喹賽多的合成工藝研究

中國獸藥雜志2013,47(8):42-44薛克友喹賽多的合成工藝研究薛克友,袁宗輝2,張衛元,劉潔(1.武漢回盛生物科技有限公司,湖北省獸藥工程技術(shù)研究中心,武漢430042;2.華中農業(yè)大學(xué)國家獸藥殘留基準實(shí)驗室農業(yè)部食品安全評價(jià)重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗室,武漢430070)[收稿日期】2013-04-16[文獻標識碼】IA[文章編號]1002-1280{2013)08-0042-03[中圖分類(lèi)號]s859.796[摘要]以苯并呋咱-N-氧化物和丙酮醛縮二甲醇為起始原料,N,N-二甲基甲酰胺為溶劑,吡略烷為催化劑,經(jīng)過(guò) Beirut反應得到喹嚶啉-1,4-二氧-2-甲醛縮二甲醇,喹嗯啉-1,4-二氧2-甲醛縮二甲醇在以甲醇為溶劑、濃鹽酸為催化劑的條件下與氰乙酰肼反應生成喹賽多。終產(chǎn)物喹賽多經(jīng)核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜、紅外光譜進(jìn)行確證?？偸章蕿?5.8%[關(guān)鍵詞]喹賽多;合成工藝研究;苯并吠咱-N-氧化物; Beirut反應The Synthesis Technologic Study of CyadoxXUE Ke-you, YUAN Zong-hui, ZHANG Wei-yuan, LIU Jie(l. Wuhan Husen Biotechnology Co, Lud, Hubei Province Veterinary Drug Engineering Research Center, Wuhan 430042, China2. National Reference Laboratory of Veterinary Drug Residues/MOA Key Laboratory of Food Safety EualuationHuazhong Agricultural University, Wuhan 430070, ChinaAbstract: 2-formylquinoxaline-1, 4-dioxide dimethylacetal was obtained by benzofuroxan-N-oxide andpyruvaldehyde dimethylacetal which were dissolved in N, N-dimethyl formamide and pyrrolidine was usedcatalyzer. 2-formylquinoxaline-1, 4-dioxide dimethylacetal was dissolved in methanol and concentratedhydrochloric acid, then reacted with cyanoacetylhydrazine to obtain cyadox. Cyadox was identified by H-NMRC-NMR. MS, and IR. The total yield was 55. 8%Key words: cyadox; synthesis technologic study; benzofuroxan-N-oxide Beirut reaction喹賽多是喹嗯啉-1,4-二氧類(lèi)一個(gè)新品但是缺乏相關(guān)的工藝數據,因此研究探索該合成路種。臨床研究表明喹賽多毒性小2-3,其安全性線(xiàn)的工藝數據是非常有必要的。本試驗采用第二優(yōu)于其他同類(lèi)藥物,用藥后吸收快,消除迅速,殘留條路線(xiàn)進(jìn)行研究期短,無(wú)積蓄作用。對豬、羊、魚(yú)、雞等靶動(dòng)物具有1材料與方法良好的抗菌促生長(cháng)提高飼料利用率等作用6。