阿瑞匹坦的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)阿瑞匹坦的合成蘇溫柔'，倪峰'，張瑾'，朱舞”，李建其'*(1.中國醫藥工業(yè)總院上海醫藥工業(yè)研究院，化學(xué)制藥新技術(shù)中心，上海200437; 2. 上海開(kāi)義醫藥化工有限公司，上海201512)摘要: (R)-苯乙胺與2-溴乙醇縮合后，與1-(4-氟苯基)-2,2-二羥基乙酮通過(guò)結晶誘導的不對稱(chēng)轉化環(huán)合得(R) -3-(4-氟苯基)-4-[(R)-1-苯乙基]嗎啉-2-酮鹽酸鹽，經(jīng)立體位阻控制的還原后選擇性得到單--光學(xué)異構體(2S,3R)-3-(4- 氟苯基)-4-[(R)-1-苯乙基]嗎啉-2- 醇，然后經(jīng)親核取代反應、脫保護和優(yōu)先結晶得(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5- 雙(三氟甲基)-苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉鹽酸鹽,再經(jīng)脫氫和還原得(2R,3S) 2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉鹽酸鹽,最后與5-氯甲基-2,4-二氫-1,2,4-三唑-3-酮縮合制得阿瑞匹坦,總收率約21% [以(R)-苯乙胺計]。關(guān)鍵詞:阿瑞匹坦;化療引起的惡心嘔吐;合成中圖分類(lèi)號: R975*.4文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2014) 10-0901-05Synthesis of AprepitantSU Wenrou', NI Feng', ZHANG Jin', ZHU Ben', LI Jianqil*(I. Novel Technology Center of Pharmaceutical Chemistry, Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry,China State Instiue of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437; 2. Shanghai Kaiyi Pharmaceutical Co, Ltd, Shanghai 201512)ABSTRACT: (R) -Phenylethylamine reacted with 2-bromoethanol to give (R) -2-[ (1-phenylethyl) amino ] ethanolhydrobromide, which was subjected to cyclization with 1-(4-fluorophenyl) -2,2-dihydroxyethanone followed byreduction to afford optical pure isomer (2S,3R)-3- (4-fluorophenyl) -4-[ (R)- l-phenylethyl]morpholin-2-ol(5).Isomer 5 underwent nucleophilic substitution, deprotection and recrystallization to provide (2R,3R) -2-[(1R)-1-[3,5-di (trifluoromethy) phenyl]ethoxy ]-3- (4- fluorophenyl) morpholine hydrochloride, which was transformed to its(2R,3S) -diastereomer (9) hydrochloride via dehydrogenation and reduction process. Aprepitant was finally obtained bycondensation of 9 hydrochloride with 5- (chloromethyl) -2,4-dihydro- I ,2,4-triazol-3-one with an overall yield of about21% [based on (R)-phenylethylamine].Key Words: aprepitant; chemotherapy-induced nausea and vomiting; synthesis阿瑞匹坦(aprepitant, 1)，化學(xué)名為5-批準上市，臨床用于治療放化療引起的惡心和嘔吐，[[(2R,S) -2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-以及術(shù)后惡心嘔吐(1.2]。