來(lái)那度胺的合成

888 .中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(12)來(lái)那度胺的合成方峰', 許煦"，冀亞飛'*(1.華東理工大學(xué)藥學(xué)院: 2. 華東理工大學(xué)化工學(xué)院，上海200237)摘要: N-芐氧羰基L-谷氨酰胺經(jīng)酯化和氫化脫保護制得中間體L-谷氨酰胺甲酯(4),另用2-甲基-3-硝基苯甲酸(5)經(jīng)酯化和溴化制得另一中間體2-澳甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(7)。4與7經(jīng)縮合、氫化還原、分子內環(huán)合制得來(lái)那度胺，總收率約33% (以5計)。關(guān)鍵詞:來(lái)那度胺;抗腫瘤藥;免疫調節藥;合成中圖分類(lèi)號: R979.1文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2008) 12-0888-04Synthesis of LenalidomideFANG Feng', XU Xu',JI Ya-fei*(1. School of Pharmacy, East China University of Science and Technology; 2. College ofChemical Engineering, East China University ofScience and Technology, Shanghai 200237)ABSTRACT: N-Cbz-L-glutamine was subjected to esterification and deprotection to give the intermediateL-glutamine methyl ester (4) . The other intermediate methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoate (7) was obtained from2-methyl-3-nitrobenzoic acid (5) via esterification and bromination. Lenalidomide was synthesized from 4 and 7 bycondensation, reduction and intramolecular cyclization with an overall yield of about 33% (based on compound 5).Key Words: lenalidomide; antitumor agent; immunomodulator; synthesis來(lái)那度胺(lenalidomide, 1)， 化學(xué)名為3-(4-氨發(fā)生分子內環(huán)合，經(jīng)Pd/C催化氫化脫保護得3-氨基-1-氧代-1,3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基)哌啶-2,6~二基-2,6-哌啶二酮; 2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6)在酮，由美國Celgene公司研發(fā)，2005年12月獲美國NBS的作用下溴化得2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯FDA批準上市。本品是一種免疫調節藥，可通過(guò)激(7); 3-氨基-2,6-哌啶二酮與7縮合，再經(jīng)Pd/C催化活T淋巴細胞，產(chǎn)生白介素-2(IL-2)， 改變自然殺氫化還原硝基得1，成本較高。②2在乙酰氯和三傷細胞(NK細胞)的數目和功能，進(jìn)而增強NK細胞甲基氯硅烷(TMSCI)存在下進(jìn)行甲酯化得N-芐氧依賴(lài)的細胞毒活性。1系沙利度胺(thalidomide)的羰基-L-谷氨酰胺甲酯(3)，3經(jīng)Pd/C催化氫化脫保新一代衍生物，具有更強的抑制血管生成和免疫調護得L-谷氨酰胺甲酯(4)。4與7縮合得關(guān)鍵中間體節作用，而且幾乎無(wú)神經(jīng)毒性和致畸性，臨床主要N-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基)-L-用于治療多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征12]。谷氨酰胺甲酯(8)。8經(jīng)Pd/C催 化氫化還原硝基得1的合成方法主要有以下幾種I-5):①N~芐氧羰N-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-2H-異氮雜茚-2-基)-L-基-L-谷氨酰胺(2)在1,1"羰基二咪唑(CDI)存在下谷氨酰胺甲酯(9)。最后，9在碳酸鉀作用下發(fā)生分子內環(huán)合得1。.本研究參考文獻(3-6)對方法②進(jìn)行了改進(jìn)(圖收稿日期: 2008-09-02作者簡(jiǎn)介:力峰(1985)， 男，碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:藥物合1)。