1.1儀器與原料X-4型熔點(diǎn)測定儀, Digilab因此進(jìn)行喹賽多的合成工藝研究和產(chǎn)品研發(fā)有利FS30紅外分光光度計 Flash EA12型元素于改善我國飼料添加劑匱乏老化的狀況。根據國分析儀,Ⅴ arian cheminova-300型核磁共振儀,內外文獻報道,目前喹賽多的合成路線(xiàn)主要有兩 agilent10sees高效液相色譜儀,J-1型電動(dòng)條,一是苯并呋咱-N-氧化物經(jīng) Beirut反應、氧化攪拌器,SHD型水循環(huán)真空泵,HH型恒溫水浴反應成腙反應制備8,該路線(xiàn)在氧化過(guò)程中需鍋,DGX-9243B-1電熱鼓風(fēng)干燥箱。二氧化硒做氧化劑,且需高溫,后處理繁頊,不易工苯并呋咱-N-氧化物、丙酮醛縮二甲醇、吡咯業(yè)化◇。另一條是苯并呋咱-N-氧化物經(jīng) Beirut烷、氰乙酸乙脂、N,N-二甲基甲酰胺、水合肼、甲反應、成腙反應制備(圖1),該路線(xiàn)條件簡(jiǎn)單,醇濃鹽酸、無(wú)水乙醇一甲亞砜均為工業(yè)品。中國煤化工作者簡(jiǎn)介:薛克友碩士,獸醫師從事新獸藥的研究開(kāi)發(fā)工作。E- mail: xkyhdCNMHG2013,47(8):42~44/薛克友,等中國獸藥雜志H路線(xiàn)一NyCHO NH2NHCOCH2CN苯并呋咱-N氧化物喹賽多LCH3 NH NHCOCH2CN苯并呋咱N氧化物喹啉-1,4二氧2-甲醛縮二甲醇喹賽多圖1喹賽多合成工藝路線(xiàn)1.2實(shí)驗方法-C=0;1503cm為苯環(huán);732cm為苯環(huán)鄰位取代1.2.1喹嗯啉-1,4-二氧-2-甲醛縮二甲醇的(喹嗯啉環(huán));HNMR(3O0Hz,DMSO):84.43(s,2H)合成在裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計和7.76-7.99(m,2H),8.47-8.49(m,2H),8.54(s,滴液漏斗的四口燒瓶中準確投入苯并呋咱-N-氧1H),.04(s,1H),12.37(s,IH);核磁共振碳譜(化物272g,N,N-二甲基甲酰胺50mL,攪拌溶CNMR)(300Hz,DMSO):824.37(-CH2-),115.92解,當形成澄清透明的溶液后加入丙酮醛縮二甲醇(-CN),119.8(-CH=),120.0(-CH=),127.630.0g,然后再滴加吡咯烷4.0mL進(jìn)行反應。整個(gè)(-CH=),132.1(-CH=),132.4(-CH=),33.6反應體系在避光的條件下反應24h。完畢后靜置1(-CH=),137.2(-CH=),137.6(-CH=),137.9h,抽濾,甲醇洗滌產(chǎn)品,70℃的烘箱放置2h,得淡(-CH=),165.8O黃色固體28.6g,收率60.6%。熔點(diǎn)為133~;元素分析(C12HN3O3)理134℃,HNMR(300Hz,CDCl3),83.58(t,J=1.2論值(實(shí)測值,%):C53.14(5286)、H3.34(3.43)、Hz,6H),597(s,1H),7.86~7.90(m,2H),8.54N25.82(25.78)。(s,1H),8.57~8.63(m,2H)。2結果與討論1.2.2氰乙酰肼的合成水合肼50mL用無(wú)水乙2.1結構確證中間體喹嗯啉-1,4-二氧-2醇80mL稀釋,在不斷攪拌下,緩慢滴加氰乙酸乙甲醛縮二甲醇、氰乙酰肼和終產(chǎn)物喹賽多的熔點(diǎn)與酯100mL。溫度控制在15℃左右反應2h。完畢文獻值1基本一致;中間體喹嗯啉-1,4-二后靜置1h,抽濾無(wú)水乙醇洗滌產(chǎn)品,70℃的烘箱氧-2-甲醛縮二甲醇經(jīng)HNMR,終產(chǎn)物喹賽多放置2h,氰乙酰肼的熔點(diǎn)為102℃。經(jīng)HNMR、CNMR、MS、IR進(jìn)行了確證。結果顯1.2.3喹賽多的合成在裝有電動(dòng)攪拌器、回流示,與理論結構一致。