利培酮的合成

第17卷第2期中國藥物化學(xué)雜志Vo.17 No.2 p.892007年4月總 76期Chinese Journal of Medicinal ChermistryApr.2007 Sum 76文章編號:1005 - 0108(2007)02 - 0089 - 03利培酮的合成陸學(xué)華,潘莉,唐承卓,程卯生(沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院,遼寧沈陽(yáng)110016)摘要:目的 研究利培酮的合成工藝。方法以4哌啶甲酸為原料,經(jīng)氨基保護及氯代得到1-乙氧甲?；?-哌啶(甲酰氯(3),3與1,3-二氟苯經(jīng)傅_克?；?、脫氨基保護、肟化、環(huán)合、成鹽得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1.2.苯并異嘿唑鹽酸鹽(7)。7和3-(2氯乙基)-6,7,8,9-四氫2-甲基4H_吡啶并[1,2-a]嘧啶4.酮在堿催化下縮合得到利培酮(1)。結果與結論合成的利培酮經(jīng)'H-NMR、BCNMR、MS確證結構,總收率21.5%。該合成工藝原料價(jià)廉易得、操作簡(jiǎn)便,適合工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞:工藝改進(jìn);利培酮;非典型抗精神病藥物中圖分類(lèi)號:R914文獻標志碼:ASynthesis of risperidoneLU Xue-hua, PAN Li, TANG Cheng zhuo, CHENG Mao sheng(Schoo of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China )Abstract: Aim To synthesize risperidone. Methods 4-Piperidinecarboxylic acid was used as starting materialto give 1-ethoxycarbinyl-4-piperidinecarbonyl chloride (3) via protection and chlorination.3 was treatedwith 1, 3-difluorobenzene through Friedel-Crafts acylation, deprotection, oximation, cyclization and salt for-mation to generate the key intermediate 6 fluoro 3-(4 piperidinyl)-1, 2-benzisoxazole (7), which was sub-jected to condensation with 3-(2-chloroethy1)-6, 7, 8, 9-tetrahydro 2 -methyl 4H -pyrido[ 1, 2-a]pyrimidin-4-one to afford risperidone. Results and conclusion The target compound was prepared with an overall yield of21.5% and its structure was identified by 'H- NMR, 13C-NMR and MS. In view of the cheap available ma-terials and simple operations, this synthetic process is suitable for large scale manufacture.Key words: process improvement; risperidone; atypical antipsychotic agent利培酮(risperidone, 1)化學(xué)名為3-[2-[4-(6-病藥, 對陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀都有效,而且患者錐氟-1,2-苯并異曙唑-3_基)-1_哌啶基]-乙基]-6,7,體外系副作用(EPS)發(fā)生率低于傳統抗精神病8, 9-四氫-2~甲基4H~吡啶并[1, 2-a]嘧啶4-酮,為藥,患者對該藥的耐受性及依從性均較好[1-2]。苯并異嗯唑衍生物,由比利時(shí)楊森制藥公司于\1合成路線(xiàn)1984年開(kāi)發(fā),是一種新型的非典型抗精神病藥物。它與5-HT2受體和多巴胺D2受體有著(zhù)很強利培酮的合成路線(xiàn)有多種,作者參考文獻[3的親和力,也能與a_-腎上腺素受體結合,并且以- 7],通過(guò)分析比較,選取了如圖1所示的路線(xiàn):較低的親和力與H-受體和a-腎上腺素受體結以4_哌啶甲酸為原料,經(jīng)氨基保護、氯代得到1-合,但不能與膽堿能受體結合。