血液動(dòng)力學(xué)在血管重構中的作用

264基礎醫學(xué)與臨床 Basic medical sciences and Clinics2004.243)文章編號:1001-6325(2004)3-0264-05血液動(dòng)力學(xué)在血管重構中的作用王桂清上海市腦血管病防治研究所,上海201318)摘要咖液動(dòng)力學(xué)主要是應用流體力學(xué)理論和方法研究血液流動(dòng)、血管生理和病理之間關(guān)系的一門(mén)邊緣性學(xué)科近年來(lái)國內外學(xué)者認為血液動(dòng)力學(xué)因素對血管重構有著(zhù)重要的影響當血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變后血管內皮細胞通過(guò)跨膜蛋白、信號傳導和基因表達等將力學(xué)信息傳遞到細胞內再經(jīng)過(guò)效應分子將轉導信號最終作用于相應的血管從而參與血管形態(tài)和功能的重構過(guò)程。本文旨在簡(jiǎn)述血液在流動(dòng)過(guò)程中血液動(dòng)力學(xué)因素對血管內皮細胞的形態(tài)和功能、平滑肌細胞增殖和細胞外基質(zhì)的生成等的影響。關(guān)鍵詞:血液動(dòng)力學(xué)血管重構內皮功能信號轉導;基因中圖分類(lèi)號:R322.1+2文獻標識碼血管疾病是人類(lèi)健康的頭號殺手全世界每年在血管分叉和拐彎等血液動(dòng)力學(xué)突然發(fā)生變化的部死于心腦血管疾病的人數高達1500萬(wàn)我國因心腦位血液動(dòng)力學(xué)異常是血管重構和動(dòng)脈硬化發(fā)生的血管疾病所致的死亡也約占病人總死因的50%左重要成因。Fumg等2,3研究證實(shí)血液流動(dòng)產(chǎn)生的右因此深入探討心腦血管疾病的發(fā)病機制對防治剪切力及其累加效應作用于內皮細胞可引起血管心腦血管疾病具有十分重要的理論意義和現實(shí)意壁組織重構從而影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和義。血管重構 vascular remodeling湜是指機體在生長(cháng)、病程轉歸。動(dòng)物實(shí)驗表明急性高血壓可在數小時(shí)發(fā)育、衰老和疾病過(guò)程中血管為適應體內外環(huán)境的內引起血管壁重構導致內皮細胞間間隙擴大血漿變化而發(fā)生的形態(tài)結構和功能的改變。血管重構包蛋白含免疫球蛋白及纖維蛋白原)滲入內皮下間括組份不變的重排( vascular rearrangement廂和結構、隙泚外高血壓還可引起血管纖維化血管變硬以功能變化的重建( vascular reconstruction)血管重構致該處血管彈性喪失4] Ameshima研究慢性肺動(dòng)作為心血管疾病的病理基礎其成因一直是醫學(xué)研脈高壓動(dòng)物模型血液動(dòng)力學(xué)與內皮細胞增殖的相互究領(lǐng)域的熱門(mén)課題之關(guān)系,他們對慢性肺動(dòng)脈高壓大鼠的主肺動(dòng)脈進(jìn)行1血液動(dòng)力學(xué)變化與心血管疾病組織檢查觀(guān)察到肺動(dòng)脈高壓大鼠肺動(dòng)脈內膜明顯增厚檢測內皮細胞中過(guò)氧化物酶體增生物激活受血管是人體內感受血液流動(dòng)變化最迅速的器體時(shí)發(fā)現肺動(dòng)脈高壓可誘導內皮細胞中過(guò)氧化物官。已知血液流動(dòng)過(guò)程中對血管產(chǎn)生的作用力主要酶體增生物激活受體的表達導致內皮細胞增殖S。有血管壓力和血液流動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的摩擦力即分別為另外血液動(dòng)力學(xué)異常也是血管功能損害的重要指垂直作用血管的血壓和平行于血管的剪切力。國內征。臨床研究證實(shí)血液動(dòng)力學(xué)參數是篩選卒中高外大多數學(xué)者都認為血管壁血壓增加或血流減慢危人群和預測腦卒中發(fā)生的可靠指標是人群發(fā)生所致剪切力降低都可誘導血管重構隊從而導致血管卒中的重要信號而且卒中患者發(fā)病時(shí)血液動(dòng)力學(xué)疾病的發(fā)生和發(fā)展。