拉科酰胺的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumnal of Pharmaceuticals 2014, 45(7)●603●拉科酰胺的合成王凱，張雄，金琪，張秀蘭，張珩(武漢工程大學(xué)，湖北省新型反應器與綠色化學(xué)工藝重點(diǎn)實(shí)驗室，湖北武漢430074)摘要:以D-絲氨酸為原料，經(jīng)酯化、用(Boc)20保護氨基得(R)-3-羥基-2-[(叔丁基氧羰基)氨基]丙酸甲酯，與芐胺反應得(R)-3-羥基-2-[(叔丁基氧羰基)氨基]丙酰芐胺，低溫下經(jīng)硫酸二甲酯醚化、濃鹽酸脫保護得(R)-3- 甲氧基2氨基丙酰芐胺，最后經(jīng)乙酐乙?；美契０?，總收率為39.3%。關(guān)鍵詞:拉科酰胺;抗驚厥藥:氨基酸:合成中圖分類(lèi)號: R971".6文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2014)07-0603-03Synthesis of LacosamideWANG Kai, ZHANG Xiong, JIN Qi, ZHANG Xiulan, ZHANG Heng(Hubei Key Lab. of Novel Reactor & Green Chemical Technology. Wuhan Instiute of Technology Wuhan 430074)ABSTRACT: D-serine underwent the esterification and protection with (Boc) 20 to obtain methyl (R)-3-hydroxy-2- (tert-butoxy) carbonyl aminopropanoate, ftom which (R) -3-hydroxy-2-[ (tert-butoxycarbonyl) amino]propionylbenzylamine was prepared. In the condition of cool temperature, (R) -2-amino-N-benzyl-3-methoxypropanamidewas generated with the etherification of dimethyl sulfate and deprotection by concentrated hydrochloric acid. Finally,lacosamide was prepared through acetylation with acetic anhydride, with the total yield of 39.3%.Key Words: lacosamide; anticonvulsion; amino acid; synthesis拉科酰胺(lacosamide,1)由比利時(shí)UCB開(kāi)發(fā)，2008年8月由歐盟首次批準上市，臨床用Pharma的施瓦茨法姆制藥公司( Schwarz Pharma)于治療糖尿病性神經(jīng)痛和成年癲癇患者部分癲癇發(fā)作，是一種新型N-甲基-D-門(mén)冬氨酸(NMDA)受收稿日期: 2014-02-15體甘氨酸位點(diǎn)結合拮抗劑，屬于新一類(lèi)功能性氨基基金項目:國家自然科學(xué)基金項目(20902071)作者簡(jiǎn)介:王凱(1976-). 男，副教授，博士.從事藥物合成與工酸，是具有雙重機制的抗驚厥藥。它可選擇性促進(jìn)藝革新。鈉通道緩慢失活并調節塌陷反應介導蛋白CRMP-2,Tel: 027-87446971E-mail: kaiwang@mail.wit.edu.cn而CRMP-2可能減慢甚至阻止癲癇發(fā)作以及減輕糖1374-1404.the preparation of O-desmethyIvenlafaxine, free from is[3] Liebowitz MR, Tourian KA, Hwang E, et al. A double-dimmer impurties: US, 20090234020 [P]. 2009-09-17.blind, randomized, placebo-controlled study assessing the7] Dutt TO, Saswata L, Purandhar K, et al. Process for producingefficacy and tolerability of desvenlafaxine 10 and 50 mg/day1-[2- (dimethylamino) -1-(4-phenoI) ethyI]cyclohexanol:in adult outpatients with major depressive disorder [J]. BMCwO, 2009084039 [P]. 