制備3時(shí)，用氯化亞砜代替文獻[5]中較貴的成。。通訊聯(lián)系人:冀亞飛(1964)， 男，教授，博士，從事藥物合成研乙酰個(gè)中的90% (文獻'5):中國煤化工70%代替文獻3.41中的Tel: 021-64253314E-mil: jylecust.du.cnNBSTYHCNMH叔丁醇鉀代替文中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(12), 889.HN"iwCOOH cHoH.inr COOCH3_ H.PdC. uv t cooCH3一H,NNHCbz SOCh :NHCbzCH2OH”H2NH2COOHCOOCH3COOCHCH;OH.Br2. (PhCOzh_CH3SOCl :CCL4CH2BrNO2C0OCH3H2, Pd/C。。1-BuOK_CONH2CH;OHN-i CONH2THF圖1 1的合成路線(xiàn)獻5]中的碳酸鉀，收率由65%提高到76%。改進(jìn)后化劑，濾液減壓蒸干，剩余物經(jīng)柱色譜分離純化的工藝成本下降，以5計總收率為33%。(硅膠: 200~300目， 洗脫劑:氯仿-甲醇(10: 1,實(shí)驗部分v/v)，得黏稠狀液體4(4.2g，96%)。直接用于N-芐氧羰基L-谷氨酰胺甲酯(3)下步反應。'HNMR(D20)δ: 2.06~2.14(m, 1H,2(購自.上海源聚生物科技有限公司，含量>CH2CH2CONH2), 2.34~2.42 (m, 2H, CH2CONH2),99%，20.0g, 71.4mmol) 溶于甲醇(160ml)中3.76(s, 3H, 0CH}), 4.10(t, 1H, J=7.8Hz,攪拌下滴加氯化亞砜(10.1ml，139.2mmol),CHCOOCH)。EI-MS (m/z): 161 (M*+H), 144, 98,1h內滴加完畢，室溫反應2h。減壓蒸除部分甲84。醇(約60ml)，加水(200m1)后攪拌，置冰箱中2-甲基3-硝基苯甲酸甲酯(6)析晶，過(guò)濾，濾餅干燥，得白色固體3(19.1g,5(購自常州武進(jìn)康達化工有限公司，含量>91%)，mp 138~139C (文獻”:收率79%，99%，20.0g, 0.11mol) 懸浮于甲醇(200ml)中，攪mp 142~143C)。'HNMR(CDCl,)8: 1.93~拌下滴加氯化亞砜(16.3ml, 0.22mol)， 滴加完畢后2.01 (m, 1H, NH2COCH2CH.H), 2. 19~2.36(m，加熱回流2h。 將所得反應物傾倒入水(200m1)中，3H, NH,COCHCHH), 3.74(s, 3H, 0CH), 4.36~攪拌， 析出類(lèi)白色固體。過(guò)濾，濾餅以水洗滌后減4.41 (m, 1H, CHCOOCH3), 5.10(s, 2H, C0OCHPh),壓干燥得6(20.6g, 96%)， mp 63~65C (文獻[(]:5.56(br s, 1H, CH2CONHH), 5.73(d, 1H, J=7.5Hz,收率95.7%，mp 61~63*C)。'HNMR (CDCl,)8:CHNHCOOCH2Ph), 5.90(br s, 1H, CH2CONH,H)，2.63 (s, 3H, CH,), 3.95(s, 3H, OCH,), 7.39(t, 1H,7.30~ 7.36 (m, 5H, Ph)。EI-MS (m/z): 294(M"), 235,，J=7.9Hz, Ph), 7.85(d, 1H, J=7.9Hz, Ph), 8.00(d, 1H,159, 91.J=7.9Hz, Ph)。EI-MS(m/z): 195(M), 178, 165,L-谷氨酰胺甲酯(4)3(8.0g, 27.2mmol) 和甲醇(80m1)加至壓力反中國煤化工(7)應釜中，攪拌溶解后加入10% PdC(0.8g)，氮氣置YHC N M H G四氯化碳(100m1)換空氣，氫壓1.2MPa下常溫攪拌反應4h。濾除催中，攪拌下加入過(guò)氧化苯甲酰(3.1g, 12.8mmol),，890●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(12)加熱回流下緩慢滴加液溴(7.5ml, 146.2mmol) ,PhCHIN), 4.84~4.87 (m, 1H, CHCOOCH,), 5.46(s,并用125W紫外燈照射引發(fā)反應。液溴在約Ih內加2H, PhNH2), 6.76 (br s, 1H, CONHH), 6.80(d, 1H,完后，繼續用125W紫外燈光照回流24h。冷卻至室J=7.6Hz, Ph), 6.89 (d, 1H, J=7.6Hz, Ph), 7.18(t, 1H,溫，加入二氯甲烷(100ml)，所得溶液以飽和碳酸氫J=7.6Hz, Ph), 7.26(br s, 1H, CONH,H)。EI-MS鈉溶液(100m1x3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾, .(m/z): 291 (M'), 275, 187, 177。濾液減壓蒸千，得淡黃色固體7(24.5g，91%),來(lái)那度胺(1)mp 66~68C (文獻[7]:收率96.5%， mp 63~9(1.0g，3.4mmol) 溶于THF(10ml)中，0~66'C)。'