藥物動(dòng)力學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)的新進(jìn)展

河北農業(yè)科學(xué),2008,12(9):168-170Journal of Hebei Agricultural Sciences責任編輯李布青藥物動(dòng)力學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)的新進(jìn)展劉元元(青島康地恩藥業(yè)有限公司,山東青島266111摘要:藥物動(dòng)力學(xué)在評價(jià)新藥中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。闡述了藥物動(dòng)力學(xué)的概念、臨床應用及與其他領(lǐng)城的關(guān)系,展望了近年來(lái)科學(xué)技術(shù)新理論、新技術(shù)在藥物動(dòng)力學(xué)研究中的應用。關(guān)鍵詞:藥物動(dòng)力學(xué);臨床應用;新進(jìn)展中圖分類(lèi)號:R9691文獻標識碼:A文章編號:1008-1631(2008)09-0168-03Pharmacokinetics and Its New ProgressLIU Yuan-yuan Kangdien Drug Industry Limited Company, Qingdao 266111, China)Abstract: Pharmacokinetics plays an important role in the evaluation of new drugs. This review outlines The concept, clinical application of pharmacokinetics and the relationship with other areas were elaborated. The application of new theoriesnew technology on the pharmacokinetics were prospected in recent years.Key words: Pharmacokinetics; Clinical application: New progress1藥物動(dòng)力學(xué)概念及其臨床意義相互作用呈時(shí)辰變化,出現了時(shí)辰藥理學(xué)、時(shí)辰藥物代謝動(dòng)力學(xué)、時(shí)辰治療學(xué)和時(shí)辰毒理學(xué)等。它們的研究引藥物動(dòng)力學(xué)亦稱(chēng)藥動(dòng)學(xué),系應用動(dòng)力學(xué)原理與數學(xué)申出關(guān)于抗高血壓藥、抗缺血藥、平喘藥、激素、免疫模式,定量地描述與概括藥物通過(guò)各種途徑進(jìn)入生物體調節劑和細胞毒藥物治療的新概念。有助于調整給藥時(shí)內的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程的“量時(shí)”變化或·間,使之與生物節律和疾病節律相適應,達到增加療血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化的動(dòng)態(tài)規律的一門(mén)科學(xué)。藥物動(dòng)效、降低毒副作用的目的。力學(xué)是一門(mén)較年青的新興藥學(xué)與數學(xué)間的邊緣科學(xué),是1.2基礎藥理學(xué)中的應用近20a來(lái)發(fā)展迅速的藥學(xué)新領(lǐng)域。藥物代謝動(dòng)力學(xué)是基礎藥理學(xué)的重要組成部分。它藥物動(dòng)力學(xué)作為用數學(xué)分析手段來(lái)處理藥物在生物的研究成果除直接應用于醫藥科學(xué)實(shí)踐外,還可以充實(shí)體內的動(dòng)態(tài)過(guò)程的科學(xué),具有重大的理論價(jià)值,是“數基礎藥理學(xué),深化人們對藥物作用的認識,導致藥理學(xué)學(xué)藥學(xué)”的重要組成部分,它的基本分析方法已經(jīng)滲透新理論和新概念的發(fā)現。