巴洛沙星的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2004, 35(7)●385.a合成藥物與中間體巴洛沙星的合成劉明亮，劉秉全，孫蘭英，郭慧元*(中國醫學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫科大學(xué)醫藥生物技術(shù)研究所，北京1000)摘要: 1.環(huán)丙基6,7-二氟-1.4-二氫8-甲氟基4氧代喹啉-3-羧酸乙酯在乙酐中與硼酸整合后與3-甲胺基哌啶縮合，再經(jīng)水解得到氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥巴洛沙星，總收率74.4%。其合成關(guān)鍵中間體3-甲胺基哌啶可用丁內酯經(jīng)胺解、 水解、酯化、與澳乙酸乙酯縮合、環(huán)合、酯水解并脫羧、還原胺化和氫解脫芐基等反應得到，收率11.5%。關(guān)鍵詞:巴洛沙星:氟喹諾酮:抗菌藥; 3- 甲胺基哌啶;合成中圖分類(lèi)號: R978.1 +9文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2004)07-0385-04巴洛沙星(balofloxacin, 1)， 化學(xué)名為1-環(huán)丙1，總收率74.4%(圖1)?；?-氟-1,4二氫-8-甲氧基-7- (3-甲胺基-1-哌啶基)-能否降低關(guān)鍵中間體5的成本將決定1的市場(chǎng)前4-氧代-3-喹啉羧酸，系由日本中外制藥株式會(huì )社與景。目前未見(jiàn)有關(guān)5的合成報道，本文綜合相關(guān)文韓國Choongwae公司共同開(kāi)發(fā)的氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥，獻9-~1，以r丁內酯(6)為原料，經(jīng)芐胺胺解、水于2002年年末首次在韓國上市，藥用為二水合物"。解、酯化、與溴乙酸乙酯縮合、環(huán)合、酯水解并脫羧、本品對耐甲氧西林金葡菌等G+菌的體外活性明顯優(yōu)還原胺化和氫解脫芐基等8步反應制得5,并進(jìn)行了于環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)或氧氟沙星(ofloxacin) ,工藝改進(jìn)。文獻91用6和芐胺反應后減壓收集130~與托氟沙星(tosufloxacin)和司帕沙星(sparfloxacin)140'C/0.13kPa餾分，得到油狀7。本文反應后減壓類(lèi)似2，且光毒性低B，臨床用于治療由細菌引起蒸除過(guò)量芐胺，直接進(jìn)行下步水解開(kāi)環(huán)。文獻!0用的各系統感染。甲醇.乙醚重結晶8粗品，本文改用異丙醇，兩步1的合成按國內已有商品供應的不同喹諾酮中間收率.與文獻9.101持平。制備11時(shí)，文獻10在反應完體可分為兩類(lèi): (1)以 1-環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4-二全后加入乙醚和少量冰，先用鹽酸酸化，再用飽和氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯為原料，依次經(jīng)酯基胺NaHCO3溶液調至堿性，分出有機層，經(jīng)水洗、無(wú)解、與3-甲胺基哌啶(5)縮合、8- 位甲氧基化和酰水Na2SO4干燥后減壓蒸除溶劑，殘余物溶于等當量胺水解等4步反應制得1,總收率22.9%41: (2) 以的鹽酸-乙醇溶液后蒸干得到。本文在反應后加入1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-環(huán)己烷和水，不經(jīng)酸化和調堿性的步驟，直接分出3-羧酸乙酯(2)為原料，水解生成相應的羧酸I51后有機層，再按文獻0操作得到11。制備5時(shí)，本文與5縮合得1，總收率42.2%161。前法步驟較多，先按文獻111制得粗品13，不經(jīng)精制，直接氫解脫總收率偏低;本文以后法為基礎并進(jìn)行了工藝改芐基制得。改進(jìn)后5的收率11.5%(圖1)。進(jìn)。鑒于羧酸與2-甲基哌嗪直接縮合制備加替沙星實(shí)驗部分(gatifloxacin)的收率僅19.4%m，而采用先螯合再縮合的收率可達72.2%間，故本文先將2在乙酐中與Reichart 型熔點(diǎn)測定儀(Austria公司)，溫度計未校正;硼酸螯合成318)后再與5縮合，最后水解去整合制得Autospe Utima-TOF型質(zhì)譜儀:島津LC-10AV型高效液相色譜儀; 1108 型元素分析儀: Impact- 400型傅里葉紅外光譜儀:島津UV-2201型紫外分光光度計: Inova 500型核磁共振收穗日期: 2004-03-04作者簡(jiǎn)介:劉明亮(1964)，男， 碩士，從事喹諾酮類(lèi)抗菌藥的研發(fā)。儀，內標TMS。郭慧元(1940)，男，研究員，博士生導師， 從事喹諾酮1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基.4-氧代類(lèi)抗菌藥的研發(fā)。Tel: 010-63165280喹中國煤化工硼(3)E-mail: lmllyx@ yahoo.com.cnTYHCNMHG和Ac2O (50ml,●386.