乙烯-乙烯醇共聚物的性能及其在介入栓塞領(lǐng)域的應用

生物醫學(xué)工程研究i Re + 20101.0112Joumal of Bionedical乙烯-乙烯醇共聚物的性能及其在介入栓塞領(lǐng)域的應用張在慶",夏毅然?^ ,閆永麗',張立偉'(1.山東賽克賽斯藥業(yè)科技有限公司,濟南250101;2.山東省醫療器械研究所,濟南250100)摘要:介紹了己烯-乙烯醇共聚物的結構與性能.綜述了其在治療腦動(dòng)靜脈畸形、腦動(dòng)脈瘤反硬腦膜動(dòng)靜脈瘺等疾病的臨床應用,并對產(chǎn)品的優(yōu)缺點(diǎn)做了評述。關(guān)鍵詞:乙烯-乙烯醇共聚物;性能;介入栓塞;臨床應用中圈分類(lèi)號:R318文獻標識碼:A文章編號:1672-6278 (2011 )02-0109-04Properties of Ethylene - vinyl Alcohol Copolymers and TheirApplications in the Field of Interventional EmbolizationZHANG Zaiging' ,XIA Yiran' , YAN Yonglr' ,ZHANG Liwei'(1. Shandong Suces Parmoetical Tehnologr Co, Ld, Jonon 250100;2. Shondong Itite o Medioal hatrnmnen , Jinan 2500, China)Abetnat:The etnucture and propetie df etbylene - ringl aloal oplymens were inoduced and their diniel pleationo in thetreatment of cenebrel ateriovenu mllfomtiono oenrdral sneuryseo, dural ertciorstou fosula and oxher diseaes were alo summaried.Beaide, there producte' adrertagpe and disahrartagps were ewaluated.Key words: Ehylene - viny alobol copolymer;Propety: Iterenional embolizioniniad splicatin泛的應用，性能介于PE和PVA之間的EVOH在醫1引言用材料方面也具有良好的發(fā)展潛能。例如, Shieh(5]乙烯-乙烯醇共聚物( EVOH,也稱(chēng)作EVAL)是等給EVOH微孔膜上固定氨基乙酸后能顯蓍增強阿乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)的醇解產(chǎn)物,由于在司匹林的滲透性,有利于治療潰瘍性結腸炎;乙烯聚合物中引人羥基，使其產(chǎn)生了極性和氫鍵等Aramesculbl等將EVOH用于蛋白質(zhì)的吸附,得到了特性,因此,它具有卓越的氣體阻隔性耐熱性、耐油很好的結果,他們制備的EVOH吸附劑對模型蛋白性和耐有機溶劑等特性,同時(shí)它也具有良好的透明質(zhì)牛血清蛋白具有較好的吸附容量與較高的脫附性和-定的機械強度,是一種應用很廣泛的聚合物率;此外, EVOH中空纖維膜已用于血液透析，血漿材料,常作為食品包裝材料,可用于鮮奶、肉類(lèi)的包分級以及人造腎臟方面。裝,也被用于油脂、工業(yè)溶劑、農藥等的復合包裝EVOH具有很高的穩定性,只有“萬(wàn)能溶劑"二膜(-3)。甲亞砜(DMS0)能將其溶解，日本科學(xué)家Tak:(]發(fā)現EVOH在化學(xué)結構上是聚乙烯與聚乙烯醉的共將EVAL溶解于DMSO后,它具有非粘附性,鑒于這聚物, EVOH的性能隨兩組份含量的變化中國煤化工汗發(fā)出了一-種可用于介人栓果乙烯成分增加,其性能就趨向于聚乙:二本栓塞劑,并將其成功應用于之就趨向于聚乙烯醇(PVA)4。