冷凝管、溫度計和滴液漏斗的四口燒瓶中準確投入2.2溶劑對反應的影響 Beirut反應中,由于原料喹嗯啉-1,4-二氧-2-甲醛縮二甲醇5.9g,加苯并呋咱-N-氧化物是固體,產(chǎn)品喹嗯啉入甲醇125mL和濃鹽酸50mL,在攪拌的條件下進(jìn)二氧-2-甲醛縮二甲醇也是固體,所以溶劑的選行醇解。當形成澄清透明的溶液后,氰乙酰肼4.9擇要考慮三個(gè)因素:可以溶解苯并呋咱-N-氧化g用水50mL溶解后加入,反應4h。完畢后靜置1物不溶或難溶喹啉-1,4-二氧-2-甲醛縮二h,抽濾,甲醇洗滌產(chǎn)品,70℃的烘箱中放置2h,得甲醇(產(chǎn)品容易分離)。本試驗參考文獻方法1,1黃色固體6.25g,收率92.1%。用二甲亞砜重結晶分別以甲醇、乙腈、無(wú)水乙醚、四氫呋喃、異丙醇、甲兩次,烘干后進(jìn)行結構確證和元素分析。喹賽多的苯、N,N-二甲基甲酰胺作溶劑,以吡咯烷為催化熔點(diǎn)為250~253℃,熔融時(shí)同時(shí)分解。質(zhì)譜(MS)劑進(jìn)行反應,其反應結果如表1所示。(ES):m/z270.1為[M-1];紅外光譜(IR)由表1中國煤化工胺外其余均未(KBr壓片):3450cm為-NH-;3140cm為見(jiàn)有固體析CNMHG也未見(jiàn)固體析CH=N-N;245cm為-C≡N;l681cm為出,所以采用N,N-二甲基中既版作為反應的溶劑中國獸藥雜志2013,47(8):42~44薛克友,等N,N-二甲基甲酰胺為強極性非質(zhì)子性溶劑,俗稱(chēng)“萬(wàn)反應的條件進(jìn)行了優(yōu)化確定了以N,N-二甲基甲酰能溶媒”,而在本試驗中溶解性卻較甲醇等差,原因可胺為溶劑,吡咯烷為催化劑。本合成路線(xiàn)步驟短,收率能是加入吡咯烷后改變了整個(gè)溶液的極性,造成喹嗯高操作方便,具有較好的工業(yè)化前景。啉-1,4-二氧-2-甲醛縮二甲醇能夠結晶析出表1溶劑的選擇參考文獻試驗號催化劑是否有固體析出1袁宗輝飼料藥物學(xué)(M.北京:中國農業(yè)出版社20甲醇吡咯烷[2] Nabuurs M J, van der Molen E J, de Graaf G J, et al.Clinical吡咯烷signs and performance of pigs treated with different doses of carba-345異丙醇吡咯烷無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)dox, cyadox and olaquindox [ J]. Zentralbl VeterinarmedA甲苯吡咯烷無(wú)水乙醚吡咯烷1990,37(1):68-76N,N-二甲基甲酰胺吡咯烷有[3]Wang Xu, He Qing -Hua, Wang Yu-Lian, et al. A chron四氫呋喃toxicity study of cyadox in wistar rats[ J]. Regulatory Toxicology成腙反應中,由于喹賽多是一種腙的衍生物and Pharmacology, 2011, 59(2): 324-333[4]陳孝煊,袁宗輝,范盛先,等喹賽多對鯉、銀鯽生長(cháng)的影響不溶于一般的溶劑。根據反應物喹噶啉-1,4-二[冂].水利漁業(yè),2004,24(3):52-54氧-2-甲醛縮二甲醇的極性,選擇甲醇作為成腙[5]王玉蓮,袁宗輝,朱惠玲,等.唑賽多對斷奶仔豬的生長(cháng)性能和反應的溶劑。胴體品質(zhì)的影響[J]華中農業(yè)大學(xué)學(xué)報,2005,24(1):59-6223催化劑對反應的影響 Beirut反應的催化劑[6]黃玲利喹賽多在肉雞的有效性與安全性研究[D].武漢:華般為 Lewis堿2),包括有機胺和無(wú)機堿,如喹烯酮的中農業(yè)大學(xué),2005.