塞來(lái)昔布的合成

第32卷第6期北京化工大學(xué)學(xué)報Vol. 32, No. 62005年JOURNAL OF BEIJING UNIVERSITY OF CHEMICAL TECHNOLOGY2005塞來(lái)昔布的合成呂苗苗，陳華寶李海泉郭翔鄭國鈞"(北京化I大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，北京100029)摘要: 采用強酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂D072配合脫水樹(shù)脂作催化劑催化合成三氟乙酸乙酯,收率為93.7%。以三氟乙酸乙酯和對甲基苯乙酮為原料經(jīng)Claisen縮合,得到化合物1-對甲基苯基4, 4, 4三氟丁-1,3二酮,再與對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽發(fā)生環(huán)合反應合成塞來(lái)昔布,總收率為35.5%。關(guān)鍵詞:強酸性離子交換樹(shù)脂;吸水樹(shù)脂;三氟乙酸乙酯;塞來(lái)昔布;合成中圖分類(lèi)號: 0635.3引言HNO,S--NHNH2:HClCelecoxib是一種新型抗炎藥,用于治療類(lèi)風(fēng)濕H,c- iC-CcHC_CcF,性關(guān)節炎和骨關(guān)節炎1,可特異性作用于COX-2, .0被稱(chēng)為超級阿司匹林[2]。Penning[3]等以對甲基苯HN乙酮和三氟乙酸乙酯為原料在甲醇鈉作用下，進(jìn)行Claisen反應合成二酮中間體,再與對肼基苯磺酰胺-CF;的鹽酸鹽進(jìn)行環(huán)合得塞來(lái)昔布。梅之南[4]、張士英[51等對反應條件進(jìn)行了改進(jìn)。尚未發(fā)現對原料H,C三氟乙酸乙酯合成方法改進(jìn)的報道。本文以酸性樹(shù)1.3實(shí)驗脂/吸水樹(shù)脂法代替工業(yè)上常用的濃硫酸法合成三1.3.1 對甲基苯乙酮的合成 按文獻[6]的方法合氟乙酸乙酯,取得了滿(mǎn)意的效果,并以此法研究了塞成,減壓蒸餾,收集90~92C/1333.22Pa餾分,收來(lái)昔布的合成,為塞來(lái)昔布的工業(yè)改造創(chuàng )造了條件。率86%。1.3.2 三氟乙酸乙酯的合成 向盛有140mL無(wú)水1實(shí)驗乙醇的250mL燒瓶中分批加入30mL三氟乙酸。1.1儀器和主要試劑然后加入10.099gD072強酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂作XT-5A型熔點(diǎn)儀,溫度未校正。AC-80 核磁共催化劑，并加入2.145g脫水樹(shù)脂作千燥劑,加熱攪振儀，BRUKE公司。拌回流反應8h,減壓過(guò)濾掉樹(shù)脂，精餾得三氟乙酸甲苯、乙酸酐、三氟乙酸、無(wú)水乙醇、磺胺均為分乙酯33.2mL,沸點(diǎn)60~62 C,收率為93.7%。析純;D072強酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂為南開(kāi)大學(xué)化工1.3.3 1-對甲基苯基_4,4,4三氟丁-1,3-二酮的合廠(chǎng)生產(chǎn)，吸水樹(shù)脂為實(shí)驗室自制。成在500mL圓底燒瓶中加入用鎂條處理過(guò)的甲1.2合成路線(xiàn)醇70mL,加入金屬鈉6.0g,反應完全后冷卻至室溫,慢慢滴加31.123g對甲基苯乙酮和36mL三氟CHONaH,C-》-C-CH3+CH,CH,0-C-CF,乙酸乙酯的混合液,滴加完畢，升溫至95C,回流反應20h。濃縮至黃色粘稠狀,加入質(zhì)量分數為10%的鹽酸中國煤化工加入乙酸乙酯萃收稿日期: 2004-11-17取兩次0HCN MH G濾,濃縮得黃色油第一作者:女, 1982年生，碩士生狀物1-對中基本基-4,4,4-二氟」-1,3-二酮54.255#通訊聯(lián)系人g,收率87.0%。E-mail: zhenggj@mail. buct. edu. cn1.3.4 4-肼基苯磺酰胺鹽酸鹽的合成 向 250 mL98北京化工大學(xué)學(xué)報2005年的三口瓶中加入40mL水和40mL濃鹽酸,攪拌下強酸進(jìn)行反應,受此啟發(fā),本論文選用廉價(jià)易得的酸加入15.0g磺胺,冰鹽浴冷卻到0C以下，在劇烈攪性樹(shù),脂代替濃硫酸用于該反應，但反應的收率僅為拌下慢慢滴加6.2g亞硝酸鈉溶于30 mL水的溶50.26%,延長(cháng)反應時(shí)間對收率的提高沒(méi)有明顯的影液,約10滴/min,反應溫度控制在5C以下。反應響?？紤]到酯化反應生成的水對反應的抑制作用，完畢(以KI 淀粉試紙變藍為終點(diǎn)),繼續攪拌30而脫水樹(shù)脂具有吸水作用,因此在本反應中將酸性min。