有機合成設計教學(xué)談

第26卷第3期大學(xué)化學(xué)Vol. 26 No.32011年6月.UNIVERSITY CHEMISTRYJun. 2011有機合成設計教學(xué)談梁靜趙煒(中國礦業(yè)大學(xué)化工學(xué)院江蘇徐州 21116)摘要在教學(xué)中注 重以學(xué)生為主體,教師為主導,通過(guò)提高教學(xué)藝術(shù),改進(jìn)教學(xué)方法,及時(shí)更新教學(xué)內容來(lái)推動(dòng)學(xué)生的參與意識,激發(fā)學(xué)生學(xué)習的興趣,培養學(xué)生的創(chuàng )新思維。關(guān)鍵詞逆合成分析路線(xiàn)設計反向記憶探究式教學(xué)路線(xiàn)設計是有機合成的第-步， 也是關(guān)鍵的-步。對于復雜的多步合成,學(xué)生往往僅能理解每步的過(guò)程,對于為什么要從這個(gè)原料出發(fā)經(jīng)歷這些過(guò)程合成目標物,很多學(xué)生并不清楚;至于根據復雜目標分子的結構來(lái)設計合成路線(xiàn),則會(huì )使更多的學(xué)生感到束手無(wú)策。我院自2001級起在大三年級開(kāi)設了有機合成設計課,重點(diǎn)介紹逆合成分析的思想,幫助學(xué)生從目標分子的結構--步步分析推導出簡(jiǎn)單易得的起始原料,使合成路線(xiàn)設計有章可循、有法可依，雖經(jīng)歷多步仍可有條不紊地進(jìn)行。此課程的開(kāi)設受到了學(xué)生的歡迎和好評,下面談?wù)剮啄陙?lái)我們在教學(xué)中的體會(huì )。1工欲善其事 必先利其器要想熟練地為目標分子設計出簡(jiǎn)潔高效的合成路線(xiàn),除卻一些有機合成設計技巧外,還需要有機化學(xué)功底,也就是能正確靈活地應用有機化學(xué)反應。所謂“工欲善其事,必先利其器”,掌握有機反應是我們進(jìn)行合成路線(xiàn)設計的基礎。我們在教學(xué)過(guò)程中發(fā)現,大部分學(xué)生要么是記不牢反應，要么是記了一堆反應但不會(huì )應用,突出表現是能夠寫(xiě)出正向反應的產(chǎn)物,但是對目標分子由哪些反應物合成卻感到無(wú)從下手。我們認為原因之-在于學(xué)生只是機械地記反應,對反應物和產(chǎn)物結構上的特征認識不夠深人,因此缺乏舉- -反 三的能力;另一個(gè)重要原因是在以往的教學(xué)過(guò)程中,往往只強調記憶正向反應的結果,而忽略了從反向角度去記產(chǎn)物的由來(lái)。當面對僅有產(chǎn)物結構信息的合成題，由于反向記憶訓練不足,就會(huì )感到束手無(wú)策。這就像學(xué)英語(yǔ)記單詞- -樣,單向記憶的結果使英譯漢很順暢,但漢譯英卻頗費周折。因此我們要求學(xué)生從正反兩個(gè)方向記住反應的五要素(反應物、產(chǎn)物、機理、條件和適用范圍) ,尤其是產(chǎn)物的結構特點(diǎn)蘊含非常重要的信息,在產(chǎn)物中用紅筆標識反應物結合形成新鍵處,因為這就是進(jìn)行逆合成分析時(shí)鍵的“斷裂處”。以羥醛縮合為例,我們不但要知道兩分子的醛(酮)在酸或堿的催化下可以生成β_羥基醛(酮)或a ,B-不飽和醛(酮) ,而且還要知道β-羥基醛(酮)或a ,B-不飽和醛(酮)可由羥醛縮合而來(lái),其斷鍵處在a-C與β-C之間。