大量研究表明諸如動(dòng)脈粥樣明顯硬化、高血壓、腦卒中等常見(jiàn)心腦血管疾病的發(fā)生機標H中國煤化工與法檢測血液動(dòng)力學(xué)指CNMHG中高危個(gè)體發(fā)現血液理都與血液流動(dòng)時(shí)作用于血管的應力密切相關(guān)1。動(dòng)力學(xué)檢測能客觀(guān)反映腦血管功能損害和定量評估已知血管動(dòng)脈硬化的部位并非隨機發(fā)生而是發(fā)生腦卒中危險度當血液動(dòng)力學(xué)明顯異常時(shí)該患者的收稿日期204-04-19004.243)基礎醫學(xué)與臨床 Basic medical sciences and clinic265腦卒中患病風(fēng)險大大增加,為正常人的7.3倍6生長(cháng)因子等目標基因的mRNA水平隊從而調節基因因此開(kāi)展血液動(dòng)力學(xué)與血管重構關(guān)系的研究對于表達11此外切應力對培養的內皮細胞表達黏附闡明心血管疾病的發(fā)病機制、探索新的治療手段都分子如細胞間黏附分子- IC ICAM-1)血管間黏附分具有重大的理論和應用意義。子-VCAM-1)和E選擇素( E-selectin)具有調節作2血液動(dòng)力學(xué)對血管重構的影響用實(shí)驗顯示層流剪切力選擇性地上調腫瘤壞死因子誘導內皮細胞表達ICAM-12。血液動(dòng)力學(xué)研究血管是血液流動(dòng)的基礎而血液流動(dòng)產(chǎn)生的作還表明31通過(guò)細胞表面黏附分子,循環(huán)白細跑的用力又是血管重構的重要因素。大量研究表明],某一特殊亞群與內皮細胞特異部位黏附可介導免血液流動(dòng)對動(dòng)脈管內壁產(chǎn)生的作用力與血管形態(tài)和疫應答等多種反應。充分了解模擬機體內環(huán)境條件功能密切相關(guān)是血管重構的始動(dòng)環(huán)節。血液動(dòng)力下杋械力和黏附作用調節的細胞和分子杋制對探討學(xué)因素主要通過(guò)影響內皮細胞的形態(tài)和功能、影響血管重構過(guò)程內皮細胞的結構和功能改變是極其重血管平滑肌細胞的增殖和凋亡、調節細胞外基質(zhì)要的?！?extracellular matriⅸx,ECM舶的合成及消除等方面參與2.2血液動(dòng)力學(xué)與血管平滑肌細胞血管的結構和功能重建。血管平滑肌細胞( vasculmuscle2.1血液動(dòng)力學(xué)與內皮細胞VSMC)具有增殖、收縮和合成細胞外基質(zhì)等重要生血管內皮細胞始終受到血管中流動(dòng)的血液的流物學(xué)功能,體內平滑肌細胞也受壓力和剪切力作體力學(xué)作用。已知高血壓致使血流沖擊血管內膜,用,它們影響平滑肌表面大分子物質(zhì)的輸送在血管導致管壁增生、增厚管腔狹窄。管壁內膜受損后易重構中起著(zhù)關(guān)鍵的作用。高血壓時(shí)因血管內流體致膽固醇、脂質(zhì)等沉積,又加重了動(dòng)脈粥樣斑塊形靜壓升髙血管壁張力增加,SMC表現岀旺盛的増成。如遇到吸煙、飲酒、高脂血癥、糖尿病等危險因殖特性此時(shí)血管最顯著(zhù)的結構變化是中膜肥厚。子時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化會(huì )更加嚴重更為廣泛。最近,研究發(fā)現高血壓時(shí)血管壁張力增加,NSMC的容積Chiu等體外培養匯合的內皮細胞模擬內膜發(fā)現剪增加57%彈力層增加30%膠原增加136%14最切力對血管內皮細胞也有明顯影響在12dwn/cm作近 Vangieson等人也發(fā)現體內結扎大鼠腸系膜微血用內皮細胞24h后,內皮細胞伸長(cháng)的程度較管循環(huán)系統后在管徑為25-30m的血管內血管2dwn/cm3低剪切力的區域要大,內皮細胞在高剪切壁壓升高42.6±18)%~(17.1±2.3)%血管結扎力作用之下呈長(cháng)梭形細胞長(cháng)軸沿剪切力方向排列;5~10d后檢測血管璧內不同表型的平滑肌細胞發(fā)而低剪切力作用下已定向的內皮細胞發(fā)生重排內現,分化的血管平滑肌細胞長(cháng)度明顯增長(cháng),表明皮細胞排列方向逐漸紊亂8υ。