中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jounal of Paracuticals 2004. 35(⑦)B(OAc)0, CO2HF.~o●2H2OD)OHAeOOMe)2)HO0'NHMe1CO2H_CO2EtBnNH2NHBn.HCl 5093NHBn. HCIEtOH9BrCH.COzELCO2EtNBOELNBrEtO2C-NBn-HCI HCI,:CO2EtMeHNMeH)NBn. HCI-H2O PIO些MeNH:H2NH1:圖1 1的合成路線(xiàn)0.53mol)于110~120C攪拌1.5h后，加入HOAc物與濾餅合并，用乙醇重結晶，得白色片狀結晶9(50ml)，同溫攪拌1.5h.降至80'C，加入2(32.3g,(29.43g，87.9%)， mp 154~ 156C (文獻川: mp0.1mol,浙江新昌制藥股份有限公司提供)，同溫156C)。攪拌反應5h。降至室溫，減壓蒸至剩約1/3體積。r(N_芐基-N-乙氧羰基甲基)氨基丁酸乙酯(10)充分攪拌下，將殘余液緩慢傾入冰水(IL)中，繼續9(20.60g，0.08mol)、 無(wú)水K:CO3(12.15g,攪拌0.5h。過(guò)濾，濾餅依次用大量水和適量乙醇0.09mol)、BrCH2CO2Et (20.04g，0.12mol) 和無(wú)水洗，室溫減壓干燥過(guò)夜，得白色固體3(40.6g,乙醇(200ml)回流反應30h。降至室溫，濾除無(wú)機95.9%)，mp 114~116C(文獻(8: 95.1%，mp鹽，減壓蒸除溶劑，得無(wú)色10粗品，無(wú)需精制，直113~117C)。接進(jìn)行下步反應。N-芐基-2-吡咯烷酮(7)N-芐基4乙氧羰基-3-哌啶酮鹽酸鹽(11)6(34.44g，0.40mol) 和芐胺(47.15g, 0.44mol)如上所得10、無(wú)水甲苯(50ml)和NaOEt(5.51g,于280"C反應4h,減壓蒸除過(guò)量芐胺，得淺棕色油0.08mol)，回流反應1.5h，降至室溫，加入環(huán)已狀7粗品，無(wú)需精制，直接進(jìn)行下步反應。烷(100m1)和水(5ml),充分攪拌，分出有機層，r芐胺基丁酸鹽酸鹽(8)經(jīng)水洗、無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾后減壓蒸除溶劑，如上所得7中加入濃鹽酸(30ml),回流16h(前殘余物溶于乙醇(40ml)和濃鹽酸(10ml)的混合液，10h通HCl)，減壓蒸干，殘余物中加入丙酮(20ml) , .減壓蒸干，殘余物千燥，得類(lèi)白色固體11(11.64g,研磨固化后用異丙醇重結晶，得類(lèi)白色固體848.9%，以9計)，mp159~162°C(文獻10): mp(41.49g，45.2%， 以6計), mp 167~170C[文162~164C)。獻910: 44.8%(以6計)，mp 168~169C].N-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽- -水合物(12)y芐胺基丁酸乙酯鹽酸鹽(9)11(14.88g，0.05mol) 溶于4mol/L鹽酸溶液8(29.84g, 0.13mol) 溶于無(wú)水乙醇(250ml)，室(50ml)，回流反應3h,減壓蒸干，殘余物用丙酮溫攪拌^下滴加SOCl2(19.0ml, 0.26mol), 滴畢回流反研中國煤化工g，83.4%)，mp應5h，降至室溫，過(guò)濾，濾液減壓蒸干后所得殘余TYHCNMHG170C)。中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2004, 35(⑦).387.N-芐基-3-甲胺基哌啶(13)致謝:元素分析由國家生物藥學(xué)分析中心測定:PiO2(0.05g)的無(wú)水乙醇(10ml)懸浮液于240kPa 'HNMR、 PCNMR、MS由國家藥物及代謝產(chǎn)物分析研究中氫壓下振蕩1h,加12(2.44g，0.01mmol) 和25%~心測定: IR 由中國醫學(xué)科學(xué)院藥物研究所分析室測定: UV30%CH3NH2的乙醇溶液(3.5ml, 0.028 ~0.034mol) ,由本所分析室測定。于380kPa氫壓下振蕩2.5h,濾除催化劑，減壓蒸干，得淺棕色油狀13粗品，無(wú)需精制，直接進(jìn)行參考文獻:下步反應。[1] 廖斌叢欣,廖清江2002年世界.上市的新藥[D].藥學(xué)3.甲胺基哌啶(5)進(jìn)展, 2003, 27(3): 190-193.如上所得13溶于無(wú)水甲醇(20ml)，加入5%PdC[2] Nakane T, Nakajima C, Mitsuhashi S. In vitro antibacterialactivity of balofloxacin[J]. Nippon Kagaku Ryoho Gakkai(0.8g)，于60'C/3.5MPa下氫化4h,濾除催化劑，Zasshi, 1995, 43(S-5): 1-9.減壓蒸干，殘余物溶于乙腈(5ml)，回流攪拌下滴加[3] Marutani K, Matsumoto M, Otable Y, et al. Reduced乙酸乙酯至稍顯渾濁,降至室溫,冰箱放置過(guò)夜,過(guò)phototoxicity of a fluoroquinolone antibacterial agent with a濾，濾餅用乙酸乙酯洗，干燥得白色固體5(0.81g,methoxy group at the 8 position in mice iradiated with long-71.1%，以12計)，mp 191~193C。'