PE和FMHC N M H G公司生產(chǎn)出了Oryx系列產(chǎn)品，良好的生物相容性,現已在醫用材料方面得到了廣并取得了 良好的臨床效果,從此EVOH材料在腦動(dòng)△通信作者Fmil:yr _ xl2@yaboo. com. cn110生物醫學(xué)工程研究第30卷靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、頸動(dòng)脈海綿竇瘺等介人栓塞方面喪|日本可樂(lè )麗公司EVOH樹(shù)屬主要牌號和指標0得到了廣泛的應用。但Onyx價(jià)格昂貴,因此,有必TuNe1 Gndes and perfo rme lndex of EVOH, munutheturnd可KURARRAY Co,LID要加大對EVOH的研究，開(kāi)發(fā)出國產(chǎn)化的介人栓塞目單P-10 FP-nO ED-H00 D-EIS 8-G10產(chǎn)品。乙始共豪比例mi”2342 EVOH 結構與性能度1.91.19 1.14熔點(diǎn)91180642.1 EVOH的結構售融指敷EVOH的結構式為- [(CH - CH2)x- (CH -.31.31:s.(0C.180)CH)y]n- ,可用紅外光譜和對其結構進(jìn)行解析。OHEVOH之所以被應用于介人栓塞領(lǐng)城,可能與采用AVATAR 370型傅里葉變換紅外光譜儀對其以下性能有關(guān):乙烯基含量為44%的EVOH產(chǎn)品進(jìn)行紅外光譜分(1)EVOH具有良好的阻隔性能，能阻隔大多數析,見(jiàn)圖1。396 emn"處的寬吸收峰為分子間氫鍵氣體和水分， 也具有良好的穩定性,耐油脂和大多數0-H伸縮振動(dòng)峰;2925cm~'和2851cm'處的強譜溶劑和其它化學(xué)品的腐蝕,其穩定性保證了EVOH帶吸收是分子主鏈上- CH, -和- CH-的伸縮振動(dòng)聚合物可在栓塞部位長(cháng)期保留,甚至永久栓塞。吸收峰;1457cm^為-CH2-的彎曲振動(dòng)吸收峰;.(2)將EVOH按-定的比例溶于DMSO后,其溶1026cm-1 ~ 1134cm-處的吸收峰是C- 0的伸縮振液具有一定的粘度,但它具有不粘附微導管的特性。動(dòng)吸收峰。從紅外圖譜上可以看出乙烯和乙烯醇的進(jìn)行介入栓塞手術(shù)時(shí),通常要借助于微導管將栓塞劑注人病變部位，而a-氰丙稀酸酯類(lèi)材料具有粘官能團-CH2和-0H的吸收峰。.附微導管的缺點(diǎn)，因此阻礙了其應用。EVOH 聚合物溶液則具有非粘附性,不粘管,這一特性使EVOH栓塞產(chǎn)品相對于其它粘附性栓塞產(chǎn)品具有較大的優(yōu)勢。(3)良好的析出速度。進(jìn)行栓塞手術(shù)時(shí)要求栓塞劑能夠迅速地從溶液中析出而實(shí)現快速栓塞，EVOH具有非親水性的乙烯基,遇水后大約3 s形成白色膠狀小滴，15 s內形成海綿狀物,因此可達到迅著(zhù)速栓塞的目的。m 300 20(4)它是- -種無(wú)毒材料,具有較好的生物相容性。從結構上看,構成EVOH共聚物的單體成份為圈1 EVOH聚合物的紅外光講圈gI latnured pectra o EVOH aplyumersPE和PVA。PE 作為外科植人物有著(zhù)悠久的歷史,其廣泛應用于外科脊髓纜繩,外耳再造,假肢脊髓盤(pán)2.2 EVOH 的性能EVOH是含羥基的半結晶性熱塑性聚合物。當替換和髖白,髕骨及脛骨表面的聯(lián)合植人,此外還作乙烯基含量低于42%時(shí),其結晶為單斜晶系，其晶為關(guān)節替代材料組織支架材料等。同樣,PVA應用體較小,排列緊密,晶型類(lèi)似于PVA;當乙烯基含量于局部用藥及眼用制劑、血液透析和血漿膜層等。EVOH也具有良好的生物相容性。Kuraray 公司開(kāi)發(fā)在42% ~ 80%之間時(shí)，EVOH為六方晶系、晶體較T 十年年年EVOH纖維,能有效地抑制人大,排列也較疏松。.