[7]Issidorides C H, Haddadin M J. Novel process for the synthesis of合成采用的是甲醇鈉,喹乙醇的合成采用的是乙quinoxaline and benzimidazole-N-oxides: US, 4866175[P]醇胺,痢菌凈的合成采用的則是三乙胺,還有人用氫氧化鉀合成了一系列化合物51。本試驗參考[8] ssidorides C h, Haddadin M J. Quinoxaline derivates:us文獻方法(,分別采用嗎啉、正丁胺、氨水、甲醇鈉、4343942[P].1982-08-10氫氧化鉀和吡咯烷為催化劑,結果如表2所示。9]崔效亮喹賽多放大試驗與反應條件優(yōu)化研究[D].武漢:華中農業(yè)大學(xué),2004表2催化劑的選擇[10] Justus K L, Gilbert JS. 1, 4-quinoxaline-di-N-oxides試驗號溶劑催化劑是否有固體析出N,N-二甲基甲酰胺吡咯烷有[11] Pfizer. Quinoxaline derivatives and process for their preparation:2N,N-二甲基甲酰胺嗎啉無(wú)GB,1058047[P].1967-02-08N,N-二甲基甲酰胺氨水N,N-二甲基甲酰胺甲醇鈉無(wú)[12]林樹(shù)坤. Beirut反應一從苯并呋咱-N-氧化物合成芳香雜環(huán)5N,N-二甲基甲酰胺正丁胺J.有機化學(xué),1991,11(1):106-1126N,N-二甲基甲酰胺氫氧化鉀[13]趙榮材,王玉春徐忠贊,等3-甲基-2-苯乙烯酮基一喹嗯從表2中可以看出,除吡咯烷外其余均未見(jiàn)有啉-1,4-二氧化物的化合物及合成方法:中國,1197068A[P].1998-10-28固體析出,所以采用吡咯烷作為反應的催化劑。究[14]葉孟兆謝菜春徐偉亮2-乙?；?3-甲基喹程啉-1,4-其原因可能是不同的催化劑催化的機理并不完全氧化物的合成[門(mén)]浙江農業(yè)大學(xué)學(xué)報1994,20(4):427-430.相同,不同的β-二酮或B-酮酯可能與不同的[15 Jaso A, Zarranz B, Aldana I,al. Synthesis of new2- acetylLewis堿進(jìn)行縮合and 2-benzoyl quinoxaline 1, 4-di-N-oxide derivatives as成腙反應中,喹嗯啉-1,4-二氧-2-甲醛縮anti-Mycobacterium tuberculosis agents[ J]. European Journalof Medicinal Chemistry, 2003, 38 (9): 791-800二甲醇為一縮醛,需在酸性環(huán)境中水解為醛中間[16 Zaanz B, Jaso A, Aldana I et al. Synthesis and anticancer activity體,然后再與氰乙酰肼反應生成喹賽多。綜合各種evaluation of new 2-alkylcarbonyl and 2-benzoyl-3-trifluorom因素,選擇濃鹽酸作為該步反應催化劑。ethyl-quinoxaline 1, 4-di-N-oxide derivatives[J]. BioorganicMedicinal Chemistry, 2004, 12(13): 3711-3m21.以苯并呋咱-N-氧化物和丙酮醛縮二甲醇為起17mn,1,m1.“ Synthesis and antimyerial activit始原料,經(jīng)過(guò) Beirut反應成腙兩步反應得到新獸藥喹oxide deriv中國煤化工 Chemistry,200賽多,總收率為55.8%。終產(chǎn)物喹賽多經(jīng)HNMRl(10)CNMHGtNMR、Ms、R進(jìn)行了結構確證。并對關(guān)鍵步驟 Beirut(責任編輯:侯向輝)