反應的適用范圍是學(xué)生經(jīng)常會(huì )忽略的一個(gè)要素,如果不加重視,寫(xiě)在紙上的看似合理的反應,在實(shí)驗室里可能根本無(wú)法實(shí)施,所設計的路線(xiàn)只是“紙上談兵”。教師可以故意設置--些“小陷阱”來(lái)澄清學(xué)生認識中的一些誤區。例如:在講羧酸及其衍生物的逆合成分析時(shí),介紹了丙二酸二乙酯合成法,出了如圖1所示的題讓學(xué)生思考。然后緊接著(zhù),出了一道類(lèi)似的題,許多學(xué)生依葫蘆畫(huà)瓢寫(xiě)出了如圖2所示的分析過(guò)程。實(shí)際上,圖2反應不會(huì )發(fā)生,因為像PhBr、CH2= =CHBr.的C- _Rr鍵左在n-業(yè)斬且有部分雙鍵的性質(zhì),很難斷裂,難發(fā)生S,2取代反應。這樣學(xué)生“吃一塹長(cháng)MH中國煤化工會(huì )有所警惕。有機反應繁多,學(xué)生在記憶的過(guò)程中,往往會(huì )混淆相似的CNMH G分類(lèi)、比較、綜合歸納,在分類(lèi)中求同,在比較中求異,注意知識間的聯(lián)系與區別,加深對反應的理解。例如羥醛縮合、第3期梁靜等:有機合成設計教學(xué)談23酮酯縮合、酯縮合的反應機理相似，可歸為一類(lèi)縮合反應,但是反應并不完全相同。經(jīng)過(guò)比較辨析后,學(xué)生能較好地掌握這3種反應,清楚羥醛縮合的產(chǎn)物是β-羥基醛(酮)或a,B-不飽和醛(酮),酮酯縮合的產(chǎn)物是B-二酮,而酯縮合的產(chǎn)物是β-酮酸酯;能夠更清晰地分辨目標分子的結構特征,在進(jìn)行逆合成分析時(shí)能更準確地推出前體。Ph-cH2- CHCOOEB)h = = PhCH + CH:(COOE)PhCH,BrCH2(COOEt)圖1 2.芐基丙二酸二乙酯的逆合成分析Phξ- CHCOOEB)2 =→m* +CH(COOE) .|PhBrCHL(COOEt)2圈22.苯基丙二酸二乙酯的逆合成分析2引入實(shí)例層層設問(wèn)以問(wèn)促思 以導促學(xué)學(xué)和教是兩碼事,自己會(huì )不等于學(xué)生會(huì ),學(xué)生會(huì )不等于學(xué)生感興趣。激發(fā)學(xué)生的興趣可以說(shuō)是教學(xué)環(huán)節中最重要的一-環(huán),也是最困難的-環(huán)。有機合成設計是- -門(mén)理論性強、綜合性強的課程,也是容易讓學(xué)生感覺(jué)枯燥的課程。為了讓學(xué)生對課程內容感興趣，就要調動(dòng)他們學(xué)習的積極主動(dòng)性。我們對此進(jìn)行了很多教學(xué)方法上的嘗試。對于整個(gè)課程的設計采取以實(shí)例引人以問(wèn)題為中心的探究式課堂教學(xué)模式。首先引人簡(jiǎn)單的實(shí)例,提出問(wèn)題來(lái)抓住學(xué)生的興趣和注意力。例如圖3所示的雙官能團化合物鄰二醇的合成。IM1-Ph圖3 1.(1'羥基-2'.苯基乙基)環(huán)己醇的結構式引導學(xué)生觀(guān)察目標分子的結構和特點(diǎn),給出問(wèn)題引導學(xué)生思考:由哪些原料出發(fā)經(jīng)過(guò)哪些反應能夠合成鄰二醇?學(xué)生馬上想到由烯烴出發(fā),經(jīng)過(guò)冷的、稀的中性KMnO.或0s0.