拉夫替丁的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2004. 35(7)●393. .拉夫替丁的合成陶鋒|，呂春緒2(1.江蘇亞邦集團公司醫藥研究所，江蘇常州213163; 2. 南京理工大學(xué)，江蘇南京210009)摘要: 2-氨基-4-甲基吡啶經(jīng)溴代、氧化、還原、再氧化成醛、與乙二醇成縮醛后醚化得2 [4- (四氫吡喃-2-基氧基)-(2Z)-丁烯基氧基]-4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)吡啶，再將脫THP保護基、Gabriel 反應、肼解-鍋合成， 然后經(jīng)酰胺化和縮醛水解、與哌啶縮合等反應制得Hz受體拮抗劑拉夫替丁，總收率6.8%。關(guān)鍵詞:拉夫替丁: H2 受體拮抗劑:抗潰瘍藥物:合成中圖分類(lèi)號: R975+.6文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2004)07-0393-03拉夫替丁(lafutidine, 1)，化學(xué)名為2-[(2-呋適當改進(jìn):改用毒性較小的甲苯替代苯[2]作縮醛化喃甲基)亞磺?；鵠-N-[ (2Z) 4-[[4-(1-哌啶基甲基)-溶劑，無(wú)需分離直接與4-(四氫吡喃-2-基氧基)-2-吡啶基]氧基]-2-丁烯基]乙酰胺，是由日本(2Z)-丁烯-1-醇反應制得6,收率80.9% (文獻[2]Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的H2受體拮抗劑，71.3%);將脫保護基、Gabriel 反應、肼解等3步2000年首次在日本上市。本品具有持續的抗分泌作反應用“一鍋法”完成，并改用DMF為溶劑直接由用及潛在的粘膜保護作用,主要用于胃潰瘍、十二指6制得7，簡(jiǎn)化了工藝，收率由41.2%[2]提高到腸潰瘍及胃炎的治療1。69.9%;制備9時(shí)將回流時(shí)間延長(cháng)至48h(文獻[2]:文獻[2]以2-氨基-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)溴代、24h)，并確定最佳溶劑配比為丙酮-水(10:8),氧化、還原、氧化成醛、縮醛化、醚化、脫保護基，收率 59.8% (文獻([): 52%)。改進(jìn)后的總收率6.8%再經(jīng)Gabriel反應、肼解、酰胺化、縮醛水解，最(文獻[2]:總收率3.0%)。后與哌啶縮合得1(圖1)。本文參考文獻(3~s),進(jìn)行NH2 Naero3H,CCOHOOC.Crr Br KeBH/BFe_HOH2C.BNEOHC、Br35①PPTSEtOH①(CH2OHD2.②SOCl259p=八-NH2.②Ho個(gè)一OTHP.⑧鄰苯二甲酸亞肢鉀鹽NaOH, K2COy, Bu,NHSOa④NHNH2. H2O6_O2N0O