如藥物體內蓄積問(wèn)題過(guò)去認為到生物藥劑學(xué)、臨床藥劑學(xué)、藥物治療學(xué)、臨床藥理是藥物本身屬性,通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現它還取學(xué)、分子藥理學(xué)、生物化學(xué)、分析化學(xué)及毒理學(xué)等多學(xué)決于給藥方案,特別是給藥間隔、時(shí)間等因素?，F代技科領(lǐng)域中,成為這些學(xué)科的重要基礎,推動(dòng)著(zhù)這些學(xué)科術(shù)的發(fā)展使得我們可能同時(shí)檢測藥物濃度和效應(包括的蓬勃發(fā)展。毒性),將藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)結合研究,可1.1臨床及藥物治療學(xué)中的應用以動(dòng)態(tài)分析濃度、效應和時(shí)間的關(guān)系。將藥物代謝動(dòng)力大多數藥物療效、毒性與血藥濃度的關(guān)系比與劑量學(xué)研究成果用于毒理學(xué)研究中,形成交叉研究領(lǐng)域一毒的關(guān)系更為密切,調節血藥濃度往往可以控制藥物療效代動(dòng)力學(xué)因?；蚨拘?。藥物代謝動(dòng)力學(xué)主要研究成就之一就是根據數13藥劑學(xué)中的應用學(xué)模型預測藥物血藥濃度的變化規律,進(jìn)而指導臨床給好的藥物必須有好的劑型,才能發(fā)揮好的療效。藥方案的制定或對某些藥理現象作出準確解析。藥代動(dòng)典的藥品往往只注意藥物的含量及外觀(guān)。事實(shí)上,即使力學(xué)在臨床上已形成一個(gè)重要分支—臨床藥物代謝動(dòng)是含量相同的同類(lèi)藥物制劑,因制造工藝不同,其吸收力學(xué)。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)在藥物臨床給藥方案的制定、效率與程度(統稱(chēng)為生物利用度)不同,導致療效不治療藥物監測和藥物相互作用研究中得到廣泛應用同。因此制劑的研究應同步研究其藥物吸收程度和速藥物作用有時(shí)受到生物節律的影響,如氟尿嘧啶體率,才能保證其質(zhì)量。制劑生物利用度研究已成為新制內的代謝酶一二氫嘧啶脫氫酶存在晝夜變化。一些疾病劑必不可少的內容。此外,對于在體內停留時(shí)間短的藥如冠狀動(dòng)脈梗塞、心絞痛和哮喘等在1d24h內的發(fā)病物,通過(guò)將其制成控釋、緩釋制劑,可以達到減少給藥概率也不同。由于生物時(shí)辰節律的存在,藥物與機體的次數v凵中國煤化工代謝動(dòng)力學(xué)研究成為生物收稿日期:200805-2214CNMHG基金項目:康地恩研發(fā)部資助作者簡(jiǎn)介:劉元元(198-),男,湖北荊門(mén)人,碩士,執業(yè)獸醫藥物的體內過(guò)程取決于藥物的化學(xué)結構。通過(guò)對藥師,從事獸藥研發(fā)與技術(shù)服務(wù)工作。物體內過(guò)程與化學(xué)結構的關(guān)系研究,建立藥物代謝動(dòng)力第9期劉元元:藥物動(dòng)力學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)的新進(jìn)展169學(xué)、藥效學(xué)與藥物化學(xué)結構的相關(guān)關(guān)系,有助于設計體液、大腦及腦脊液、脂肪組織、腎上腺、肝臟、肌肉、內過(guò)程合適的、療效長(cháng)的新藥。如抗生素氨芐西林在胃眼睛、心臟、卵巢、子宮等。通過(guò)采集組織外液,即收酸pH下穩定,但吸收不好,生物利用度只有30%~集流出的透析液,以適當的方式進(jìn)行分析測定。微透析50%,而在苯環(huán)上引入羥基形成阿莫西林后生物利用度法的靈敏度由所采用的分析方法決定可達90%。