氧化可制得順式鄰二醇,或者由烯烴先經(jīng)過(guò)酸氧化形成環(huán)氧化物,而后水解制得反式鄰二醇,這樣就將二醇的合成轉變?yōu)榍绑w烯烴的合成，烯烴可通過(guò)Wittig 反應制得(圖4)。TMIOHOH二O-一Ph圈41-(1'羥基-2'-苯基乙基) 環(huán)己醇的逆合成分析簡(jiǎn)單的實(shí)例可以充分調動(dòng)學(xué)生的興奮點(diǎn)和注意力,而I中國煤化工為復雜的例子(圖5)。YHCNMHG24大學(xué)化學(xué)第26卷TM2.CO.Me .圖5 (1S,2R,6S,7R,8R)4,4.二甲基3,5-二氧三環(huán)[5.2. 1.0*]英烷8羧酸甲酯的結構式學(xué)生注意到鄰二醇的結構是以縮酮的形式“隱藏”的，去掉縮酮之后,鄰二醇就會(huì )“暴露”出來(lái),迅速地推出前體烯烴一環(huán)己烯 ,且雙鍵的“對面"還有一個(gè)吸電子基,很顯然這是通過(guò)Diels-Alder反應形成的,正向反應的立體化學(xué)控制也符合目標分子的結構(圖6)。.CO2MeHO~HOH↓.CO.Me_CO,Me圖6 (1S,2R,6S,7R,8R)4,4-二甲基3,5-二氧三環(huán)[5.2. 1.02 ]癸烷-8-羧酸甲酯的逆合成分析這時(shí)再來(lái)設計歐洲榆小蠹釋放的信息素就不是什么難事了(圖7)。HO-> =yw>=o=0+ ^cHO團7歐洲榆小蠹信息素的逆合成分析實(shí)例的選取由易而難,由淺人深,由簡(jiǎn)單的實(shí)例得出結論,向更復雜的體系“挺進(jìn)”,既適應學(xué)生的思維特點(diǎn)和邏輯認知習慣,也容易激發(fā)學(xué)生的好奇心求知欲望與探索精神。教師不再只是進(jìn)行知識的單向灌輸,而是引導學(xué)生去積極地思考;學(xué)生也不再只是被動(dòng)的“聆聽(tīng)者”,而是作為課堂活動(dòng)的主體，踴躍參與教學(xué)活動(dòng)。理論知識不再只是干巴巴的教條,更易為學(xué)生所接受。在解決問(wèn)題的過(guò)程中,學(xué)生也容易獲得成功感與滿(mǎn)足感,激勵他們對問(wèn)題進(jìn)行進(jìn)一步探討。 這樣就形成了良性循環(huán),課堂的氣氛很熱烈。在教學(xué)中,我們還注重采用“對話(huà)式”教學(xué),不但教師向學(xué)生提問(wèn),而且鼓勵學(xué)生向教師提問(wèn),在對問(wèn)題的探討中實(shí)現師生之間的互動(dòng)溝通。3精講多練講練結合一題多解激發(fā)思維在授課中,我們還注意精講多練、講練結合,讓學(xué)生及時(shí)把頭腦中尚且新鮮的理論知識學(xué)以致用,培養學(xué)生分析問(wèn)題、解決問(wèn)題的能力。在進(jìn)行練習時(shí),不僅注重量，還注重質(zhì)的提高,強調“一題多解”。對于目標分子的路線(xiàn)設計,只要是最終能夠得到目標分子的路線(xiàn)都是正確的。我們并不給出唯一的答案,而是強調對目標分子進(jìn)行多方位的思考和嘗試, -題多解,設計出多條路線(xiàn),反復推敲對比,刪除不合理的繁雜的路線(xiàn),最終確定簡(jiǎn)捷高效綠色經(jīng)濟的路線(xiàn)對于有些目標分子的路線(xiàn)設計,我們還要求學(xué)生查文獻YH中國煤化工路線(xiàn)是否可行，是否簡(jiǎn)捷高效,原料是否簡(jiǎn)單易得。在比較中豐富自己的有CNMH G力。