巴柳氮鈉的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003.34(11)●537●A合成藥物與工藝文章編號:1001- 8255<2003)11-0537-02巴柳氮鈉的合成施振華，丁健，寧奇，張秀平(上海醫藥工業(yè)研究院，上海200437)摘要:以對硝基苯甲酸為原料,經(jīng)氯化、縮合、還原、重氮化、偶合、成鹽等6步反應制得巴柳氮鈉，總收率73. 0%。關(guān)鍵詞:巴柳氮鈉;潰瘍性結腸炎;合成中圖分類(lèi)號: R975+.6 .文獻標識碼:A.巴柳氮鈉(balsalazide sodium, 1),化學(xué)名為5-文獻[2]以對硝基苯甲酰氯(2)為原料,經(jīng)與β-丙.[(1E)-[4-C[(2-羧乙基)氨基]羰基]苯基]偶氮基]-氨酸縮合、鈀炭還原、重氮化后與水楊酸偶合,最后2-羥基苯甲酸二鈉二水合物,是-種潰瘍性結腸炎與NaOH反應成鹽制得1,總收率48.9%。本文以治療藥,耐受性好、不良反應輕”。由瑞士Astra公對硝基苯甲酸經(jīng)氯化亞砜氯化制得2,隨后參考文司于1997年11月首次在英國上市,商品名Co-獻[2]制得1,并進(jìn)行適當工藝改進(jìn),總收率73. 0%。lazide。反應式如下:COOHCOCICONHCH2CHE0OH CONHCH2CH2Q0OHSOCl2HNCH,CH,.0OHPdC.NO2NH2CONHCH2CH2COOHCONHCH2CH2COONa1) NaNO/HCINaOH,COOHC00Na . 2H2O2)0 2O0N=N--OH52的制備,本文加入DMF作催化劑,使反應時(shí)完全。NaOH的用量較難掌握,不易得到質(zhì)量穩定的間由30~40h(全國原料藥工藝匯編,1980.719)減產(chǎn)品。采用pH計監測,控制pH7.4~7.6,粗品用為6h,回收多余的氯化亞砜后加入丙酮溶解即可70%乙醇重結晶后可得到外觀(guān)、色澤較好的成品。直接進(jìn)行下步反應。實(shí)驗部分3的制備,文獻[2]將β-丙氨酸溶于堿性水溶液中,分批加入2固體進(jìn)行反應。由于系非均相反應，熔點(diǎn)用毛細管法測定,溫度計未經(jīng)校正;島津UV-240且加入固體操作繁瑣,不易控制。本文改為滴加如上型紫外光譜儀;PE 683型紅外光譜儀(KBr壓片);AM400所得2的丙酮溶液,使呈均相反應,簡(jiǎn)化了操作。型核磁共振儀;HP5989A型質(zhì)譜儀;CarloERBA-1106型元4的制備,文獻于室溫進(jìn)行鈀炭常壓氫化反素分析儀。應,本文先將如上所得3粗品以異丙醇重結晶(收率對硝基苯甲酰氯(2)可由81%[叫升至95.1%),再于65C反應,收率可達對硝基苯甲酸(300g，1.8mol)、氯化亞砜93. 2%(文獻[2:87. 7%)。催化劑可重復套用15次。(492 g, 4.1 mol)和DMF(2 ml)混勻后攪拌回流反1的制備,文獻[2]將5溶解后,加入2倍量應中國煤化工量氯化亞砜,冷至室溫，NaOH成鹽制得。但經(jīng)探索發(fā)現本品對pH較為敏加MHCN MH罪后待用。感,堿性過(guò)強,產(chǎn)品顏色發(fā)紅;若堿性太弱,則成鹽不N-對明基本中酰-書(shū)-內氨酸(3)β-丙氨酸(186.5g, 2.1 mol)、水(1300 ml)和氫氧化鈉(173.2 g, 4.3 mol)攪拌至溶,降溫至5C以收稿日期:2002-10-16作者簡(jiǎn)丙碰數據975).男.助理研究員,從事藥物合成研究。下，緩慢滴加如上所得含2的丙酮溶液,滴畢于室溫Tel:021-55514600* 208反應3 h。轉至濃鹽酸-冰水混合液(1 : 2,999 ml,●538●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003.34(11)v/v)中,攪拌1 h,過(guò)濾，濾餅于70C烘干。用異丙醇v/v)中,攪拌1 h,過(guò)濾,濾餅于70C烘干,用無(wú)水乙重結晶,烘干后得到淺黃色固體3(406. 5 g,醇重結晶，得橙黃色固體5(64.9 g, 90%)，mp 25295.1%),mp 164~ 166C(文獻[2]:收率81%,mp~ 254C(文獻[2]:收率78. 8%,mp 254~255 C)。164~166C)。R10.79[展開(kāi)劑:乙酸乙酯-乙酸(4 :元素分析(CrHrsN,O。)實(shí)測值(計算值)/%:C 57. 091)]。(57.14), H 4. 28(4.20),N 11. 75(11. 76)。