中國煤化工此外,將EVOH樹(shù)脂空心纖維EVOH結構單元中包括兩個(gè)基團,疏.YHC N M H G C?！拜椪?可用于尿的滲析: .基和親水的乙烯醇基,而二者含量的不同血液透析、血漿分級以及人造合物理化指標及其阻隔性能產(chǎn)生較大的影響。當乙腎臟，與其他膜材料相比產(chǎn)生較少的血凝和活性氧;烯基含量增加時(shí),氣體阻隔性能下降,防潮性能改由玉米淀粉或醋酸纖維與EVOH共混制成了人骨的進(jìn),且樹(shù)脂更易于加工。日本可樂(lè )麗公司生產(chǎn)的臨時(shí)代用品和組織修復劑，通過(guò)該材料對活體移植EVOH樹(shù)脂的牌號和部分指標見(jiàn)表1。及細胞的適應性進(jìn)行的研究,表明其具有良好的組第2期張在慶,等:乙煙-乙增醇共囊物的性能及其在介入栓領(lǐng)域的應用111織相容性。.未見(jiàn)到實(shí)質(zhì)出血,血管壁保持完整性。12 例又接受y刀放射治療,栓塞術(shù)后100天行腦血管造影檢查,3 EV0H 在介入栓塞領(lǐng)域的應用沒(méi)有發(fā)現血管再通現象。這表明Onyx在腦AVM方3.1早期產(chǎn)品面是安全可靠的。EVOH最早被應用于介人栓塞領(lǐng)域是在1990陳飛字川等在2007年8月2009年7月期間,采年,Taki”l等將EVAL和甲泛葡胺粉末溶解在DMSO用Onyx18膠栓塞治療了18例(男10例,女8例)腦中,制成了-種液體栓塞劑,并對3例腦動(dòng)靜脈畸形AVM患者,畸形血管團大小均在3 cm以上,其中6患者實(shí)現了成功治療。其中1例為53歲女性,栓塞cm及以上者7例。經(jīng)Onyx栓塞治療后畸形血管團2周后,隨訪(fǎng)顯示只有少量的病灶殘留,沒(méi)有出現神在影像學(xué)上完全栓塞者4例，畸形血管團栓塞大于經(jīng)癥狀,只有右側同側象限偏盲,估計是由于返流所80%者4例,栓塞50%80%者6例,栓塞小于50%者致,栓塞25天后進(jìn)行手術(shù)完全切除,術(shù)后血管造影4例。其中發(fā)生顱內出血并發(fā)癥1例,復查顱腦CT .顯示腦AVM完全消失;另1例為13歲女孩,栓塞2顯示1例術(shù)中出血,經(jīng)積極治療后,術(shù)后無(wú)功能障周后,隨訪(fǎng)血管造影顯示95%的病灶閉塞,神經(jīng)癥礙 ;2例有不同程度肢體活動(dòng)障礙;1例術(shù)后4個(gè)月?tīng)钪鸩礁纳?最后1例為26歲女性,經(jīng)介人治療后,畸形團部分復發(fā),給予再次栓塞.栓塞率大于90%。也獲得了良好的治療效果。結論Onyx是治療腦AVM較為理想的栓塞材料。3.2 Omyx 液體栓塞劑3.2.2治療動(dòng)脈瘤EVOH作為介人栓塞材料其最著(zhù)名的產(chǎn)品是美ehed")等用0myxHD 500對22個(gè)大的頸內動(dòng)國MIT公司生產(chǎn)的Onyx系列產(chǎn)品。Onyx 是乙烯基脈瘤進(jìn)行了栓塞。栓塞后血管造影顯示18個(gè)動(dòng)脈含量為48%的EVOH溶解在DMSO中形成的溶液，瘤被完全栓塞,4個(gè)有小的病灶殘留。隨訪(fǎng)結果19同時(shí)為滿(mǎn)足其在x射線(xiàn)透視下顯影,加人了鉭粉作例患者中有17例動(dòng)脈瘤被完全栓塞,2例部分性再為顯影劑。目前市售的Omyx主要有4種, EVOH的通。隨訪(fǎng)過(guò)程中1例患者出現暫時(shí)性的缺血,2例濃度分別為6.0% .6. 5%、8.0%和20% ,其粘度分出現神經(jīng)麻痹,2例顯示與栓塞前相比癥狀改善,其別為18、20、34 和500(mPa.s),商品名分別是余14例無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。該研究表明高粘度的Onyx0Omyx18、Onyx20、Ony34和0OnypHD500。