代謝產(chǎn)物結構及其活性研究有助于發(fā)現新的232生物電阻抗法在藥物動(dòng)力學(xué)研究中的應用用某藥物。如,抗組胺藥特非那定有很好的抗過(guò)敏作用,但些生物電參數與血藥濃度之間的相關(guān)性,以代替藥物濃高劑量易導致患者死亡,而其活性代謝產(chǎn)物菲索那定心度分析的研究,已有顯著(zhù)進(jìn)展。生物電阻抗法測定的原臟毒性作用明顯降低。類(lèi)似地,通過(guò)氯雷他定代謝產(chǎn)物理是:機體對低電壓交流電的阻抗是組織中水溶性電解活性研究,得到了活性更強的抗組胺藥物地洛他定。通質(zhì)含量的函數,生理學(xué)上已用于測量人體體液容積,也過(guò)對地西泮的代謝產(chǎn)物研究,得到系列活性代謝物,這試用于慶大霉素臨床動(dòng)力學(xué)參數的測定及以此設計與調些產(chǎn)物多數已作為藥物上市。整給藥方案。生物電阻抗法是一種非侵害性生物電測量2藥物動(dòng)力學(xué)的新進(jìn)展方法,比較安全適用η。2.33GC-MS,LC-MS,CE-MS在藥物動(dòng)力學(xué)和藥物代近年來(lái)由于科學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展,有許多新理論、新謝研究中的應用藥物應用于人體后,在體內經(jīng)過(guò)一系技術(shù)在藥物動(dòng)力學(xué)研究中應用,大大豐富了臨床藥學(xué)的列代謝過(guò)程,逐漸排泄。體內藥物的含量(包括代謝物內容。的量)相差懸殊,尤其對單劑量小的藥物,一般檢測方21群體藥物動(dòng)力學(xué)法很難分離檢測到原形藥物和代謝物,加之代謝物是未群體藥物動(dòng)力學(xué)這一概念是20世紀70年代由知的,無(wú)對照品,檢測難度更大。液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用Sheiner等藥物動(dòng)力學(xué)專(zhuān)家將經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)理論與技術(shù)(LCMS)可謂使藥動(dòng)學(xué)、藥物代謝的研究開(kāi)辟了統計模型結合起來(lái)而提出的一種藥動(dòng)學(xué)理論。群體藥物新途徑。CC-MS和LC-MS分別開(kāi)始應用于20世紀60動(dòng)力學(xué)將病人的個(gè)體特征與藥物動(dòng)力學(xué)參數聯(lián)系起來(lái),年代和70年代以來(lái),兩項技術(shù)已日趨成熟,各種商品并作為病人臨床個(gè)體化給藥的依據?；瘍x器已相繼面市,應用日益廣泛。CE-MS聯(lián)用,由大量的研究證實(shí),藥物動(dòng)力學(xué)參數的分布規律一般于前者的體積流速小,因此比HPLC更容易和質(zhì)譜聯(lián)符合正態(tài)分布。而將試驗人群按年齡、性別、體重、病用。專(zhuān)家預計,基于電噴霧質(zhì)譜在質(zhì)譜中的特殊地位和種等分類(lèi)后再進(jìn)行統計分析,會(huì )發(fā)現對某類(lèi)患者來(lái)說(shuō)標其在蛋白質(zhì)鑒定中的重要性,有可能在蛋白質(zhì)藥物及其準差顯著(zhù)變小。這些按體征分類(lèi)后的藥動(dòng)學(xué)參數被稱(chēng)為代謝物分析中得到應用網(wǎng)。次群體藥動(dòng)學(xué)參數。利用次群體藥動(dòng)學(xué)參數作為病人用234高效毛細管電泳技術(shù)(HPCE)在藥物動(dòng)力學(xué)研究藥劑量調整的依據時(shí),必然會(huì )提高其準確度閃。中的應用近來(lái)高效毛細管電泳技術(shù)(HPCE)的出現已2.2藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)結合模型引起人們的高度關(guān)注。