HNMR(CDCl,)8: 4.00(s, 3H, 0CH3),5"C加入新鮮制備的叔丁醇鉀(0.57g, 5.1 mmol),5.16(s, 2H, CH,Br), 7.54(t, 1H, J=8.0Hz, Ph), 7.96攪拌1h，自然升至室溫后減壓蒸千，剩余物中加(d, 1H, J=8.0Hz, Ph), 8.11 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph)。入水(20ml)，攪拌，置冰箱中析晶。過(guò)濾，濾餅.EI-MS (m/z): 273(M"), 242, 162, 132。用水洗滌后減壓干燥，得淡黃色固體1 (0.67g,N-(4-硝基-1-氧代-1 ,3-二氫-2H-異氮雜茚-2-76%)，mp 246~248C (文獻|9: 235.5~239.0C). .基)-L谷氨酰胺甲酯(8)'HNMR(DMSO-d,)8: 2.00~2.08(m, 1H,4(2.4g，15.0mmol)溶于 乙腈(40ml)中，攪CHCHH。CH2CONH), 2.25~2.36(m, 1H,拌下加入7(4.1g, 15.0mmol) 和三乙胺(6.4ml,CHCH.H,CH2CONH), 2.60~2.64(m, 1H,46.2mmo1)，加熱回流1h。反應液減壓蒸干，剩CH2CHH,CONH), 2.88~2.97(m， 1H,余物中加入水(60m1)，攪拌，析出白色固體，過(guò)CH2CH.H,CONH), 4.16(dd, 2H, J.=40.0Hz,濾，濾餅用水洗滌后干燥，得白色固體8(2.7g,J:=17.2Hz, PhCH2N), 5.11 (dd, 1H, J=13.2Hz,56%)，mp 100~ 102C。'HNMR(CDCl;)δ: 2.28Jsz-5.2Hz, NCHCO), 5.41 (s, 2H, PhNH2), 6.80(d,~ 2.37 (m, 3H, CH2CHH,COONH), 2.53~ 2.56(m,1H, J=7.6Hz, Ph), 6.92(d, 1H, J=7.6Hz, Ph), 7.19(t, .1H, CHH,COONH), 3.77(s, 3H, 0CH3), 4.93(d,1H, J=7.6Hz, Ph), 10.99 (s, 1H, CONHCO)。EI-MS1H, J=19.2Hz, PhCHH。N), 5.11(d, 1H, J=19.2Hz,(m/z): 259 (M"), 214, 147, 104。PhCH.H,N), 5.14~5.18(m, 1H, CHCOOCH,),5.28 (br s, 1H, CONHH), 5.64(br s, 1H, CONHH),參考文獻:7.73(t, 1H, J=7.8Hz, Ph), 8.19(d, 1H, J=7.8Hz, Ph),[1] 宋麗潔，封宇飛,傅得興，等新型免疫調節藥來(lái)那度胺的藥理及臨床研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志, 2006, 15(21):8.45(d, 1H, J=7.8Hz, Ph)。EI-MS(mlz): 321 (M),1889-1892.305, 217, 177。2] List AF. Lenalidomide-- -The phoenix rises []. N EnglJN-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-2H-異氮雜茚-2-Med, 2007, 357(21): 2183-2186.基)-L谷氨酰胺甲酯(9)3] Sorbera LA, Castainer J, Bayes M. CC-5013 []. Drugs Fu8(2.0g，6.2mmol) 和甲醇(30m1)加至壓力反應ture, 2003, 28(5): 425-431.釜中，攪拌溶解，加入催化劑10% Pd/C(0.2g),4] Muller GW, Chen R, Huang SY, et al. Amino-substituted氮氣置換空氣，氫壓1.1MPa下常溫攪拌反應2h。thalidomide analogs: potent inhibitors of TNF-a production[]. Bioorg Med Chem Lelt, 199, 9(11): 1625-1630.濾除催化劑，濾液減壓蒸千，剩余物中加入乙酸5] Muller GW, Chen R, Saindane MT, et al. Processes for the乙酯(10m1)，攪拌，析出淡黃色固體。過(guò)濾，濾preparation of substituted 2-(2.6-dioxopiperidin-3-yI)-1-餅用乙酸乙酯洗滌后干燥，得9(1.6g， 89%),oxoisoindolines: wO, 2006028964 [P]. 2006-03-16. (CAmp 183~185C. 'HNMR (DMSO-d,)δ: 1.98~2006, 14: 292576)2.11 (m, 3H, CH2CHH,COONH2), 2.24~ 2.30(m,6]中國煤化IJM,e1 al. Synthesis of1H, CHH。COONH), 3.67(s, 3H, 0CH) , 4.24(s, 2H,_tive N-heteroannulationMYHCNMHG中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(12)●891●泮托拉唑鈉的合成宋偉國'，張福建'，方浩(1.