HNMRwavelength UV light[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1993,37 (10): 217-2223.(DMSO)8: 1.61~2.13(4H, m, 4,5-H), 2.57(3H, s,CH3), 2.79~3.55 (5H, m, 2,3,6-H), 9.46(2H, br, NH)。[4] Shimizu H, Fujimura Y, Miura Y. Process for producingquinolonecarboxylic acid derivative[P]. WO: 9322308, 1993-FAB-MS (m/z): 115(M*+H)。純度99.2% (GC法)。1-11.(CA 1994, 120: 163997r)1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲胺[5] Masuzawa K, Suzue s, Hirai K, et al. Preparaton of 8-基哌啶-1-基) -4.氧代喹啉-3-羧酸根-0*,04.二乙酸alkoxyqinolonecartboxylie acids as antibacterials with selec-根合硼(4)tive toxicity[P]. EP: 230295, 1987-07-29. (CA 1988, 108:如前所得3(4.23g，0.01mol)、 5(1.71g,75230g)0.02mol)、三乙胺(7ml)和乙腈(20ml)于50C攪拌[6] Ataka K, Oku M, Kono M, et al. Preparaton of 7-amino-4-quinolonecarboxylic acids [P]. JIP: 06157464, 1994-06-03. (CA反應10h,減壓蒸千溶劑，得淺黃色4粗品(5.41g),1994, 121: 230674u)直接進(jìn)行下步反應。[7] Iwata M, Kimura T, Fujiwara Y, et al. Preparation of巴洛沙星二水合物(1二水合物)如.上所得4中加入6%NaOH水溶液(33ml),于bactericides[P]. EP: 241206, 1987-10-14. (CA 1989, 110:80C攪拌反應2h，降至室溫，濾除少量不溶物，135095v)濾液用10%鹽酸調至pH8，室溫攪拌3h,冰箱冷[8] Takagi N, Fubasami H, Matsukubo H. (6,7-Substituted-8-藏過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅溶于5%HOAc水溶液(40m),alkoxy- l-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo 3-quinoline-carboxylie acid 0*,0) bis (acyloxy-O) borates and the salts濾除少量不溶物，濾液用15%NaOH水溶液調至thereof, and methods for their manufacture[P]. EP: 464823,pH8，冰箱冷藏過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅用水充分洗滌，于1992-01-08. (CA 1992, 116: 152003e)60"C減壓干燥12h,得白色粉末狀固體1二水合物[9] Spath E, Lintner J. Ober die bildung von lactanen aus lactonen(3.30g，77.6%， 以3計)，mp 121~123C(文[J]. Bericht, 1936, 69: 2727-2731.獻[4: mp 122~124C)，純度99.5% (HPLC歸-[10] Iselin BM, Hoffmann K. Uber alkyein-derivate. Synthese化法)。元素分析(C2oHz8FN;O6)測定值(計算einiger 3-ay-3-xy piperidine[J]. Helv Chim Acta, 1954, 37:178-184.值，%): C 56.69 (56.46); H 6.62(6.63); F 4.54 .(4.47); N 9.74(9.88)。IR、 UV、MS. 'HNMR[1] Bender PE, Loev B. Pharmaceutical compositions andmethods of inhibiting gastric acid secretion[P]. Us: 3980788,和IBCNMR結構確證。中國煤化工YHCNMHG●388.中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jounal of Pacuicals 2004. 35()頭孢丙烯的合成肖濤|,張孝清2，曹芳}，田春梅’，王錦堂'(1.南京工業(yè)大學(xué)理學(xué)院應用化學(xué)系，江蘇南京20002.南京醫科大學(xué)基礎醫學(xué)院，江蘇南京210029;3.