其膠囊劑于2013年7月16乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二日在我國獲得進(jìn)口注冊批準。氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是由美國Merck & Co原已有文獻綜述1的合成路線(xiàn)51。其中較好的路研的神經(jīng)激肽1受體拮抗劑，2003 年獲美國FDA線(xiàn)有以下兩條(圖1):①用(R)-2-[(1-苯乙基)-氨基]乙醇與1-(4-氟苯基)-2,2-二羥基乙酮(3)環(huán)收稿日期: 2014-08-18作者簡(jiǎn)介:蘇溫柔(1987-)， 女，碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:藥物合得(R)-3-(4-氟苯基)-4-[(R)-1-苯乙基]嗎啉-2-酮鹽酸鹽(4)，再經(jīng)二異丁基氫化鋁(DIBALH)化學(xué)。通信聯(lián)系人:李建其(1957-)， 男，研究員，從事創(chuàng )新藥物及藥物還原得(2S,3R)-3-(4- 氟苯基)-4-[(R)-1-苯乙基]-合成工藝研究。Tel: 021-555 146008.8 Hz, 2H), 4.65(s,20 min, B 10%→55% );檢測波長(cháng)215 nm;柱溫1H), 4.45(td, J=10.8、3.6 Hz, 1H), 4.35 (dt, =10.8、40 C;流速1 m/min]。ESI-MS (m/z): 438[M+H]*;2.8 Hz, 1H), 3.83(q, J=6.8 Hz, 1H), 2.80 ~ 2.92 (m,'H NMR (400 MHz, DMSO-d)8: 10.43 (br s, 1H),2H), 1.38(d, J=6.8 Hz, 3H)。10.00(br s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.60(dd,J=8.8、5.6 Hz,(2S,3R) -3-(4-氟苯基)-4-[(R)-1苯乙基]嗎2H), 7.45(s, 2H), 7.17(t,J=8.8 Hz, 2H), 5.17(q,啉-2~醇(5)J=6.4 Hz, 1H), 4.84 (d,J=8.4 Hz, 1H), 4.23 ~ 4.60 (m,向2L反應瓶中加入4(150g, 0.50 mol)和2H), 3.15 ~ 3.23 (m, 2H), 1.35(d, J=6.4 Hz, 3H)。甲苯(1.5 L),攪拌均勻，冷卻至0 C,滴加70%(2R,3S)-2-[ (1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-SDMA甲苯溶液(142.5 g, 0.5 mol),滴畢攪拌0.5 h,乙氧基]-3-(4- 氟苯基)嗎啉鹽酸鹽(9 鹽酸鹽)滴加50% L-酒石酸鈉鉀溶液(182 ml, 0.32 mol),向1 L反應瓶中加入22(90g，0.19 mol)、碳有機層濃縮，得無(wú)定形固體5(149.5g, 99%), [a]30駿鉀(23.3 g, 0.17 mol)和DMF(540 ml)， 冰浴下+70.5 '(c 0.77, MeOH)[文獻[4:收率90%，[a]?2依次加入NCS(27.9 g, 0.21 mol)和DBU(34.5 g,+67.1 °(c 0.76, MeOH)]。ESI-MS (mlz): 302[M+H]*;0.23 mol) ,滴畢升至室溫攪拌3h。加入水(1.38 L),'H NMR (400 MHz, CDC],)8: 7.55(dd,JF-8.8、 5.6 Hz,用甲苯(855 ml)萃取，濃縮有機層，剩余淡黃色固2H), 7.42(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35(dd, J=8.0、6.4 Hz,體溶于甲醇(647 ml)中，轉移至1L反應瓶中，冰2H), 7.20 ~ 7.29(m, 1H), 7.12(t, J=8.8 Hz, 2H),浴下分批加入硼氫化鈉(7.5 g, 0.20 mol)，攪拌反4.76(d,J=6.8 Hz, 1H), 3.89 ~ 3.95 (m, 1H), 3.78 (q,應2h,濃縮，剩余物中加入水(900 ml)，用甲苯JF-6.8 Hz, 1H), 3.74(td,J=11.6、2.8 Hz, 1H), 3.48 (d,(450 ml)萃取，有機層加入1 mo/L氯化氫的乙酸J=6.8 Hz, 1H), 2.98(brs, 1H), 2.58(td,J=11.6、乙酯溶液(190 ml, 0.19 mol)，攪拌1 h后過(guò)濾，3.6 Hz, 1H), 2.35(dt,J=11.6、2.0 Hz, 1H), 1.26 (d,得白色固體9鹽酸鹽(78.2 g, 94% )，mp 247~J=6.8 Hz, 3H)。