另外還有學(xué)者報道VSMC增殖活躍。用溴脫氧尿苷摻入法檢測平滑肌內皮細胞對剪切力的這種適應性取向過(guò)程呈作用大增殖情況同樣發(fā)現在未分化的血管平滑肌細胞中小和時(shí)間的依賴(lài)性ν。以上提示血液流動(dòng)的作用力溴標記的脫氧尿苷含量明顯增多。提示血管機械性可改變血管內皮細胞的排列方向。負荷增加可直接誘導VSMC生長(cháng)。而 Ueba H血管內皮不僅是存在于血液與血管平滑肌之間等16研究發(fā)現切應力降低可明顯誘導血管平滑肌的屏障結構而且還是一個(gè)重要的內分泌器官。高細胞增殖而剪切力在生理范圍內人主動(dòng)脈平滑肌血壓時(shí)血管壓力可調節內皮細胞合成和分泌內皮細胞沒(méi)有形態(tài)學(xué)變化且沿血流方向的整齊排列。平素1、前列環(huán)素PG纖維蛋白溶解酶原激活物抑滑肌細胞游走在多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起制因子1。這些因子對血管重構都非常重要。著(zhù)十分重要的作用。 Redmond等將培養的人血Nerem報道剪切力可調節內皮細胞分泌血管活性因管平中國煤化工力學(xué)或流量為26mL/子動(dòng)脈水平剪切力(>15dm/cm2)下組織纖溶酶minCNMHG體中利用 Transwell游原激活物分泌增多靜脈水平剪切力1~4dlwn/cm2)走檢測儀檢測平滑肌細胞發(fā)現在23m/min流體中下分泌減少而內皮素-1在靜脈水平切變應力下分游走速度的血管平滑肌細胞是靜止力學(xué)條件下的2泌增加動(dòng)脈水平下分泌減少與體內觀(guān)察到的現象~3倍。此外血液動(dòng)力學(xué)所致內皮細胞分泌的內致。許多研究指出剪切力能調節血小板源性皮素1血小板源性生長(cháng)因子A或B等代謝產(chǎn)物對266基礎醫學(xué)與臨床 Basic medical sciences and Clinics2004.243)平滑肌細胞重構也具有間接影響。引發(fā)細胞內的各種磷酸化過(guò)程。G蛋白的分布不是2.3血液動(dòng)力學(xué)與細胞外基質(zhì)隨機的而是有功能區域之分。許多研究者報道血FCM包括膠原、蛋白聚糖、糖胺多糖、彈力纖維液流動(dòng)作用于內皮細胞表面G蛋白引發(fā)內皮細胞和糖蛋白等五大成分但習慣上將與基質(zhì)代謝密切內的各種磷酸化過(guò)程,導致血管內皮細胞沿血流方相關(guān)的酶如基質(zhì)金屬蛋白釃(MMPs)其特異抑制向發(fā)生重排。在無(wú)血液流動(dòng)的條件下體外培養劑金屬蛋白酶組織抑制因子(TMP〕也包括在內。的內皮細胞成多邊形細胞內微絲主要分布在細胞ECM除支持和連接組織細胞外還有著(zhù)復雜的信號的周邊部并形成致密周?chē)鷰Ъ毎醒胛⒔z很少轉導和功能調節作用。血液動(dòng)力學(xué)可調節細胞外基在穩定血流作用下內皮細胞發(fā)生重排并有應力纖質(zhì)的組織和組成這在血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化的維 stress fibers形成其排列方向幾乎與細胞長(cháng)軸平發(fā)病機制中起主要作用。 Oliver Thoumine18等使用行。這一過(guò)程是血液流動(dòng)誘導細胞內細胞骨架重平行平板流動(dòng)腔將培養的牛主動(dòng)脈內皮細胞暴露于組其中最明顯的是F-肌動(dòng)蛋白(F- actin)的重組F3odm/cm穩定的層流剪切力之下3~48h然后檢測肌動(dòng)蛋白可與G蛋白亞型cq和G形成復合物激內皮細胞的纖維結合素Fn)層粘連蛋In)Ⅳ型活G蛋白介導的信號轉導21膠原(ColⅣ和玻璃體結合蛋白(Vn)的組成情況和在血管重構早期血液流動(dòng)作用于血管可誘導含量的變化。在靜力學(xué)條件下F、In和ColⅣ同時(shí)單核細胞與血管內皮細胞黏附、遷移以及加快血小在細胞核周?chē)鷧^以顆粒形式、在細胞外以纖絲的形板聚集,這些作用與細胞內NFκB有關(guān)。