利培酮現已廣泛乙氧甲?；?_哌啶甲酰氯(3),3與1,3-二氟苯經(jīng)用于治療各型精神分裂癥,療效優(yōu)于傳統抗精神傅克中國煤化工合、成鹽得到6-收稿日期:2006-11-03YHCNMHG作者簡(jiǎn)介:陸學(xué)華(1977-).男(漢族),河北秦皇島人,碩士研究生;程卯生(1964- )男(漢族),內蒙古包頭人,教授,博士生導師,主要從事藥物化學(xué)研究, Tel:(024)23986413, E mail: mscheng@syphu. edu. cn。90中國藥物化學(xué)雜志第17卷.氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異嗯唑鹽酸鹽(7),7和鋁催化下進(jìn)行傅-克?；磻?。實(shí)際操作中發(fā)3-(2-氯乙基)-6,7,8, 9-四氫-2甲基4H-吡啶并[1,現,1-乙?；?_哌啶甲酰氯在二氯甲烷中溶解性2-a]嘧啶4酮在堿催化下縮合得到利培酮(1)。差,致使反應收率較低(39%,文獻[7]收率該合成路線(xiàn)所用原料價(jià)廉易得、操作簡(jiǎn)便, 736%),因而，作者改用氯甲酸乙酯對4-哌啶甲酸步反應總收率為15.8%,適合工業(yè)化生產(chǎn)。在關(guān).進(jìn)行保護，并直接以化合物3及間二氟苯作為反鍵步驟化合物7的制備中,文獻[7]是以乙酸酐對應溶劑，取得較好的效果,傅克?；磻章?.哌啶甲酸進(jìn)行N_保護,經(jīng)氯代得到化合物1-乙為72.5%。在最后一步縮合反應中,作者采用?；?4哌啶甲酰氣,再以二氯甲烷為反應溶劑, 1-KI/Na2CO3/DMF反應體系,收率(69.9%)較文乙?；?哌啶甲酰氯與間二氟苯在無(wú)水三氯化獻[S]報道(46%)有了 較大的提高。COOHCOCICICOCH,_SOCl,AlClCOOC2Hs .CoOCHsCOOCHsiiHCIH2ONH2OH HCLI)KOHNH. HCI2) HCcinNH- HCIKINa2CO3Figure 1 The synthetie route of risperidone2合成實(shí)驗20.0 g,收率99.3% (文獻[4]:收率78.8%)。核磁共振氫譜、碳譜用BrukerARX-300核2.3 2,4-二氟苯基.(1.乙 氧甲?；?-哌啶基)甲磁共振儀測定。質(zhì)譜用FinniganLCQ-MS液質(zhì)酮(4)的制備聯(lián)用儀測定。熔點(diǎn)用Bichi- 540熔點(diǎn)儀測定,溫向盛有12.1 g(0. 091 mol)三氯化鋁、20.0 g度未經(jīng)校正。(0.091 mol)化合物3的圓底瓶中緩慢滴加2.1 1-乙氧 甲?；?4-哌啶甲酸(2)的制備36mL(0.365mol)1,3-二氟苯,滴加完畢加熱回將12.9 g(0.1 mol)4-哌啶甲酸溶于90 mL水流2h。冷卻至室溫,減壓蒸出1,3-二氟苯,緩慢中,加入10.6g(0.1 mol)碳酸鈉,溶解后加入倒入200 g冰水,二氯甲烷(200 mLX3)萃取,合90 mL四氫呋喃與10.8 g(0.1 mol)氯甲酸乙酯的并水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾,減壓蒸出二氯甲混合溶液,室溫下攪拌2 h。減壓蒸出溶劑，加入烷,干燥,得淺黃色油狀物(4) 19.6g, 收率150mL水,用濃鹽酸調節pH=2,二氯甲烷72. 5% (文獻[4]:收率67. 8%)。(100 mLx3)萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。濾出干燥2.4 2,4-二氟苯基-(4-哌啶基 )甲酮鹽酸鹽(5)的劑，減壓蒸出二氯甲烷,加入20 mL石油醚,攪拌制備析晶,抽濾,干燥,得白色固體(2) 18.4g, 收率將70 mL濃鹽酸加入盛有19.6 g(0.066 mol)91.5%, mp 68.5~69.8 C?；衔?的圓底瓶中,加熱回流15 h。冷卻至室2.2 1.乙氧 甲?；?.哌啶甲酰氯(3)的制備溫,二氯甲垸(30 mLX3)洗滌。分出水層,減壓將19.5 mL(0.368 mol)二氯亞砜加入到盛蒸出中國煤化工抽濾,干燥,得有18.4 g(0.092 mol)化合物2的圓底瓶中,室溫白色HCN M H G%, mp 204.5~攪拌6 ho減壓蒸出二氯亞砜,得黃色油狀物(3)206.3 C。第2期陸學(xué)華等:利培酮的合成912.5 2,4-二氟苯基=(4-哌啶基 )甲酮肟(6)的制備3.91~3.95(t,J =6.0, 12.2 Hz, 2H)、3.16~在250 mL茄形瓶中加入13.2 g(0.050 mol)3.20(m, 2H).3.08(m, 1H).2.85~2.89(t,J=化合物5、10.5 g(0.151 mol)鹽酸羥胺和100 mL6.6, 13.0 Hz, 2H)、2.75 ~ 2.80(m, 2H, CH2)、體積分數為95%的乙醇,攪拌下加入13.9 mL2.52~ 2.57(m, 2H)、2.31 (s, 3H, CH3)、2.25~(0.1 mol)三乙胺,加熱回流3h。