2009-07-09.Psychiatry, 2013, 13: 94.8] 王鵬，崔香娟，劉威加，等.0-去甲基文拉法辛琥珀酸[4Thomas PJ, Chrisantha HS. O-Desmethylvenlafaxine and鹽的合成工藝研究[J].中南藥學(xué), 2012, 10(3): 175-177.methods of preparing and using the same: US, 200501973929]鐘慧娟，呂愛(ài)鋒,陳仕魁，等.0-去甲文拉法辛鹽酸鹽的[P]. 2005-09-08.水合物及其制備方法:中國, 102249936 [P]. 2011-11-23.[sDhotre BJ, Pandya AK, Bhatt CA, et al. Method of preparing[10] Zupancic s, Skrabanja V. Process for preparation ofO-desmethylvenlafaxine: US, 201 10098506 [P]. 2011-04-28.O-desme中國煤化工，2007147564 [P].[6] Niddam-Hildesheim V, Nidam T, Vollerner Y. Processes for2009-12YHCNMHG，604●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(7)尿病性神經(jīng)性疼痛n。備5時(shí)酰胺化的活性，無(wú)需使用縮合劑，成本降1的合成路線(xiàn)主要有以下4種:①用D-絲氨低。制備6時(shí)，溶劑常用、低毒，無(wú)需相轉移催化酸(2)經(jīng)保護、硫酸二甲酯甲基化、二環(huán)已基碳二劑，同時(shí)減少硫酸二甲酯用量(約為理論用量的1.1亞胺(DCC)作用下與芐胺縮合、脫保護及乙?；?，“一-鍋法”完成醚化和脫保護，降低勞動(dòng)強度。反應制得1，總收率為60% [2]，此法甲基化需用溴中間體4~ 6無(wú)需純化即可直接用于后續反應，簡(jiǎn)化四丁銨作相轉移催化劑，且DCC價(jià)格較貴，成化操作。改進(jìn)后的工藝總收率為39.3%。1的合成本較高。文獻對此法進(jìn)行了改進(jìn)[3]，用氯甲酸異路線(xiàn)見(jiàn)圖1。丙酯替代DCC,但需用4倍量硫酸二甲酯，毒性實(shí)驗部分較大。②用2在鹽酸催化下經(jīng)甲醇酯化，再與芐(R)-3-羥基-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(3)[切]胺酰胺化，經(jīng)乙酐乙?；?、碘甲烷/氧化銀甲基化0 C向無(wú)水甲醇(250 ml)中加入乙酰氯(44.8 g,得1，此法成本較高，總收率低(約15%)，且存0.57 mol)，再加入2(20.0 g, 0.19 mol)，加畢加熱在外消旋化風(fēng)險[4。③用D-絲氨酸甲酯在二乙氧回流反應7 h。反應完畢后濃縮至干，剩余物中加基三苯膦(DTPP)催化下環(huán)合生成(R)-氮雜環(huán)丙入丙酮(100 ml)，攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，干燥，得白色烷-2-甲酸甲酯，再經(jīng)N- 乙?；?、開(kāi)環(huán)、酯水解，固體3(26.6g, 90%)，mp 162~ 163 C (文獻:在4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽164 ~ 166 C川)。'H NMR (400 MHz, D20)δ: 3.81 (s,(DMTMM)催化下與芐胺反應得1,此法操作繁瑣，3H, COOCH,), 4.24 (s, 1H, H2NCH), 3.94 ~ 3.97 (m,試劑昂貴,總收率低于10% [5]。④用2經(jīng)保護、環(huán)合、1H, CH2OH), 4.03 ~ 4.07 (m, 1H, CH,OH)。酰胺化和甲基化、脫保護、乙?；频?,總收率(R)-3-羥基-2-[(叔丁基氧羰基)氨基]丙酸為40%，此法用到DCC，成本高且副產(chǎn)物多[6。甲酯(4)本研究以如下新路線(xiàn)制得1,并進(jìn)行了工藝室溫將3(10.0 g, 0.064 mol)溶于丙酮(40 ml)優(yōu)化:2經(jīng)酯化得(R)-3-羥基-2-氨基丙酸甲酯鹽中,加入三乙胺(14.3 g,0.14 mol)和(Boc) 20(14.0 g,酸鹽(3)，用(Boc) 20保護氨基得(R)-3- 羥基-0.064 mol)，滴畢室溫反應10 h,減壓蒸除丙酮，2-[(叔丁基氧羰基)氨基]丙酸甲酯(4)。