已知NF式存在在剪切力條件下,Fn纖絲組成較粗的纖絲B是Rel蛋白家族成員,NF-kB/Rel家族成員共有束并具有沿剪切力方向排列的趨勢。除了這種組C- Rel ne-kBNF-κB2RelA和RelB。這些蛋白都有織形式的變化外這四種酸性蛋白的水平在剪切力一個(gè)300個(gè)氨基酸組成的氨基末端稱(chēng)為Rel同源作用下也發(fā)生了變化。當內皮細胞暴露于流場(chǎng)下3區其中包括DNA結合部位、二聚體化部分、(B抑~6h后這四種酸性蛋白質(zhì)都上升,12h后Fn的水制蛋白結合區及核定位序列。大量研究表明NF-kB平下降2倍24~48h后又增加其它幾種成分也分是免疫、炎癥和應激反應的主要調控因子故NF-kB別有不同形式的變化。此外流體作用力還有誘導的激活可能是血管重構的始動(dòng)機制2靜息狀態(tài)肌動(dòng)蛋白、細胞骨架的重構和影響細胞外基質(zhì)金屬下NF-kB與其抑制亞單位(IkB)結合,以無(wú)活性的蛋白酶的表達。最近 Korshunoy val9等結扎小鼠左形式存在于細胞漿中NFkB的激活主要是通過(guò)降側頸動(dòng)脈發(fā)現左側頸動(dòng)脈血流量明顯減少而右側解kB來(lái)實(shí)現的。血液流動(dòng)作用于血管內皮細胞頸動(dòng)脈血流量增加π0%,一周后檢測右側頸動(dòng)脈,可通過(guò)細胞膜lB激酶使kκB磷酸化然后與多個(gè)發(fā)現細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶αMMP9扆達上調,泛酸結合進(jìn)而由蛋白激酶降解,從而激活NF-κB。細胞外基質(zhì)變化可能也與此有關(guān)游離于細胞漿中的NF-κB移位至細胞核與炎癥反應3血液動(dòng)力學(xué)影響血管重構的途徑調節蛋白基因中的啟動(dòng)子區域相結合,調控各種炎癥反應基因轉錄形成各種信號下游產(chǎn)物如細胞因血液動(dòng)力學(xué)作為外部信息,如何影響血管的生子腫瘤壞死因子、干擾素、白介素、黏附分子如細胞理功能以及相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展,也就是說(shuō),血間黏附分子、E選擇素、趨化因子單核細胞趨化蛋白液動(dòng)力學(xué)信息如何傳入細胞,進(jìn)而引發(fā)血管重構,等2。最近$h2等報道,剪切力誘導內皮細胞已成為近年來(lái)國內外研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。有研究表白介素aβ亞基結合結合后通過(guò)蛋白激酸PKC和明血液流動(dòng)作用于相應的血管內皮細胞調控由G/或Ⅸ信號傳至胞漿內,PIK活化促進(jìn)了RAS蛋白和核因子κBNF-kB介導的信號轉導通路,從和中國煤化工Raf-1向胞質(zhì)膜聚集而調節內皮細胞多種基因表達導致血管的結構和并由CNMHG磷酸化激動(dòng)MAPK激功能改變∞]。酸(MEK導的MEK-ERK蛋白激酶的活化或導致G蛋白是一個(gè)膜內側的異型三聚體家族這抑制NF-kB的IkB降解活化的NF-κB由胞漿移位家族的成員均與一類(lèi)7次跨膜的受體蛋白直接作至胞核參與轉錄調節。用可以引起膜脂質(zhì)分解、cGMP生成及Ca2+的變化血液動(dòng)力學(xué)作用相應內皮細胞可引起內皮細胞004.243)基礎醫學(xué)與臨床 Basic medical sciences and clinic267內基因表達的改變。有研究提示內皮細胞將血液動(dòng)它與剪切力的誘導作用有關(guān)。當突變使這一序列發(fā)力學(xué)信號傳入到核內調控相關(guān)基因的表達此作用生改變時(shí)對應力的反應性下降或消失。并且有研與其作用大小及時(shí)間有關(guān)。大量研究發(fā)現流體剪究表明sSRE與內皮細胞內DNA特異性結合,可使切力可調節早期基因的表達與調節血管張力、誘導基因產(chǎn)物上調和下調。