N-對氨基苯甲酰_β_丙氨酸(4)巴柳氮鈉(1)3(100 g, 0. 42 mol)、10%Pd-C (10 g)和無(wú)水5(63.5g, 0. 18 mol)和無(wú)水乙醇(1680 ml),于乙醇(1L)于65C通氫反應8h,濾除后回收乙醇,50C全部溶解后滴加3mol/LNaOH至pH(7.5士殘余物用水重結晶,得白色固體4(81.5 g, 93.0.1),pH計監測,攪拌30min后過(guò)濾,濾餅于70C2%)，mp 156~ 158C(文獻[2:收率87. 7%,mp烘干,用70%乙醇重結晶,得橙色固體1(71.1 g,156~158C),Rr0.57[展開(kāi)劑:乙酸乙酯_乙酸(4 :91. 5%),mp> 350C(文獻[2]:收率87. 4%,mp>350C)。Rr0.52[展開(kāi)劑:無(wú)水乙醇-乙酸乙酯-乙酸-巴柳氮(⑤)10%三乙醇胺-氯仿(50: 10: 5: 30: 20)]。元素分析(C,Hr;N;Na2O,)實(shí)測值(計算值)/% :C46.544(42g, 0. 2 mol)、濃鹽酸(56.6 ml, 0. 68 mol)和水(470 ml),攪拌至溶后降溫至一2C,滴加0C(46. 68). H 3. 99(3. 89),N 9. 80(9. 61)。IR .UV.HNMR和的亞硝酸鈉(19.3 g, 0. 21 mol)水溶液(70 ml),質(zhì)譜分析確證結構。0C攪拌1h得重氮化反應液。在另一2L四頸瓶中參考文獻:加入水楊酸(28.5g, 0.21 mol)、氫氧化鈉(28.2 g,Parakash A，Spencer CM. Balsalazide [J]. Drugs,0.7 mol)、碳酸鈉(14 g, 0. 13 mol )和水(330 ml),1998, 56(1) :83-89.攪拌至溶后降至0C,將前面得到的重氮化反應液[2] Chan RPK.2- Hydroxy- 5- phenylazobenzoicacid分批加入,用2 mol/L NaOH溶液調至pH 8左右，derivatives [P]. GB: 2080796, 1982- 02-10. (CA 1982,攪拌3 h后倒入濃鹽酸冰水混合液(1 : 2,270 ml,97 :23470)Synthesis of Balsalazide SodiumSHI Zhen- Hua，DING Jian，NING Qi，ZHANG Xiu- Ping(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)ABSTRACT: Balsalazide sodium was synthesized from 4- nit robenzoic acid via chlorination， condensa-tion, hydrogenation, diazotization, coupling and salt formation. The overall yield was 73. 0%.Key Words: balsalazide sodium; ulcerative colitis; synthesis;廣告索引:<<<<<<<<<<+*封面:上?？?lè )康包衣技術(shù)有限公司插5:無(wú)錫福鑫化工制藥設備廠(chǎng)封二:三達膜科技(廈門(mén))有限公司插6:上海-品國際顏料有限公司封三:東京理化株式會(huì )社廣州匯科精細化工有限公司封底:天津大學(xué)無(wú)線(xiàn)電廠(chǎng)、天津大學(xué)精密儀器廠(chǎng)插7:中國船舶工業(yè)總公司第七研究院第703研究所彩插1:2003世界制藥原料中國展常州市特威電器自動(dòng)化系統有限公司彩插2:上海尼可尼泵業(yè)有限公司插8:2004年河北國際醫藥工業(yè)博覽會(huì )彩插3:上海弗魯克流體機械制造有限公司插9:上海迪清過(guò)濾技術(shù)有限公司彩插4:香港諾譽(yù)化工亞太有限公司北京代表處插中國煤化工彩插5:上海數圖醫藥科技有限公司MHCNMH G彩插6:安捷倫科技有限公司限公司彩插7:上海貝而特機電設備科技有限公司插13:上?；C械三廠(chǎng)彩插8:中國醫藥工業(yè)雜志插14:重慶市永生實(shí)驗儀器廠(chǎng)插1:上海超精科技有限公司插15:中美合資南通羅斯混合設備有限公司插2:無(wú)錫市佳諾精細化工設備廠(chǎng)插16:浙江省普瑞科技有限公司插3:上海研腐間數據造有限公司插17:常州市佳發(fā)制粒干燥設備廠(chǎng)插4:溫州市東甌微孔過(guò)濾有限公司插18:常州市華星干燥設備廠(chǎng)