由于該技術(shù)兼有高壓電泳的高人們在研究血藥濃度和效應的過(guò)程中發(fā)現,血藥濃速、高分辨率及高效液相色譜的高效率等優(yōu)點(diǎn),被廣泛度和效應之間并非簡(jiǎn)單的一一對應關(guān)系,即效應峰值明應用于離子型生物大分子,如手性對映體藥物、多肽、顯滯后于血藥濃度的峰值(如地髙辛的血藥濃度峰值和蛋白質(zhì)、核酸等的分析,還可用于DNA測序。HPCE還效應峰值相差可達幾小時(shí)),若以效應對濃度作圖可得用于糖類(lèi)、堿性藥物、磺胺類(lèi)、多種氨基酸、多肽、蛋到一條逆時(shí)針滯后環(huán)曲線(xiàn),而非一條拋物線(xiàn)或S型曲白質(zhì)類(lèi)藥物的分離。線(xiàn)。該現象在靜注給藥時(shí)尤為明顯,提示血藥濃度的經(jīng)23.5超臨界流體色譜技術(shù)在藥物動(dòng)力學(xué)中的應用超時(shí)過(guò)程和藥物效應的經(jīng)時(shí)過(guò)程不是簡(jiǎn)單的一一對應的平臨界流體色譜(SFC),可分為開(kāi)管柱 SFC(otSFC)和填行關(guān)系。根據該現象, Sheiner等提出血藥濃度與作用充柱SFC@ pcSC)。osFC一般采用GC型檢測器,如火部位的藥物濃度之間存在一個(gè)平衡過(guò)程,這是造成效應焰離子化檢測器(FID,電子捕獲檢測器(ECD)。CC法的變化滯后于血藥濃度的變化的主要原因之一。 Sheiner難以分析的揮發(fā)性低,熱不穩定的物質(zhì)則可用oSFC分等在傳統的房室模型中引入一個(gè)效應室,作為藥動(dòng)學(xué)和離出來(lái)。但oSFC法的缺點(diǎn)是柱的負荷能力低, pcSC藥效學(xué)的橋梁,把經(jīng)典的藥動(dòng)學(xué)模型和藥效學(xué)模型有機對樣品負荷能力強,分析時(shí)間短,可使用LC型檢測器地結合起來(lái),建立了藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結合模型,簡(jiǎn)稱(chēng)如紫外或熒光檢測器。缺點(diǎn)是易發(fā)生柱壓過(guò)高,分析極PK-PD模型阿。性物質(zhì)時(shí)會(huì )產(chǎn)生拖尾。由于SFC法對生產(chǎn)工藝及技術(shù)的23藥物動(dòng)力學(xué)方法學(xué)新進(jìn)展要求中國煤化工以推廣可能尚有一個(gè)23,1微透析法在藥物動(dòng)力學(xué)研究中的應用微透析法過(guò)程CNMHG部無(wú)法進(jìn)行分析的物為藥物動(dòng)力學(xué)的研究提供了一個(gè)有力手段。通常采用在質(zhì)才析。四此,近年來(lái)該技術(shù)在體內藥取樣組織或器官中預先埋置導向插管,待動(dòng)物恢復知覺(jué)物分析中的應用尚不多。然而,隨著(zhù)SFC儀器商品化的以后在無(wú)痛狀態(tài)下插入探針。已經(jīng)進(jìn)行的試驗包括血進(jìn)程加快,該技術(shù)必將在體內分析中得到充分應用。河北農業(yè)科學(xué)2008年2.36色譜與磁共振技術(shù)在藥物動(dòng)力學(xué)中的應用近年藥及其方劑的藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)了解甚少。目前,中藥藥來(lái)隨著(zhù)NMR儀在靈敏度、分辨率、動(dòng)態(tài)范圍等方面技物動(dòng)力學(xué)研究絕大多數在動(dòng)物體內進(jìn)行,往往由于靈敏術(shù)的提高,色譜特別是HPC與NMR的聯(lián)機已成為可度問(wèn)題而不適合于人體,如甘草甜素,在大鼠用HPLC能,并成為體內藥物分析中有力的結構鑒定技術(shù)之一。法已夠滿(mǎn)意,但不適合于人體,需采用靈敏度更高的2.36.1HPLC-NMR聯(lián)機。隨著(zhù)NMR儀磁場(chǎng)強度的增RA或EIA方法。