將反應液加到亞硫酸鈉(32.5g,26mmol)的樹(shù)脂和脫水樹(shù)脂配合使用,三氟乙酸乙酯的收率可飽和水溶液(玲卻到0C以下)中,在5~10C保溫達93.7%,和硫酸法大致相同,該法后處理方便,催30 min,然后緩慢升溫至80~ 90 T,再加濃鹽酸50化劑可反復使用,可操作性強。mL,加熱1h,用鋅粉脫色,趁熱過(guò)濾,濾液濃縮至全量的三分之一。冷卻,析出結晶,過(guò)濾得白色晶體狀參考文獻物質(zhì)17.835g,熔點(diǎn)158~ 160C,收率91.6%。[1] 傳得興，武秀忠.特異性環(huán)氧酶_2抑制劑塞來(lái)昔布1.3.5塞來(lái)昔布的合成 在250mL圓底燒瓶中加[J].中國新藥雜志2000, 9(6):23 - 26入無(wú)水乙醇和水各30 mL,加入18.514 g(79.61.2] Mengle G L, Hubbard, R C, Karim A, et al. A studyof the platelet effects of SC58653, a novel cax-2 selectivemmol) 1-對甲基苯基_4, 4, 4-三氟丁-1, 3-二酮和inhibitor[J]. Arthritis Rheum, 1997, 40(9): 9319.504 g(87.57 mmol)對氨基磺?；诫蔓}酸鹽,攪[3] Penning T D, Talley J J, Isakson P C, et al. Synthesis拌回流20h,反應結束后蒸去溶劑得黃色固體分別and biological evaluation of the 1, 5-diarylpyazole class of加入適量水和乙酸乙酯,分液漏斗除去水層，乙酸乙cyclooxygenase2 inhibitors: Identification of 4-[ 5-(4-酯層用無(wú)水碗酸鎂干燥,過(guò)濾,蒸千得淺黃色固體,methylphenyl )-3-< trifluoromethyl )-1H pyrazol-1-yI ]乙酸乙酯/石油醚為溶劑重結晶,得塞來(lái)昔布11.8benznesulfonamide( SC-58635, celecoxib)[J]. J Medg,熔點(diǎn)157~159C ,重結晶收率40.8%。H-NMRChem, 1997, 40(9):1347 - 1365(δ,CDCl3): 7.90~6.96(m, 9H, ArH), 6.70(s, 1H,[4]梅之南, 施震,江細和,等. COX-2抑制劑Celecoxib的pyazole-H), 3.30(s, 2H, NH2), 2.32(s, 3H, CH)。合成[J].中國醫藥工業(yè)雜志, 2000, 31(10) :334[5] 張士英，何春桃,吳達俊.2型環(huán)氧酶抑制劑賽來(lái)昔布2結果與討論的合成[J].合成化學(xué), 2002, 10(3) :260文獻[7]報道在濃硫酸的催化下，三氟乙酸乙酯[6] 章思規,辛忠.精細有機化工制備手冊[M].北京:科學(xué)技術(shù)文獻出版社, 1994,435可由三氟乙酸與無(wú)水乙醇反應得到。但該方法存在[7] 樊能廷.有機合成事典[M].北京:北京理工大學(xué)出版嚴重腐蝕生產(chǎn)設備,易產(chǎn)生副反應,對環(huán)境污染大社, 1992, 522等缺點(diǎn)。文獻[8]報道在氨基酸酯的合成中為減少8] 田部浩三.固體酸堿及催化性質(zhì)[M].北京:化學(xué)工業(yè)強酸性催化劑與氨基反應,常以固體酸等代替液體出版社, 1979, 129Synthesis of celecoxibLU Miao-miao CHEN Hua-bao LI Hai-quan GUO Xiang ZHENG Guo-jun(College of Life Science and Technology. Beijing University of Chermical Technology, Beijing 100029, China)Abstract: A new method to synthesize trifluoroacetate, one of the intermediate of celecoxib was studied by usingacidic positive ion exchange resin D072 and high absorbent resin as catalysts. with vield 93. 7%，Then celecoxibwas synthesized through Claisen condensation and cyclizationMYHI中國煤化工reached 35.5%.Key words: acidic positive ion exchange resin; high absorbenC N M H G; clecoxib; synthesis(責任編輯云志學(xué))