地奧司明的合成工藝

第29卷第8期實(shí)驗室研究與探索Vol 29 No 82010年8月RESEARCH AND EXPLORATION IN LABORATORY地奧司明的合成工藝李玉山,王經(jīng)安(西安惠豐生化集團股份有限公司,陜西西安710075)摘要:介紹一種改進(jìn)的地奧司明的合成方法,以橙皮苷為原料,溶解于吡啶中與碘發(fā)生碘代反應,經(jīng)過(guò)脫氬反應制得地奧司明?？疾炝送读媳?、反應時(shí)間、反應溫度、水解條件等影響產(chǎn)品收率和含量的因素得到最佳反應條件如下:投料比5:1(吡啶:橙皮苷v/w),反應時(shí)間10h,反應溫度90~95℃,水解pH11,時(shí)間1h,溫度70℃。得到2種規格的產(chǎn)品,產(chǎn)品I含量為95.82%,收率78.26%;產(chǎn)品Ⅱ含量為90.31%,收率16.43%。該工藝具有生產(chǎn)成本低,工藝穩定,收率和含量高,物耗、能耗顯著(zhù)降低的優(yōu)點(diǎn)關(guān)鍵詞:橙皮苷;地奧司明;合成;純化中圖分類(lèi)號:R914.5文獻標識碼:A文章編號:1006-7167(2010)08-0039-03The Synthesis Technology of DiosminWANG Jing-anXi'an Huifeng Biochemistry Group Share Co, LTD, Xi'an 710075, China)Abstract: This article described the synthesis technology of diosmin. It was prepared from hesperidin by dehydrogenatereaction with iodine in solvent pyridine. The impact of various reaction conditions on the yield and content was studiedsuch as feed ratio, reaction time, temperature and hydrolysis conditions. The optimum reaction conditions weredetermined; the feed ratio of pyrdine and hesperidin is 5: I(v/w), reaction time 10 h, temperature 90-95C Thehydrolysis conditions were optimized as follows: PH 11, 70C, I h. Two special products were got: the yield of 78.26%and the content 95.82%, the yield of 16.43% and the content of 90. 31% respectively. This study has the advantage oflow cost and high content and yieldKey words: hesperidin; diosmin; synthesis; purification治療急性或慢性痔瘡發(fā)作,靜脈曲張,下肢水腫,改善引靜脈張力,保護微循環(huán),臨床用于痔瘡和肢體靜脈回流地奧司明( Diosmin)又名洋元荽甙,香葉木苷,布障礙23。微?；貖W司明可明顯減輕手術(shù)患者下肢桔甙,存在于蕓香科植物兩面針[ Zanthoxylum nitic疼痛,使腫脹消退“。文獻[5]中以溴對橙皮苷脫氫( RoxbDC.)]的根及佛手 Citrus modicaL.分兩步反應,工藝繁瑣,條件復雜,而且用到有毒試劑Sarcodactylis(Noo!.) Swingle的果實(shí),檸檬 Citrus limon溴水,成本很高,收率只有56.2%,含量為92.0%,文Bum果皮中提取。