248 C，[a]B +77.8 (c 1.12, MeOH)[文獻: mp(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-246 C 4)，[a]S +78.3 °(c 0.78, MeOH)別]。de 值乙氧基]-3-(4- 氟苯基)嗎啉鹽酸鹽(22)100% (HPLC 法，條件同化合物22)。ESI-MS (m/z2):向2 L反應瓶中加入5(140 g, 0.46 mol)和甲438[M+H]; 'H NMR (400 MHz, CDCI])δ: 10.94 (br s,苯(700 ml),攪勻后室溫加入溴化四丁銨(21 g),1H), 10.45 (br s, 1H), 7.66(s,1H), 7.57 (dd, J=7.8、冷卻至10C,攪拌下依次滴加20%氫氧化鉀溶液5.4 Hz, 2H), 7.23 ~ 7.27(m, 2H), 7.06(t, J=7.8 Hz,(700 ml)和19(162.7 g，0.50 mol)，升溫至50 C2H), 4.94(q,J=6.6 Hz, 1H), 4.49 ~ 4.53 (m, 2H),反應3h，冷卻至室溫，分離有機層，用水洗滌4.23(s, 1H), 3.85 (dd,=12.6、3.6 Hz, 1H), 3.47(s,(700 ml) ,濃縮后加入甲醇(1.2 L)。轉移至高壓釜中，1H), 3.26(s, 1H), 1.62(d,J=6.6 Hz, 3H)。加入10% Pd/C(12.5 g)，50 C、0.5 MPa氫壓下反阿瑞匹坦(1)應5h，過(guò)濾，濾液濃縮，加入異丙醇(980ml)，冰向2L反應瓶中加入9鹽酸鹽(50g, 0.11 mol)、浴下滴加2.5 mol/L氯化氫的異丙醇溶液(184 ml,碳酸鉀(22.8g, 0.17 mol)和DMF (200 ml)，攪勻,0.46 mol)，加熱至50 C攪拌6h,冷卻至室溫，過(guò)冰浴條件下中國煤化工o1)的DMF溶濾，得白色固體22(91.5 g,42% ),mp 105~ 107 C,液(82 ml):DHCNMHG1L)淬滅反應,中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)過(guò)濾，濾餅用水(80ml)洗滌，減壓干燥，得粗品。2] 岳發(fā)貴,孫薇,梁迪,等.神經(jīng)激肽1受體拮抗劑研究進(jìn)粗品在甲醇中重結晶得白色晶體1(53.1 g, 90% )。展[J].國際藥學(xué)研究雜志, 2010, 37(3): 203-208.mp 244~ 245 C，[a]20 +68.2 '(c 0.6, MeOH) [文3] 馬禮寬，單曉燕,時(shí)惠麟. 阿瑞吡坦合成路線(xiàn)圖解[J]. 中國醫藥工業(yè)雜志, 2009, 40(12): 951-953.獻8: mp244 ~ 245 C，[a]召 +68.1 °(c 0.6, MeOH)]。4] Zhao MM, McNamara JM, Ho GI, et al. Practical asymmetric純度99.97% [HPLC歸一化法:色譜柱Waterssynthesis of aprepitant, a potent human NK-1 receptorXbridge Shield柱Ci8(2.1 mmx50 mm, 5 μm);流antagonist, via a stereoselective Lewis acid-catalyzed trans動(dòng)相A 10 mmol/L氨水，B乙腈，梯度洗脫(0→acetalization reaction [J]. J Org Chem, 2002, 67(19):4 min: B 10%→80% ); 流速1.2 ml/min; 檢測波6743-6747.長(cháng)220 nm]。ee 值100% [HPLC歸- -化法:色譜[5] Brands KMJ, Krska SW. Understanding the origin of unusual柱Chiralpak AD-H柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);stepwise hydrogenation kinetics in the synthesis of the 3-(4-fuorophenyI) morpholine moiety of NK1 receptor antagonist流動(dòng)相正己烷:甲醇(90:10);柱溫35C;檢aprepitant [J]. 0rg Process Res Dev, 2006, 10(1): 109-117.測波長(cháng)215 nm;流速0.5 m/min;進(jìn)樣量20 μl]。