米力農的差示掃描量熱分析與熱重分析

與臨床研究2008年2月Pharmaceutical and Clinical Research 2008, 16(1)藥學(xué)研究·米力農的差示掃描量熱分析與熱重分析王昉,李鋼,周林2,周家宏南京師范大學(xué)分析測試中心,南京21007;2南京師范大學(xué)生命科學(xué)院,南京21097摘要目的:研究心血管藥物米力農晶體的吸附水、結晶水、熔點(diǎn)、晶型變化等理化性質(zhì)。方法:用差示掃描量熱分析(DsC)和熱重分析(TCA)法研究其熱變化,采用X-射線(xiàn)粉末衍射實(shí)驗研究其晶型變化。結果與結論:米力農樣品不含結晶水。試樣從201.04℃開(kāi)始失重脫去吡啶環(huán),并有對應的吸熱峰產(chǎn)生;在293.06℃發(fā)生微小吸熱反應,可能是樣品中的少量亞穩態(tài)晶體組分發(fā)生熔化反應,或是發(fā)生了微小的晶型轉變;最后,到達314.66℃(熔點(diǎn))開(kāi)始熔化,隨即樣品發(fā)生完全分解反應。關(guān)鍵詞來(lái)力農;熱分析;熔點(diǎn);結晶水中圖分類(lèi)號R927.1文獻標志碼A文章編號1673-7806(2008)01-08-03Thermoanalysis of milrinone by DSC and TGAWANG Fang, LI Gang, ZHOU Lin, ZHOU Jia-hongAnalysis Testing Center, Nanying Normal University, 210097, Nanying,China2 College of Life Science, Naning Normal Uninersity, 210097, Nanjing, ChinaAbstract Objective To characterize the physicochemical properties of cardio cerebrovascular drugmilrinone include its contents of absorbed water and water of crystallization, melting phase, and crys-tallization changes. Methods Differential scanning calorimetry( DSC)and thermogravimetric analysis(TGA)techniques were conducted to determine the thermal characteristics, and X-ray diffraction analis was also used to determine its crystal type. Results and Conclusion: The sample didnt containany crystallization water. Milrinone began to fall apart at 201. 04C with the naphthyridine componentdecomposed and initiated an minor endothermic reaction at 293 060, which may be due to a delicatemelting reaction or a tiny crystal transition had occurred from certain tiny metastable component; itstarted melting at 314 66C, then decomposed completelyeywords Milrinone; Thermoanalysis; DSC; Melting point; Crystal米力農( milrinone)又名米利酮,化學(xué)名2-甲基6氧-1,6-二氫-(3,4′-雙吡啶)5-甲腈,是一種非洋地黃強心苷、非兒茶酚胺類(lèi)的正性肌力藥物(結構式見(jiàn)圖1)。它能選擇性地抑制心肌細胞內的磷酸二酯酶皿,改變細胞內外鈣離子的轉運,增圖1米力農的結構式強心肌收縮力,在治療充血性心力衰竭(CHF)和Fig 1 Chemical structure of milrinone擴血管等起著(zhù)重要作用。故七工外光譜、核磁中國煤化基金項目國家自然科學(xué)基金(青年科學(xué)基金)(編號:206018)。