分子式C23H32O13,相對分子質(zhì)量獻[5]中以NBS/過(guò)氧化苯甲酰對橙皮苷脫氫,工藝復601,為7-位連有雙糖基的黃酮類(lèi)藥物,該藥由法國施雜需要特殊試劑,成本較高,收率低,都不適合工業(yè)化維雅公司開(kāi)發(fā),于1987年首先在法國上市。地奧司生產(chǎn);文獻[6]中以碘對橙皮苷脫氫,以吡啶為溶劑明具有增強靜脈張力降低毛細血管通透性及增強抵工藝過(guò)鏟簡(jiǎn)烹法。A·,但含量不詳。文獻[]抗力增加淋巴管收縮作用及淋巴引流速度作用,具有中報中國煤化工且要用到醋酐,吡啶,溴CNMHG操作困難。馮宣收稿日期:2009-10-03等報道地奧司明的合成工藝雖不用吡啶但要用氫作者簡(jiǎn)介:李玉山(1974-),男,陜西鄉人,工程師,從事天然產(chǎn)氧化鈉和碳酸鉀等強堿性物質(zhì),對設備腐蝕嚴重且收物化學(xué)研究。E-mail; liyushan0508@率僅為70%,含量不祥。文獻[9]采用碘/吡啶脫氫實(shí)驗宣研究與探索第29卷收率較高,但含量不詳。文獻[10]采用了溴和碘2種2.3合成方法方式脫氫,碘脫氫收率69%,含量99%,溴脫氡收率僅地奧司明的合成路線(xiàn)如圖1所示。精密稱(chēng)取橙皮58%,含量89%。本文對反應的工藝條件進(jìn)行優(yōu)化,苷,加人5倍量的吡啶(v/w)充分攪拌使之溶解,然后使成本下降,收率提高,含量提髙,采用分級沉淀法得加入橙皮苷的1/2倍量(w/w)的固體碘在90~95℃到兩規格的產(chǎn)品,其結果分別為含量95.82%,收率下回流攪拌反應10h,減壓濃縮呈糊狀,充分回收吡78.26%;含量90.31%,收率16.43%,總收率啶濃縮物呈紅棕色。然后加入等量的甲醇充分溶解94.69%,而且物耗能耗都有大幅下降,已應用于工業(yè)雜質(zhì)如此操作3次,直至甲醇液幾近澄明后,過(guò)濾,沉化生產(chǎn)。淀物為粗品地奧司明,顏色呈灰白色。濾液回收甲醇2材料與方法粗品以純化水充分洗滌去除殘留的有機試劑。粗品地奧司明以5%(w/w)的氫氧化鈉溶解至pHl1后加入2.1材料與儀器5%(w/w)溶性炭在70℃下水解1h,板框壓濾,濾液吡啶,碘,甲醇,氫氧化鈉,鹽酸均為分析純,橙皮呈紅棕色,此時(shí)濾液以1:1鹽酸調pH9~10,充分攪苷(92.56%,陜西惠豐制藥有限公司),磁力攪拌器拌,生成淺黃色沉淀過(guò)濾,濾餅以純化水洗至中性后烘(鞏義市杜甫儀器廠(chǎng)干,稱(chēng)重,測含量;過(guò)濾的濾液再次以1:1鹽酸調pH2.2檢測方法7左右,得到棕褐色沉淀,壓濾,濾餅以純化水洗去水按照歐洲FP6.0的標準檢測。溶性雜質(zhì)洪干,稱(chēng)重,測含量/OCH(Cl2H2 Og)o(Cu2HzOgJOOH O橙皮苷(Cu2HzIOg)OOCH3.地奧司明圖1地奧司明的反應式含量9582%,mp278.5℃(文獻[1]277~279℃);產(chǎn)品Ⅱ3結果與討論收率1643%,含量90.31%,mp277.5℃(文獻[1]277得到2種規格的地奧司明產(chǎn)品,產(chǎn)品I收率7826%,279℃)。標準品和合成產(chǎn)品的HPLC圖譜如圖2所示。(a)對照品(b)產(chǎn)品I(c)產(chǎn)品Ⅱ圖2地奧司明的HPLC圖譜3.1溫度的影響副反V凵中國煤化工溶液黏度增加導致溫度影響的結果如表1所示。溫度對合成反應影副CNMHG下降,收率降低。溫響很大,溫度升高可加速地奧司明的生成,有利于反應度低,漢應速度低,從熱力字分竹,溫度過(guò)低反應不完向正反應方向進(jìn)行。因為溫度升高,分子碰撞幾率加全,碘的殘留高,而且會(huì )使反應時(shí)間延長(cháng),增加了物耗大,反應體系黏度下降,有利于正反應,但同時(shí)增加了能耗,不同的反應溫度會(huì )使產(chǎn)品的收率和含量不同。李玉山,等:地奧司明的合成工藝41本實(shí)驗采用90~95℃的反應溫度,產(chǎn)品的收率和含量司明,表面上看,似乎收率增加,實(shí)則產(chǎn)品含量降低質(zhì)均達到最高。量不符合要求。