南京華威醫藥科技開(kāi)發(fā)有限公司，江蘇南京210036)摘要:以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-頭孢烯4羧酸二苯甲酯為起始原料，經(jīng)7-位酰胺基水解、在DCC作用下與側鏈D.2-叔丁氧羰基氨基2.(4.經(jīng)苯基)乙酸縮合、3- 位氯甲基置換為碘甲基后與三苯勝成內錦鹽，與乙醛進(jìn)行Witi反應在3-位形成丙烯基，最后在三氟乙酸作用下脫去7-位側鏈氨基和4位羧基的保護基制得頭孢丙烯，總收率16.4%。關(guān)鍵詞:頭孢丙烯: 7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4羧酸二苯甲酯:抗生素:合成中團分類(lèi)號: R978.1+1文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (00)07-0388-03頭孢丙烯(efrozil, 1),化學(xué)名為(6R,7R)-7-文獻(4~7], 以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-頭孢烯4[(2R)-氨基(4_羥苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯羧酸二苯甲酯(GCLH，2)為原料，7-位酰胺基水基)-5-硫代-1氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,藥解后，在DCC作用下與側鏈D-2-叔丁氧羰基氨基-用為-一水合物，是美國百時(shí)美施貴寶公司研制的頭2- (4-羥苯基)乙酸(10)縮合得4，用NaI將3-位氯孢菌素類(lèi)廣譜抗菌藥，對G+、G-菌和厭氧菌的抗甲基置換為碘甲 基后與三苯膦成內鑰鹽6, 6與乙醛菌活性均很強，對G+菌活性尤為突出。1991 年12進(jìn)行Wittig反應在3-位形成丙烯基，最后在三氟乙月獲FDA批準上市，臨床用于敏感菌所致的輕、中酸作用下脫去7-位側鏈氨基和4-位羧基的保護基得度感染，包括上、下呼吸道感染,以及皮膚和皮膚軟1(圖1)，總收率16.4%。組織感染。目前國內僅有中美上海施貴寶制藥有限10的合成可參考文獻(9!。以氯甲酸對硝基苯酯公司進(jìn)口原料生產(chǎn)的制劑。(8)與叔丁醇酯化形成活性酯后，用以保護D-對羥本品可以頭孢母核為起始原料，3- 位引入丙烯基苯甘氨酸的氨基得到(圖2)，收率52%?；?、7-位脫保護基后引入側鏈，最后水解制得0~7;實(shí)驗部分也有文獻[8)報道通過(guò)青霉素的衍生物丙二烯氮雜環(huán)丁酮與(Z)-丙烯基有機銅試劑成頭孢環(huán)，在3- 位引RY-2型熔點(diǎn)儀，溫度計未校正: Nicolet 170SX型傅里入(Z)-丙烯基后再引入7-位側鏈的方法。本文參考葉紅外光譜儀: Foss Heraeus 型元素分析儀; JMS-D300 型質(zhì)譜儀: Bruker AM-500MHz型核磁共振儀。收稿日期: 2003-03-24作者簡(jiǎn)介:肖濤(1968)， 男，講師，博士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:2(工業(yè)品，浙江永寧制藥廠(chǎng)): 8、 D- 對羥基苯甘氨酸有機化學(xué)的教學(xué)，新藥及中間體的研究開(kāi)發(fā)。(工業(yè)品，南京惠爾精細化學(xué)品有限公司);其它試劑均為分Tel: 025-865540010 X 8005析純。E-mail; xiaotao@ jlonline.comSynthesis of BalofloxacinLIU Ming-Liang, LIU Bing-Quan, SUN Lan Ying, GUO Hui- Yuan*Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100050)ABSTRACT: Balofloxacin was synthesized from ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difuoro- 1,4-dihydro-8. :methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate after boron chelation followed by condensation with 3-methylaminopiperidine and thenhydrolysis with an overall yield of 74.4%. The key intermediate 3-methylaminopiperidine was synthesized in 11.5% overallyield from ybutyrolactone via aminolysis, hydrolysis, esterification, condensation with ethyl bromoacetate, cyclization, .decarboxylation, reductive amination and debenzylation.中國煤化工Key Words: balofloxacin; fluoroquinolone; antibacterial agCNMH Gnthesis