壽光富康制藥有限公司，山東壽光262700; 2. 山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟南250012)摘要:以2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽和5-二氟甲氧基-2-巰基- 1H-苯并咪唑為原料，用二氧甲烷和水作溶劑，經(jīng)相轉移催化縮合反應、用次氨酸鈉氧化、成鹽反應三步“一鍋法"制得泮托拉唑鈉，總收率約75%。關(guān)鍵詞:泮托拉唑鈉;抗潰瘍藥;相轉移催化劑;合成中團分類(lèi)號: R975.6文獻標識碼: A文章編 號: 1001-8255 (2008) 12-0891-03Synthesis of Pantoprazole SodiumSONG Wei-guo', ZHANG Fu-jian', FANG Hao2(1. Shouguang Fukang Pharmaceutical Co., Ltd, Shouguang 262700; 2. School of Pharmacy, Shandong University, Jinan 250012)ABSTRACT: Pantoprazole Sodium was prepared from 2-chloromethyl-3,4 dimethoxypyridine hydrochloride and5-difuoromethoxy-2-mercapto- 1H-benzimidazole in dichloromethane and water by condensation under phase transfercatalysis, oxidation with sodium hyphchlorite and salt formation with an overall yield of about 75%.Key Words: pantoprazole sodium; antiulcer drug; phase transfer catalyst; synthesis泮托拉唑鈉(pantoprazole sodium, 1), 化學(xué)而持久， 不良反應和藥物相互作用少”。名為5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶1可由以下工藝得到:①用2-氯甲基-3,4-二基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽，由瑞士甲氧基吡啶鹽酸鹽(2)和5-(二氟甲氧基)-2-巰基-Nycomed Pharma公司研制開(kāi)發(fā)，1994年 首次在德1H-苯并咪唑(3)為原料，以70% 乙醇水溶液為介國和墨西哥上市，臨床主要用于治療胃潰瘍和十二質(zhì)，在氫氧化鈉作用下縮合后得5-(二氟甲氧基)-指腸潰瘍等消化系統疾病"。本品是繼奧美拉唑2-[ (3,4-二甲氧基2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(omeprazole)、 蘭索拉唑(lansoprazole)之后的新一(4)3.4)， 再經(jīng)間氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)氧化、成代質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，選擇性更好，抑酸作用強鹽制得1，總收率為69.6%。此路線(xiàn)制備4時(shí)極易生成低共熔點(diǎn)的副產(chǎn)物，難以形成較好結晶'5);收稿日期: 2008-05-20;0 修回日期: 208-11-06氧化時(shí)需用價(jià)昂的m-CPBA，反應條件苛刻(-30~作者簡(jiǎn)介:未偉國(1973)，男，碩士,從事藥物及中間體的合成。-20'C)。②用2和3在水中縮合得到4'),用過(guò)氧乙Tel: 0536-5102706E- mail: songwg@263.net.cn酸將4在甲醇-水中氧化為泮托拉唑(5)，5在乙腈中of 2nitrstyrenes: methyl indole-4-carboxylate []. Org的合成工藝改進(jìn)[J].中國醫藥工業(yè)雜志, 2000, 31(11):Synth, 2003, 80: 75-84.513-515.[7] Abe M, Akiyama T, Umezawa Y, et al. Synthesis and bio-[9] Muller GW, Stirling DI , Chen RSC, et al. Substitutedlogical activity of sulphostin analogues, novel dipeptidyl2- (2,6-dioxopiperidin-3-yI) phthalimides and -1-oxoisoindopeptidase IV inhibitors []. Bioorg Med Chem, 2005, 13(3): .中國煤化工a levels: wo, 9803502785-797.YHCN M H G0615)[8] 申永存,凌敏,張艷,等.2-甲基-3-氟4,6-二溴苯甲酸