阿立哌唑的合成

第16卷第2期中國藥物化學(xué)雜志Vol.16 No.2 p. 1082006年4月總70期Chinese Jourmal of Medicinal ChemistryApr.2006 Sum 70文章編號: 1005 - 0108(2006)02 - 0108 - 02阿立哌唑的合成朱航昌,陳國華,張軍忍,李強(中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室,江蘇南京210009)摘要:以間氨基苯甲醚為原料,經(jīng)縮合、傅克?；?、成醚、取代4步制得抗精神病藥阿立哌唑,并對原工藝進(jìn)行改進(jìn)。目標物的化學(xué)結構經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜及質(zhì)譜確證,該合成方法原料易得,操作簡(jiǎn)便,總收率為45.1%。關(guān)鍵詞:藥物化學(xué);藥物制備;工藝改進(jìn);阿立哌唑中圖分類(lèi)號:R914.5文獻標識碼:ASynthesis of aripiprazoleZHU Hang chang, CHEN Guo-hua, ZHANG Jun-ren, LI-Qiang(Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical Universisy, Nanjing 21009, China)Abstract: Aripiprazole was synthesized by condensation of 7-(4-bromobutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyri(5)and 1-(2, 3-dichlorolphenyl)-piperazine dibydrochloride. Compound 5 was prepared by condensation of 7-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril(4) and 1, 4-dibromobutane. Compound 4 was obtained from m -anisidine bycondensation and F-C acylation. The structure of target compound was confirmed by IR, H-NMR, MS andthe total yield was 45. 1 % .This procedure has advantages of simple starting material and convenient operations.Key words: medicinal chemistry;drug preparation;process improvement; aripiprazole阿立哌唑(aripiprazole, 1)是日本Otsuka氫2(1H)-喹啉酮(5),最后,5與1-(2,3-二氯苯Pharmaceutical公司開(kāi)發(fā)的新型非典型抗精神病基)哌嗪二鹽酸鹽縮合得化合物1。合成路線(xiàn)見(jiàn)藥,于2002年11月在美國上市,其化學(xué)名稱(chēng)為7-.圖1。[4-[4-(2, 3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4二在中間體4的制備中,文獻[2, 3]是以間氨基氫-2(1H)-喹啉酮。本品具有獨特的作用機制與苯酚為起始原料,與3~氯丙酰氯縮合得中間體3-藥理活性,對精神分裂癥有很好的療效,且錐體外氯_N-(3-羥基苯基)丙酰胺,再于無(wú)水三氯化鋁存系反應和體質(zhì)量增加的不良反應很小[1。在下環(huán)合得中間體4。其中,間氨基苯酚在乙酸.阿立哌唑(1)的合成路線(xiàn)有多種,本文作者參乙酯中與3~氯丙酰氯縮合,再用飽和碳酸氫鈉調考文獻[2~ 5],通過(guò)分析比較,選取了一條適合工pH,所得的產(chǎn)物3~氯-N-(3_羥基苯基)丙酰胺呈業(yè)化生產(chǎn)的合成路線(xiàn),并對其進(jìn)行了改進(jìn):以間氨棕色黏稠物，很難提純,收率不高(85%),且直接基苯甲醚(2)為起始原料,與3~氯丙酰氯?；朴绊懴乱徊江h(huán)合的收率(兩步總收率為68%)。得中間體3-氯-N-(3.甲氧基苯基)丙酰胺(3), 3.本文作者改用間氨基苯甲醚(2)為原料,在二氯甲于無(wú)水三氯化鋁存在下經(jīng)傅克?；h(huán)合并脫去甲烷 和中國煤化工下酰氯,收率高達基得7-羥基3, 4-二氫-2(1H)-喹啉酮(4),4與1，98三理方便,無(wú)需重結4-二溴丁烷反應得中間體7-(4-溴丁氧基)-3,4二晶即TYHE NMH G總收率為78.4%。收稿日期:2005 - 09- 19作者簡(jiǎn)介:朱航昌(1981 - ),男(漢族),浙江義烏人,碩士研究生,主要從事藥物合成研究, Tel: 1370828535 E mail:hamur@ etang. com。第2期朱航昌等:阿立哌唑的合成實(shí)驗中發(fā)現,在中間體5的制備過(guò)程中,有1,4二生成,提高了收率。