這類(lèi)基因產(chǎn)物包括:氧化血栓形成、控制細胞生命周期以及血管炎癥反應有氮合酶內皮素-1血小板衍化生長(cháng)因子(PDGF-B),關(guān)233最近 Ohura m等利用DNA基因芯片技原癌基因 c-Fos d-Jm轉化生長(cháng)因子TGF3)和單術(shù)檢測內皮細胞DNA發(fā)現,將內皮細胞暴露在細胞趨化蛋白-1等2728的振蕩應切力和層流應切力24h后內皮細胞大約有3%左右的基因表達增加一倍以上而4小結且在層流應切力下內皮細胞中有關(guān)DNA合成及細綜上所述血液流動(dòng)可引起血管內皮細胞、平滑胞生命周期的基因表達明顯降低迻多因素分析研究肌細胞和細胞外基質(zhì)改變是導致血管重構的重要發(fā)現血液作用力影響在血管重構中的作用基因表因素。血液動(dòng)力學(xué)異?？赏ㄟ^(guò)內皮細胞表面G蛋達〔如纖維蛋白溶酶原活化因子、纖維蛋白溶酶原抑白、受體和細胞內轉導信號等多環(huán)節調節血管重構制物內皮素1,TCF-3和膠原蛋白NMak等利的發(fā)生和發(fā)展。因此針對血液動(dòng)力學(xué)作用的不同環(huán)用基因技術(shù)在一些剪切力反應基因的啟動(dòng)子上游節有效控制血管重構過(guò)程將是今后研究的重點(diǎn)為序列中確定了一種應力響應元件(SSRE),如在有效預防和治療心血管疾病提供新的思路PDGF-B的啟動(dòng)子上游有一個(gè) GAGACO的6b序列參考文獻1 ]Lovett JK, Rothwell PM. 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Endotllium,2003,104-5)267-275Hemodynamics and vascular remodelingWANG Gui-qingShanghai Institute of Cerebral Vascular Disease Prevention and Cure Shanghai 201318, ChinaAbstract: Hemodynamic forces play an active role in many physiological and pathophysiological processes of the cardiovascular system. Vascular remodeling changes of structure geometry and mechanical properties of the artery plays arole in many patho physiological processes. Several lines of evidence support a role for hemodynamic forces in the derelopment and progression of vascular cell such as endothelial cell, vascular smooth muscle cell and extracellular ma-trix. This review focuses on the role of hemodynamic forces in vascular remodeling relevant to vascular diseases. Cellularsignal involves a complex interplay between cytoskeletal and biochemical elements and results in changes in G proteinssignal transduction and gene expression. e review current knowled v凵中國煤化工 r remodeling and summarize the molecular mechanisms believed responsible for endothelialC N MH Emphasis on signal trans-Key words hemodynamics aascular remodeling endothelial function signal transduction gene