angelgaojin@ 163. com。9] CHEN YH,YANG JT ,CHAU KH. Determinaion of the helix and[通訊作者]魏群(1947-),女,教授,博士生導師,主要從beta form of proleins in aqueous soluion by eircular dichroism事生化與分子生物學(xué)研究。聯(lián)系電話(huà):(010 ) 58807365,[J]. Biochemistry ,1974 ,13(16) :330 -3359.E-mail:weiq@ bnu. edu. cn。[10] YAN uJ,WEI Q. High activity of the clcinerin A subunit witha V314 deletion[J]. Biol Chem .199 ,380(11);1281 -1285.[參考文獻][11] WANG JH, DESAI R. Modulator binding prolein. Bovine brin[1] LIU J,FARMER JD,J. ,LANE wS,es al. Calcineurin is a com.-protein exhibiring the Ca2 * -dependent aociation with the pro-mon arget of eyelophlin-chelosporin A and FKBP-FK506 comple-tein modulator of eyelie nucleoide phosphodesterse[J]. Biolxes[J]. 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