反應完畢后冷2.28(m, 2H)、2.06~ 2.14(m, 4H).1.86~1.99卻至室溫,抽濾,干燥,得白色固體(6) 11.4g,收(m, 4H)。13 CNMR (75 MHz, CDCIz)8: 165.7、率82.4% , mp 256.8~258.4七(分解)。163.9、162.4、161.1 (Jar = 13.5 Hz)、160.52.6 6-氟3-(4.哌啶 基)-1, 2-苯并異嗯唑鹽酸鹽('Ja= 312.5Hz)、 155.9、 122.7 (3Ja = .(7)的制備11.0 Hz)、119.3、117.4、112.3(2Jc=25.1 Hz)、在250 mL圓底瓶中加入11.5 g(0.206 mol)97.4(2Jar= 26.6 Hz)、56.8、53.4、42.7.34.6、氫氧化鉀和35 mL水,溶解后加入40 mL乙醇和31.5、30.6、23.8、22.0、21.3.19.3。MS m/z:11.4 g(0.041 mol)化合物6,加熱回流4h。冷卻411[M]*。至室溫,減壓蒸出溶劑，加入120 mL水,甲苯(80 mLX3)萃取,合并水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥。參考文獻:過(guò)濾,減壓蒸出甲苯,千燥,得灰白色固體8.7 go1] 張繼志.新型抗精神病藥利培酮[J].國外醫學(xué):精神正已烷重結晶，得白色固體7.6g,收率84.2%病學(xué)分冊, 1995,22(3):137 - 139.(文獻[7]:收率67.5%)。將產(chǎn)品溶于76 mL甲醇2] 趙利國.利培酮的臨床應用[J].中國療養醫學(xué),中,攪拌下滴加氯化氫-甲醇溶液調節pH=3,抽2001, 10(1):20 -21.濾得白色固體(7) 7.7 g,收率73.2%, mp 168.6[3] STRUPCZEWSKI J T, ALLEN R C, GARDNER B .A, et al. Synthesis and neuroleptic activity of 3-(1-sub-~170.4 C。stituted4-piperidinyl)-1, 2-benzisoxazoles[J].J Med2.7利培酮(1) 的制備Chen, 1985, 28(6):761 - 769.將7.7 g(0.030 mol)化合物7.1.2 g(0.007 mol)[4] FRANCISCO M O, ANNA B R, PERE D B, et al.碘化鉀、12.7 g(0.120 mol)無(wú)水碳酸鈉、6.8gProcedure for obtaining 3-[2-[4-(6-fluoro-1, 2-ben-(0.030 mol) 3-(2氯乙基)-6, 7,8, 9-四氫-2-甲基~zisoxazol3-yl) piperidin] ethyl]-2-methyl-6, 7, 8, 9-te-4H-吡啶并[1, 2-a]嘧啶_4-酮和130 mL DMF加trahydro4H-pyrido [ 1, 2-a] pyrimidin-4-one: ES入到250 mL三頸瓶中,攪拌下加熱至90 C,反應2050069[P]. 1994- 05-01.10h。冷卻至室溫,倒入350mL冰水中,靜置,抽HERMECZ I, HORVATH A, VASVARI -DEBRECZY L,濾,水洗,干燥,得淺黃色固體10.0g。乙醇-水重et alCyodelydration[J]. Synthesis, 1984(2):152- 158.結晶，得白色固體(1) 8.6g,收率69.9%(文獻[6] BERNATH G, FULOP F, HERMECZ I, et al. Pyrido[1, 2-a]pyrimidine derivatives:US, 4219649[P]. 1980[S]:收率46%), mp 168.7~170.3 C。'H-NMR-08-26.(300 MHz, CDCIz)8:7.69~7.73(dd, J= 5.1,[7] KENNIS L E J, VANDENBERK J. 3-Piperidinyl- sub-8.7 Hz, 1H).7.22 ~ 7.26(dd,J = 2.0,8.5 Hz,stituted 1, 2-benzisoxazoles and 1, 2-benzisothiazoles:1H)、7.02~ 7.08(m,J = 2.0, 8.9 Hz, 1H)、US, 4804663[P]. 1989 -02 - 14.中國煤化工MYHCNMHG