4與芐剩余物中加入水(25 ml)，用乙酸乙酯(50 mlx胺反應得(R)-3- 羥基-2-[(叔丁基氧羰基)氨基]-3)萃取，合并乙酸乙酯層，依次用飽和碳酸氫鈉丙酰芐胺(5)，5于低溫經(jīng)硫酸二甲酯醚化、濃鹽(50 mlx2)、飽和氯化鈉溶液(50 mlx3)洗滌，經(jīng)無(wú)水酸脫保護得(R)-3-甲氧基-2-氨基丙酰芐胺(6)，硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液蒸除乙酸乙酯，得無(wú)色油最后6經(jīng)乙酐乙?；?。此法先甲酯化提高4制狀物4(12.8g, 91%)，直接用于下步反應。'H NMROH)H(Boc)20ONHJ0HCH,OHHCI1H2N~CHCHgH31)(CH:),SO。(CH,CO)202)濃鹽酸脫保護HN乙?；疕;C HN'o1圖11的合成路線(xiàn)中國煤化工Fig.1 Synthetic Route of 1MHCNMHG中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2014, 45(7)●605●<400 MHz, CDCI)8: 1.45[s, 9H, COOC(CH)3], 5.57 .無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液旋干，剩余物用乙醇(s, 1H, HN), 4.38(s, 1H, CH), 3.89 ~ 4.09 (m, 2H,重結晶，得白色結晶性粉末1(2.53 g, 80%)，mpCH2OH), 2.88 (s, 1H, OH), 3.78 (s, 3H, 0CH)。141 ~ 142°C (文獻: 142~ 143 C [3})， [a]"(R)-3-羥基-2-[(叔丁基氧羰基)氨基]丙酰+16.5* (c 1.0，CHzOH)[ 文獻: [a]° +16.3 °(c 1.0,芐胺(5)CHzOH) (2門(mén)]。純度99.1% [HPLC歸一化法:色譜將4(10.0g，0.046 mol)溶于甲苯(80 ml)中,柱Zorbax SB-C18柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);流加入芐胺(9.8 g, 0.091 mol),加熱至115 C反應8h,動(dòng)相甲醇;檢測波長(cháng)210nm;柱溫25 C;流速蒸除甲苯,加1 mol/L鹽酸(約3ml)調至pH1~ 2,1.0 ml/min]. FAB-MS (m/z): 250.6[M]*; 'H NMR冰浴下攪拌析出固體，過(guò)濾，濾餅依次用石油醚(400 MHz, CDCl,)8: 2.04(s, 3H, CH), 3. 38(s, 3H,(10 ml)和水(15 ml)洗滌,干燥,得白色粉末5(10g,OCH3), 4.47(d, J=4.0 Hz, 2H, NHCH2), 4.53 ~75%)，mp112~115C，直接用于下步反應。4.57 (m, 1H, CH), 6.47(s, lH, NH), 6.80(s, IH, NH),'H NMR (400 MHz, CDCl,)δ: 1.47[s, 9H, COOC-7.25 ~ 7.36 (m, 5H, PhH)。(CH3)3], 5.65(s, IH, HN), 3.65(s, 1H, CH), 4.07 ~4.18 (m, 2H, CH2OH), 3.17(s, lH, 0H),4.18~參考文獻:4.41 (m, 2H, CH2CH), 7.23 ~ 7.31 (m, 5H, PhH)。[1] 王昕輝,趙國梁,易紅蕾，等.拉科酰胺治療神經(jīng)病理性(R)-3-甲氧基-2-氨基丙酰芐胺(6)疼痛的研究進(jìn)展[J].中國疼痛醫學(xué)雜志，2011, 17(4):室溫將5(5.0g，0.017 mol)溶于丙酮(100 ml)242-244.中，加入氫氧化鈉(0.8 g, 0.021 mol)和硫酸二甲[2] 馬銀玲,趙峰,張愷,等.拉科酰胺的合成[].中國醫藥工業(yè)雜志, 2009, 40(9): 641-643.酯(2.7 g, 0.019 mol)，加畢于0 C反應5 h,隨后加入濃鹽酸(6.3 g, 0.062 mol)，室溫反應2h,蒸3] 陳- -芬,王超,禹艷坤,等.拉科酰胺的合成工藝改進(jìn)[J].合成化學(xué), 2010, 18(4): 520-522.除丙酮，剩余物中加入二氯甲烷(25 ml)，用水[4] Kass GN, Reddy DS, Reddy BS, et al. 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