6] Dom CP, Finke PE, Hale JJ, et al. Morpholine andESI-MS (m/z): 535[M+H]*; 'H NMR (400 MHz,thiomorpholine tachykinin receptor antagonists: WO,MeOD)8: 7.74(s, 1H), 7.55(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.35(s,1995016679 [P]. 1995-06-22.2H), 7.08(t, J=8.8 Hz, 2H), 4.98(q, J=6.4 Hz, 1H),[7] Breen GF, Forth MA, Edward PM, et al. Process for preparing4.38(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31(td,=11.6、2.8 Hz, 1H),1-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisoquinoline or a salt thereof: WO,3.69 (d,J=9.6 Hz, 1H), 3.57(d,J=14.4 Hz, 1H),3.51 (d, .02088088 [P]. 2002-11-07.J=2.8 Hz, 1H), 2.80 ~ 2.95 (m, 2H), 2.51 (td,J=11.6、8] Jeffrey JH, Mills SG, MacCoss M, et al. Structuraloptimization affording 2- (R)-(1-(R)-3,5-bis(tri-3.2 Hz, 1H), 1.47(d,J-6.4 Hz, 3H)。fluoromethyl) phenylethoxy) -3- (S) -(4-fluoro) phenyl-4- (3-0X0-1,2,4- triazol-5-yI) methylmorpholine, a potent, orally參考文獻:active, long- acting morpholine acetal human NK-1 receptor[1] Flemm LA. Aprepitant for chemotherapy induced nausea andantagonist [J]. J Med Chem, 1998, 41: 4607-4614.vomiting clinical [J]. J Oncol Nursing, 2004, 8(3): 303-306.P45-50基于納米結構脂質(zhì)載體的氟比洛芬凝膠局部給藥后的P45-51采用改進(jìn)的 Avrami方程評價(jià)熱熔擠出聚合物固體分散急性皮膚刺激性、藥效學(xué)和透皮吸收機制Song A等[Drug體的重結晶動(dòng)力學(xué)Feng X等[Drug Dev lInd Pharm, 2014-09-16]Dev Ind Pharm, 2014-09-18]采用改進(jìn)的動(dòng)力學(xué)模型來(lái)評價(jià)固體分散體中無(wú)定形藥物的考察了基于納米結構脂質(zhì)載體的氟比洛芬凝膠(FPNLC-重結晶動(dòng)力學(xué)，并進(jìn)一步 了解影響無(wú)定形固體分散體(ASD)gel)局部應用后的急性皮膚刺激性、體內藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)行物理穩定性的因素。分別采用不同相對分子量的HPMC和為，以評價(jià)該制品的初步安全性和有效性。家兔連續給予本品HPC(Kluce!LF、EF 和ELF)以熱熔擠出法制備非諾貝特的7 d后未觀(guān)察到水腫和紅斑，并且不同劑量的FP NLC-gel均能ASD.采用DSC定量分析貯存在不同溫度和相對濕度(RH)環(huán)抑制二甲苯所致的耳腫脹。氟比洛芬(FP) 口服和局部給藥后境中樣品的重結晶程度。試驗數據用改進(jìn)的Avrami方程擬合，在大鼠肌肉組織中的最大濃度分別為2.03和1.55 μg/g,然而局并計算了重結晶速率常數。KlucelLF是所用的HPC中相對分部給藥組未經(jīng)處理肌肉中的峰濃度僅為0.37μg/ml。任何-個(gè)子量最大的材料，它對于抑制非諾貝特重結晶的作用也是最顯采樣點(diǎn)下，局用組大鼠平均肌肉/血漿濃度比均顯著(zhù)高于口服著(zhù)的。此外，重結晶速率(k)隨聚合物含量的增加而降低，但組。結果提示FP能直接從給藥部位滲透進(jìn)入皮下的肌肉組織中。在溫度較高時(shí)會(huì )成倍增長(cháng)。在超出所試驗的RH范圍時(shí)，k值因此，該FPNLC-gel能作為局部遞送FP的一種安全有效的載體。也會(huì )線(xiàn)性增加，但并不是成倍增加。中國煤化工[王盈摘]MHCNMHG.