在每章結束時(shí),留出20分鐘左右的時(shí)間,設置“每章- -賽" ,給出一道難度中等的題目,讓學(xué)生自己第3期梁靜等:有機合成設計教學(xué)談25做。先完成者負責給其他人講解題的思路。在整個(gè)過(guò)程中,學(xué)生互相啟發(fā),不斷地排錯,辨明是非,澄清模糊認識;不斷地產(chǎn)生思路，設計出新的路線(xiàn)。最后,由教師對路線(xiàn)進(jìn)行點(diǎn)評,分析每條路線(xiàn)的優(yōu)劣之處。這樣可使學(xué)生對問(wèn)題的理解更加主動(dòng)、深刻,做到由表及里,由此及彼,舉- -反三, 觸類(lèi)旁通。4追蹤前沿 充實(shí)教學(xué)有機合成是一一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域,每年都會(huì )涌現出許多新反應、新試劑。隨著(zhù)新反應、新試劑的應用,有機分子的合成路線(xiàn)更趨向簡(jiǎn)單、快速、高效、綠色。教師應在教學(xué)中向學(xué)生傳授這些知識，使學(xué)生了解學(xué)科的前沿,感受新知識的威力。以布洛芬為例:布洛芬是新-一代重要的非甾體消炎鎮痛藥物(圖8),作為阿司匹林的替代品,其解熱、鎮痛、消炎作用大于阿司匹林,而副作用卻比阿司匹林小得多,因此獲得了迅速發(fā)展。TM4COOH圉8布洛芬的結構式學(xué)生根據布洛芬的結構,自行設計出一條以異丁基苯為原料,經(jīng)傅-克反應生成對異丁基苯乙酮,再經(jīng)還原、溴代,生成1-( 1-溴乙基)4-異丁基苯,最后經(jīng)格氏反應生成布洛芬的路線(xiàn)(圖9,圖10)。這條路線(xiàn)繁瑣,并且格氏反應需無(wú)水無(wú)氧,條件較為苛刻,產(chǎn)率較低。MgBrBr==→.OHO<→圍9布洛 芬的逆合成分析口-AC.O +1 NaBHAICL2. PBr,1 MgELOOX<2 CO2圖10學(xué)生設計的布洛芬的合成路線(xiàn)示意圖實(shí)際上,早期工業(yè)生產(chǎn)采用的是Boots 工藝:以異T基苯為原料,經(jīng)傅-克反應生成對異丁基苯乙酮, .再經(jīng)達森縮合( Darzens condensation)、水解、肟化脫水、水解制得布洛芬。我國新華藥廠(chǎng)使用了改進(jìn)的Boots工藝,達森縮合后直接氧化制得布洛芬。這條合成路線(xiàn)回避了格氏反應,但仍存在步驟繁瑣、原料利用率低、耗能大,生產(chǎn)成本高,污染較嚴重的不足(圖11)。從布洛芬的結構來(lái)看,引人羧基應當是關(guān)鍵。這兩條路線(xiàn)之所以較繁瑣,也是由于經(jīng)歷多步反應引人羧基引起的。那么有沒(méi)有更簡(jiǎn)捷高效引人羧基的辦法呢?我們介紹了Monsanto 反應,以PdCl2(PPh;)2為催化劑,CH,OH+CO一+CH, COOH,學(xué)生受到中國煤化工下應來(lái)引人羧基，這條路線(xiàn)正是由美國Hoechst-Celanese公司與Boots 公司=1C工藝"(獲得1997年度美國總統綠色化學(xué)挑戰獎的變更合成路線(xiàn)獎)。HCNM H.G,原料利用率高而且不需要使用大量溶劑,對環(huán)境造成的污染較小(圖12)。26大學(xué)化學(xué)第26卷CICH.COOCHHOAICI,COOEtNHjOH,HaCH=NOH堅O<_O<-