本實(shí)驗以反應10h為宜表1反應溫度的影響3.4水解條件的影響反應溫度/℃收率/%含量/傳統的方法是用嗎啉水解脫碘,但嗎啉會(huì )嚴重污染環(huán)境,改用堿水來(lái)水解大大降低了生產(chǎn)成本,做到清潔生產(chǎn),堿水水解的最佳工藝條件為:堿水液pH11,100-105在70℃下攪拌Ih3.2投料比的影響4結語(yǔ)投料比的影響結果如表2所示。通過(guò)對地奧司明合成工藝參數的分析,找到了最表2原料配比的影響佳工藝參數為:投料比5:1(吡啶:橙皮苷(v/w),反吡啶的量/倍碘的量/倍收率/%含量/%應時(shí)間10h,反應溫度90-95℃,水解pH11,時(shí)間1h,溫度70℃。得到2種規格的產(chǎn)品,產(chǎn)品I含量為92.739582%,收率78.26%;產(chǎn)品Ⅱ含量為90.31%,收率695.2316.43%。該法已應用于工業(yè)生產(chǎn)中,具有成本低,收隨投料比的增加,地奧司明的收率先增加后減小率高的優(yōu)點(diǎn)。吡啶過(guò)量會(huì )發(fā)生一系列的副反應。吡啶不足,橙皮苷參考文獻( References):溶解不完全,反應不徹底,從表面看收率增加,實(shí)則有部分橙皮苷未參與反應,結果使產(chǎn)品含量下降。在生[1]《化學(xué)化工大辭典》編委會(huì ),化學(xué)化工大辭典[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2003:379380產(chǎn)實(shí)際中投料量往往要比理論值大,適當增加反應物[2] Del Rio JA, Fuster M D, Gomez F,a. Citrus Limon: ource of量可促使反應向正反應方向進(jìn)行,反應過(guò)程中溫度f(wàn)lavonoids of pharmaccutical interest J]. Food chemistry, 2004, 84:控制不當,副反應增加,消耗了反應物的量,也會(huì )使投料量增加,以抵消損失的反應物,但碘的用量過(guò)大會(huì )造31 Cesarone M R,Bhd, Pellegrini L,aa. enoruton VS D成資源浪費、污染環(huán)境,對后序分離純化很不利。本實(shí)[冂]. angilalgy,2006,57(2):131-1378驗中吡啶的用量為橙皮苷的5倍(v/w),碘的用量為[4]熊偉,李,陳瞰,等微?；貖W司明緩解創(chuàng )傷及骨科手橙皮苷的0.5倍(w/w),術(shù)后患者下肢腫脹和疼痛癥狀的定量評估[打].中國臨床康復3.3反應時(shí)間的影響,22(9):22-25.反應時(shí)間的影響結果如表3所示。[5表3反應時(shí)間的影響isolation and structure of erioditcyol glycoside[J]. JAM Chem Soc1960,82(11):2803反應時(shí)間/h收率/%[6]章思規,章偉.精細化學(xué)化學(xué)品及中間體手冊[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2004:705[7]楊?lèi)?ài)玲.橙皮苷及其系列產(chǎn)品的提取工藝[J].精細化工,2002,93.2791.8419(5):259-261[8]馮宣朱星枚李曉蹕.地奧明合成工藝改進(jìn)[J].第四軍醫大反應時(shí)間越長(cháng),地奧司明的收率先增加后降低,而學(xué)學(xué)報,2008,29(21):1947且時(shí)間越長(cháng),副反應越多,雜質(zhì)越多,后序分離純化越9]單楊李高陽(yáng)汪秋安等橙皮苷半合成5種生物活性黃剛類(lèi)化合物[J].有機化學(xué),2008,28(6):10241028困難,且產(chǎn)品的收率降低溶劑的損耗越大,能耗越高。[10]駱萌地奧司米的合成與研究[.化工中間體,200(6)反應時(shí)間較短,反應不徹底,橙皮苷未徹底轉化為地奧名人名言中國煤化工人的天職在于勇于探dHCNMHG一哥白尼