CNMHG作者簡(jiǎn)介王防女副教授Emil:wangfang@nnu.edu.cn學(xué)與臨床研究 Pharmaceutical and Clinical Research第16卷共振、質(zhì)譜分析對此藥進(jìn)行結構鑒定,但其熱分析表1DsC曲線(xiàn)數據結果未見(jiàn)報道。我們釆用差示掃描量熱分析Table 1 Parameters obtained from dSC scans of milrinone(DSC)和熱重分析(TGA),測定米力農的熔點(diǎn),藥峰形序號峰溫(℃)起始轉變溫度(℃)熱危(小g)物溶劑化物、吸附水、結晶水分的含量,結合X射218.26線(xiàn)衍射實(shí)驗確定其晶型變化-5。317.124.451儀器與試藥3.1.2TGA曲線(xiàn)TGA曲線(xiàn)(見(jiàn)圖3)上有兩個(gè)DSC7差示掃描量熱儀,TCA7熱重分析儀(美明顯的失重臺階,第一次失重從201.040℃開(kāi)始,國 Perkin-Elmer公司);D/mxRC陽(yáng)極轉靶x射失重3.3%,推測是脫吡啶所致(因為吡啶占總分線(xiàn)衍射儀(日本理學(xué)公司)。子量的理論值35.2%);第二次失重從326.02℃開(kāi)米力農(南京康然醫藥科技有限公司,純度大始,失重4.957%,殘留量為23.5%,這時(shí)樣品進(jìn)于99%,每片2.5mg)。行全面分解反應。在1509℃前沒(méi)有脫水臺階,因此樣品不含結晶水,這與理論結構式相吻合。從室溫2方法到105℃之間失重量為0.03%,大大低于通常規定熱分析實(shí)驗條件為:以10℃,mn升溫速率的2%的要求可以認為樣品基本不含吸附水。從室溫加熱到450℃;X射線(xiàn)衍射實(shí)驗條件為:管壓40kV,管流100mA,CuKa輻射,DS=SS=1°,RS=0.3mm,用石墨單色器。3結果3.1熱分析3.1.1DsC曲線(xiàn)米力農的DSC曲線(xiàn)(見(jiàn)圖2)Temperature℃)有3個(gè)向上的吸熱峰。第一個(gè)峰的溫度間距比較圖3米力農的TG曲線(xiàn)寬,峰形不太明顯(此所謂溫度間距是指一個(gè)峰的ig. 3 The TGa curves of milrinone開(kāi)始與峰結束時(shí)的溫度差值)。如果用比較快速的升溫速率進(jìn)行掃描,例如20℃mn,則會(huì )發(fā)現313熔點(diǎn)判斷一個(gè)非常明顯的饅頭包似的吸熱峰。第二個(gè)峰的熔點(diǎn)是衡量藥物質(zhì)量的重要指標。綜合分析溫度間距比較窄因峰形很小,易被當作是儀器的DC曲線(xiàn)和TGA曲線(xiàn),米力農樣品的熔點(diǎn)是波動(dòng)或樣品的抖動(dòng)而被忽略;反復實(shí)驗均發(fā)現有314.66℃(mt溫度)。在此溫度之前樣品已經(jīng)這小峰的存在并且位置不變。第三個(gè)峰是一個(gè)非發(fā)生了第一次失重反應,吡啶從分子結構上脫去常明顯的吸熱峰對稱(chēng)性好峰形尖銳。三個(gè)峰的(見(jiàn)“312節分析),此時(shí)樣品的吸熱量不大,在數據如表I所列。DSC曲線(xiàn)出現了第一個(gè)不太明顯的吸熱峰,并且從樣品外觀(guān)上看,樣品由白色粉狀物變?yōu)榈S色粉狀100 eat flow(m\啊物,這與《中國藥典》中規定的毛細管測定法所測的結果基本一致。3.2X射線(xiàn)衍射鑒于DsC曲線(xiàn)上出現的第二個(gè)吸熱峰,為考察其是否為樣品的晶相轉變峰,進(jìn)行了X射線(xiàn)衍50100150200250300350樣品加執到?50℃即第一個(gè)DSC峰出Temperature(℃)中國煤化工x射線(xiàn)衍射實(shí)圖2米力農的DSC曲線(xiàn)射現驗CNMH(二個(gè)DSC峰出Fig 2 The DSC curves of milrinone現第三個(gè)DSC峰未出現時(shí)再進(jìn)行X射線(xiàn)衍射實(shí)第1期王助等,米力農的差示掃描量熱分析與熱重分析驗。結果顯示兩者均為晶體態(tài),晶體結構相同。這始失重脫去吡啶環(huán),并有對應的吸熱峰產(chǎn)生;其說(shuō)明不是樣品主成分的晶型轉變而產(chǎn)生吸熱峰。次,在293.06℃發(fā)生微小吸熱反應,可能是(1)樣由于X射線(xiàn)衍射也有其局限性,當樣品中某種組品中的少量亞穩態(tài)晶型組分發(fā)生熔化反應;(2)發(fā)分含量低于4%~5%時(shí),則它的晶型轉變就難以生微小的晶相轉變,很少量的組分從某種晶型轉變檢測到。本樣品的純度≥99%。