Onypx 的栓塞液體栓塞劑在栓塞大的動(dòng)脈瘤方面具有良好的栓塞機理是當其與血液接觸時(shí),溶劑迅速彌散到血液中,效果。EVOH聚合物迅速沉淀出來(lái)堵塞血管,從而達到栓宋冬雷'”報道了用Onyx治療16例顱內動(dòng)脈瘤塞的目的。該產(chǎn)品已獲得美國、歐盟、加拿大、日本的初步經(jīng)驗。16例患者中小型動(dòng)脈瘤5例(2例為等國家的市場(chǎng)準入,并于2003年獲得中國國家食品窄頸,3 例為寬頸動(dòng)脈瘤),大型和巨大型動(dòng)脈瘤11藥品監督管理局發(fā)布的進(jìn)口產(chǎn)品注冊證。Onyx產(chǎn)例(均為寬頸動(dòng)脈瘤)。對15例僅用Onyx栓塞治品在治療腦動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤及硬腦腴動(dòng)靜脈瘺療,對1例彈簧圈栓塞后復發(fā)的大型動(dòng)脈瘤患者再等方面得到了廣泛的應用。行Onyx栓塞。結果5例小型動(dòng)脈瘤均獲得100%栓3.2.1治療腦動(dòng)靜脈畸形塞,11例大型和巨大型動(dòng)脈瘤中7例獲得100%栓Onyx. 產(chǎn)品在治療腦動(dòng)靜脈畸形(AVM)方面得塞,4例獲得95%左右栓塞。術(shù)后對患者進(jìn)行6個(gè)到了廣泛的臨床應用。Jan[H)等在 1998年1月到月至2年期的隨訪(fǎng)，其中6例患者通過(guò)DSA進(jìn)行隨1999年5月期間,用Onyx對23例腦AVM患者(男8訪(fǎng),結果小型動(dòng)脈瘤2例、大型1例未復發(fā),巨大型3例,女15例,39%的患者表現為癲癇發(fā)作)進(jìn)行了治例復發(fā);其余9例患者均通過(guò)信訪(fǎng)進(jìn)行隨訪(fǎng),其中8療,栓塞部位的平均Spetzler Martin 等級是3級栓例無(wú) 新發(fā)非狀.1側不明原因死亡。這表明單純塞前的平均AVM容量是14. 5cm3,在對中國煤化工力脈瘤近期和遠期療效均好，供給栓塞后,觀(guān)察到患者的平均AVM容脈瘤近期療效比較滿(mǎn)意。63% ,23名患者中有1名患者出現永久MHCNMH惱膜動(dòng)靜脈瘺有死亡病例發(fā)生。12 名患者隨后接受了放射治療,龍霄翱等在2005年4月至2010年6月期間其中的11例通過(guò)外科手術(shù)完全切除。組織病理學(xué)共對8例動(dòng)脈瘤硬腦膜動(dòng)靜脈瘺(DAVF)患者進(jìn)行顯示在栓塞1天后的標本出現輕微的急性炎癥,4了栓塞治療。8例DAVF共進(jìn)行9次動(dòng)脈途徑栓天后可見(jiàn)到慢性炎癥反應,有兩例見(jiàn)到栓塞血管炎，塞,其中經(jīng)腦膜中動(dòng)脈栓塞4次(4/9),枕動(dòng)脈3次112生物醫學(xué)工程研克第30卷(3/9),咽升動(dòng)脈1次,腦膜后動(dòng)脈1次。結果完全使用中必須使用與DMSO兼容的專(zhuān)用微導管。.栓塞7例,次全栓塞1例,1例額部DAVF少量OmyxHarneda應用乙醇作為EVOH的溶劑并取得了良好漏到引流靜脈,1例竇匯區DAVF少量Onyx漏至右的栓塞效果,這是一一個(gè)很好的啟發(fā),但乙醇作為注射側橫竇,但術(shù)后均未引起臨床癥狀;其余病例無(wú)手術(shù)劑使用時(shí)也具有毒性。因此從生物學(xué)角度上來(lái)講,相關(guān)并發(fā)癥,無(wú)顱內動(dòng)脈或引流靜脈竇誤栓。隨訪(fǎng)EVOH并不是理想的栓塞材料。即便如此,經(jīng)臨床1-12個(gè)月,全部病例癥狀、體征逐步消失,未見(jiàn)復驗證EVOH也算是- -種較好的栓塞材料。如何改變發(fā)。該研究認為用Omyxs 經(jīng)動(dòng)脈途徑栓塞治療材料的配比,將EVOH通過(guò)接枝共聚等反應,在DAVF是一種較好的治療方法,并將成為-種治療EVOH本體上接入更多的活性基團,改變材料的特趨勢。