目標物1用乙腈代替乙醇重溴丁烷兩個(gè)溴均被取代的副產(chǎn)物生成,作者采用結晶所得產(chǎn)物純度較好,經(jīng)HPLC檢測可達提高1,4-二溴丁烷投料比的方法,將摩爾比由文99.5%。獻[4]的1.5:1 提高到2.5:1,減少了該副產(chǎn)物的CICICH2)2COCIAICyBr(CH)4BrHzCO^NH2CH2ClyNaHCO2HOoKz2CO3jH●2HC10(CH2)4N(0(CH2)BrEIyN1cl ClFigure 1 Synthetie route of aripiprazole所用儀器為YR-3型熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校69.0 g(0. 46 mol)、1-(2, 3~二氯苯基)哌嗪二鹽酸鹽正)、Nicolet Impact 410型紅外光譜儀(KBr壓76.0 g(0.25 mol)、三乙胺114.8 mL(0.83 mol)、乙片)、AV - 300(300 MHz)型核磁共振儀(TMS為腈700mL,加熱回流6ho趁熱過(guò)濾濾液減壓濃內標)、Agilent 1100 LC- MS型質(zhì)譜儀?？s,加入二氯甲烷,水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,濃3-氯-N-(3-甲氧基苯基)丙酰胺(3)的制備:縮得淺黃色固體,用乙腈重結晶兩次即得白色片狀于2 000 mL的三頸瓶中投入間氨基苯甲醚61.5 g晶體(1) 63.8 g, 收率71%, mp 139~141七。IR(0.5 mol)、二氯甲烷600 mL、碳酸氫鈉24.0 g(KBr)σ:3191、3105、3051、2945、2810、1677、1627、(0.5 mol)。攪拌,冰浴冷卻下滴加3_氯丙酰氯1594、1576、1521.1378、1197、1047. 1030、858、830、61.5 mL(0.65 mol),滴完繼續攪拌1 h。抽濾,有806.779 cm -1.'H-NMR(CDCAlz)8:1.65(4H, m)、機層水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,濃縮得白色粉2.45(2H, t)、2.78(6H, t)、2.90(2H, t)、3.18(4H,末狀固體(3) 104.5 g,收率98% , mp 84~86 C。s).3.96(2H, t).6. 36(1H, d)、6.54(1H, dd).6.967:羥基3, 4-二氫-2(1H)-喹啉酮(4)的制備:(1H, dd)、7.05(1H, d).7.15 (2H, m)、8.50(1H,s)。，于500 mL的三頸瓶中投入化合物385.4 gMS m/z:448.1[M+ H]*、470.1 [M+Na]*。(0.4 mol)、無(wú)水三氯化鋁400.5 g(3.0 mol)。攪拌,于170 C反應5 h。冷卻,將反應物倒入冰水參考文獻:中,析出粉紅色沉淀,過(guò)濾,濾餅用體積分數為[1]羅榮.阿立哌唑- 新型抗精神病藥[].現代診斷與治80%的乙醇重結晶得淺黃色晶體(4) 52.1 g,收療, 2003, 14(6):372-373.率80%, mp 228~232 C。[2] Mayer F, Zutphen L, Philipss H. Bechreibung der ver-7-(4溴丁氧基)-3, 4-二氫_2(1H)-_喹啉酮(5)suche drsellung der arylide[J]. Ber, 1927, 60( 10): 858的制備[4]:于1 000 mL三頸瓶中投入化合物4- 864.48.9 g(0.3 mol)、無(wú)水碳酸鉀66.2 g(0. 48 mol)、[3] Noboru S. Synthesis of 1-2-tert-aminalkyl)-3, 4 dihydro-artbsyils[J].Chem Pharm Bull, 1961,9(12):970- 975.1, 4-二溴丁烷104.5 mL (0.75 mol)、DMF500 mL,于60 C反應6 h。過(guò)濾,濾液減壓濃縮，[4] Oshiro Y, Stato s, Kurahashi N, et al. Novel antipsy-chotic agents with dopamine autoreceptors agonist加入二氯甲烷,水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾，濃properties: synthesis and pharmacology of 7-[4-(4-1-縮,加入無(wú)水乙醇冷凍過(guò)夜,抽濾,烘干得白色晶pheny-1-piperazinyI) butoxy]-3, 4-dihydro-2-(1H)-體(5) 72.4g,收率81%(文獻[4]:收率78%),中國煤化工hem, 1998, 41(5): .mp 109~111 C。阿立哌唑(1)的合成[5]:于1 000 mL的茄形YHCNMH G[5] Oshiro Y, Stato S. Carbostyril deivatives[P]. FEP:367141,瓶中投入化合物5 68.5 g (0.23 mol)、碘化鈉1990- 05 -09.