比較兩峰的熱焓成主體物質(zhì)晶體結構;然后,樣品發(fā)生熔融變化,熔值,相差很大,第二個(gè)峰熱焓值僅占第三個(gè)峰熱焓點(diǎn)為314.6℃,隨即樣品結構就全面破壞,發(fā)生值的3.6%。所以推測有兩種可能性:(1)樣品中完全分解反應,殘留量為23.5%,樣品不含結晶存在很少量的亞穩態(tài)晶型物質(zhì),其含量至少小于水。3.6%。當樣品被加熱到293.06℃時(shí),樣品中的少4.2用熱分析可以測定藥物的熔點(diǎn),藥物溶劑化量亞穩態(tài)晶型組分發(fā)生熔化反應,產(chǎn)生一個(gè)小吸熱物、吸附水、結晶水份的含量以及測定藥物的晶相峰;(2)樣品存在多晶現象。有很少量的某種晶型轉變等,且具有用量少、快捷、靈敏高、檢測方便等組分存在。當樣品被加熱到293.06℃時(shí),此少量?jì)?yōu)點(diǎn)。熱分析可以與核磁共振譜X射線(xiàn)衍射紅晶型組分發(fā)生晶型轉變,轉變成主體物質(zhì)晶體結外光譜等其它現代分析手段相結合,對藥物進(jìn)行綜構,產(chǎn)生一個(gè)小吸熱峰。所以準確的熔融穩定熱焓合分析和鑒定。應該是把第三個(gè)反應峰的熱焓值減去此小峰的熱參考文獻焓值即為124.44-4.514=1933J·g13.3差示掃描量熱實(shí)驗結果[1]鄭孝章,馮子俠.劉貽孫.強心藥米利酮的合成[門(mén),中國米力農差示掃描量熱實(shí)驗,其穩定性指標如表醫藥工業(yè)雜志,1990,21(11):486-4882所列。DSC參數:溫度精度±1.5℃,量熱精度優(yōu)2)劉啟明,蘇玉水陳邦銀,等、磷酸二酶抑制劑米力農的合成和結構鑒定[門(mén)],華中科技大學(xué)學(xué)報(醫學(xué)版),2005,34于±0.1%。由此可見(jiàn),實(shí)驗的重現性好。(1):74-77表2米力農的穩定性指標(n=5)[3]吳開(kāi)郭鵬米力農注射液的質(zhì)量控制[J].中國醫院藥of學(xué)雜志,2005,26(5):633-635.計量熔點(diǎn)T(℃)溫度間距AT(℃)[4]李瑩麻洪華,葛梅,等.高效液相色譜法測定米力農注平均值314.665標準差l.1711.652射液的含量[門(mén)].山東醫藥工業(yè),2001,20(4):829-832[5]嵇汝運.米力農[J].國外醫學(xué)藥學(xué)分冊,1997,24(3):194討論(收稿日期:200707034.1米力農的熱分析結果:首先,從201.04℃開(kāi)江蘇省藥學(xué)會(huì )連續六年被江蘇省科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì )評為省級先進(jìn)學(xué)會(huì )008年1月18日,江蘇省科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì )在南京市人民劇場(chǎng)舉行一年一度的新春科學(xué)技術(shù)工作著(zhù)新春團拜會(huì )暨表彰大會(huì ),江蘇省藥學(xué)會(huì )被評為2007年度省級先進(jìn)學(xué)會(huì )。我會(huì )自2002年以來(lái)連續六年獲此殊榮,這是全省二千多名會(huì )員的榮譽(yù),也是主管部門(mén)對江蘇省藥學(xué)會(huì )工作成績(jì)的肯定和鼓勵。陳振飛秘書(shū)長(cháng)在學(xué)會(huì )考核工作會(huì )上匯報了2007年度江蘇省藥學(xué)會(huì )的四項工作重點(diǎn):1、加強了學(xué)會(huì )對外學(xué)術(shù)會(huì )議交流活動(dòng),2007年度先后組織并參加了五次境外學(xué)術(shù)交流會(huì )議,還舉辦了一次歐美中醫藥交流學(xué)術(shù)報告會(huì );2、基礎藥學(xué)普及工作取得了一定成效輝瑞醫院藥學(xué)繼續教育工作收到廣大醫院藥學(xué)工作者的歡迎和好評;3、奧賽康臨床藥學(xué)基金項目堅持五年,取得明顯成續,共受理項目324個(gè),經(jīng)批準立項11項,資助項目有多篇文章已在國外雜志發(fā)表,有多個(gè)項目獲得省市科技獎;4、《藥學(xué)與臨床研究》更名改版后社會(huì )影響力有很大提高經(jīng)中國學(xué)術(shù)期刊綜合引證年度報告影響因子、總被引麵次數、年下載率成倍增加。2008年江蘇省藥學(xué)會(huì )將進(jìn)行換屆改選工作,繼續努力為全省中國煤化工事業(yè)服務(wù)!為江蘇提前實(shí)現小康的奮斗目標服務(wù)!CNMHG江蘇省藥學(xué)會(huì )