性,使之能溶解在毒性小或無(wú)毒的溶劑中，這將是Onyx產(chǎn)品以DMSO作為溶劑，為降低DMSO的EVOH材料未來(lái)的研究方向。毒副作用, Hamadal')將EVOH聚合物溶于30%乙醇溶液中,用碘帕醇作為顯影劑,并對兔子的腎動(dòng)脈進(jìn)參考文獻:行了栓塞實(shí)驗,結果栓塞效果良好,動(dòng)物試驗也表明[1]唐偉家EVOHI樹(shù)脂[J].合成樹(shù)脂及塑料, 190(1):63-70.30%乙醇的毒性要低于DMSO。隨后其被應用于臨[2]劉敏江,盧秀葬,文志紅,乙烯-乙烯醇共粟物的性能及應用[].床,對57例腦AVM患者進(jìn)行了87次栓塞治療,共天津輕工業(yè)學(xué)院學(xué)報197.(2):69 -71.栓塞了185支供血動(dòng)脈,平均注射劑量為0.7-0.9[3]邵承棟.乙熠-乙婚醇共索物的生產(chǎn)及市場(chǎng)前景分析[].石油化工技術(shù)經(jīng)濟2003190 (1):43-46.ml,栓塞術(shù)后54例病人接受了根治性手術(shù)切除,組[4]鄧舜新.新型塑料薄膜[M].北京:中國輕工業(yè)出版社.194:442.織病理學(xué)顯示栓塞血管腔內輕度的炎癥反應,中層[5]Sidh MI,Lai P s, YoungT H.5 - Aninlielie said peblit和外膜無(wú)炎癥反應。術(shù)后只有3例出現遺留永久性erhancenentby醫pH- sensir EVAL mendbmne [J]. Jounal dMembane Senex,202012.232 -246.神經(jīng)功能損害。57例中除3例患者采用放射外科[6]Avnnesou M E. Cirmes M, Beneonn z, a al. Prepentin d mixed治療外,其余均采用外科手術(shù)切除畸形血管,但遺館matri oeordtr memboane sor potein moerylyJ]Mmirme Si,20000的是該產(chǎn)品并未實(shí)現產(chǎn)業(yè)化。218(1-2):219- 23.3.3 藥物栓塞劑[7]ti w. Yondkena y. lendn H,a al. A nw liuid merio or上海再生醫療科技有限公司研制了一種可解決enbliain d arivwxs momlomel.ANr,, 190, 1(1):1631- 168.非粘性液體栓塞劑栓塞不全和再通問(wèn)題的腦動(dòng)靜脈[8]王遇.乙婚-乙婚醇共聚樹(shù)脂的開(kāi)發(fā)和應用[J].維綸邇訊193，5畸形(腦AVM)和動(dòng)脈瘤的藥物栓塞劑,其主要成份13(3);1-9.包括乙烯乙烯醇共聚物、鉭粉、二甲亞砜,還設有可[9]馬輔嵐,英會(huì )林.乙娜-乙媽醇共聚物的應用及研究進(jìn)展[].塑靜脈注射用凝血劑，可為氨甲環(huán)酸、維生素KI、氨甲料科005.(3)-54- 58.苯酸、酚磺乙胺中的一種。該類(lèi)栓塞劑可對常規栓[10]ahan R, Munyun Y, Gabin YP,e ad. Enblinio d areriovoous塞存在的栓塞不全和再通的問(wèn)題得到了明顯的改aloration wih Onyr: eiriogabobogeodl eperionce in 23 prier[J]. Neurnoungery ,02,51(6);125 - 1526.善。這是一種新型的藥槭結合產(chǎn)品,其栓塞效果需[11]陳飛宇,陳光烈.0myx膠栓塞治療腦動(dòng)靜脈畸形的價(jià)值[1].現代經(jīng)進(jìn)一步的臨床應用后才能確定。實(shí)用醫學(xué)210102):/0 531.[12]Wder w. 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