必須致力于中藥活性成分體內濃度微髙,靈敏度和化學(xué)位移的分辨率有了很大的提高,溶劑量分析方法的建立,從而對中藥的臨床治療像西藥峰抑制技術(shù)的發(fā)展,使得測定對氘代試劑的依賴(lài)性越來(lái)樣,開(kāi)展治療藥物監測,提高療效,減少不良反應。越小,使得HPLC-NMR技術(shù)用于生物樣品的分離、檢測成為可能。參考文獻2.362HPC-NMR-MS聯(lián)機。MMR譜是化合物結構鑒[1]趙香蘭臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎與應用[M].鄭州:鄭州定的有效方法,然而確定新化合物的結構時(shí),常需要用大學(xué)出版社,2002:82-108,224-249,250-283其他方法進(jìn)一步證實(shí)。最新的技術(shù)是形成 HPLC-NMR[2]孫毓慶現代色譜法及其在醫藥中的應用[M].北京:MS系統,實(shí)際上是2種檢測手段(NMR和MS)的相互人民衛生出版社,1998:357-416[3]孫學(xué)惠,郭濤,劉濤,等.生物檢測新技術(shù)在藥代動(dòng)補充。力學(xué)中的應用[J].中國藥房,2002,13(9):506-5072363CE-NMR聯(lián)機。CE-NMR聯(lián)用技術(shù)近年來(lái)也受[4]童珊珊,余江南.色譜技術(shù)在體內藥物分析中的應用進(jìn)展到關(guān)注。 Pusecjer等分別將毛細管區帶電泳(CZE)和毛[J].國外醫學(xué)藥物分冊,2000,27():360-364細管電色譜(CEC與NMR儀聯(lián)用,測定尿液中的對乙[5]黃教成,建國以來(lái)中草藥有效成分的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究酰氨基酚及其代謝物。結果檢測出了藥物的主要代謝物[J].藥學(xué)學(xué)報,1987,(22):553-560及內源性的馬尿酸鹽,分離效率高且物質(zhì)結構明確,令[6]黃教成.中草藥有效成分藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究的新進(jìn)展人滿(mǎn)意叫。[J].中草藥,1989,(20):404524多肽與蛋白質(zhì)類(lèi)藥物動(dòng)力學(xué)[7]曾衍霖.近十年來(lái)我國藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究的回鼷[J近年來(lái),隨著(zhù)生物技術(shù)的發(fā)展,基因工程的制品中國藥理學(xué)會(huì )通訊,1997,14(3):7-8如:INF,EPD,CM-CSF等已逐漸開(kāi)始應用于臨床。[8]包金風(fēng),劉國卿中藥血清藥理學(xué)的方法學(xué)研究概述為了正確評價(jià)多種多肽類(lèi)與蛋白質(zhì)類(lèi)的多種藥物在人體門(mén)].藥學(xué)進(jìn)展,2000,24(2):89-92.內的療效和安全性,必須研究生物因子在動(dòng)物和人體內9]楊彥芳,楊琳.中藥復方血清藥理學(xué)方法評價(jià)[J]中的吸收、分布、代謝、排泄等藥物動(dòng)力學(xué)規律。目前在藥藥理與臨床,1999,15(4):47-49多肽和蛋白質(zhì)的藥物動(dòng)力學(xué)研究中主要有生物鑒定法、[10]劉平,王寧生,雷燕,等.關(guān)于血清藥理學(xué)的若干思考[].中國中西醫結合雜志,1999,10(5):263同位素標記示蹤法、酶聯(lián)免疫法等方法,一般常需幾種方法聯(lián)合應用,以求得到可靠并與臨床研究銜接的藥物[1]劉曉東.苦參類(lèi)似物的油/水分配系數與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系動(dòng)力學(xué)資料。J].中國藥科大學(xué)學(xué)報,1987,(18):216-218.25中藥藥物動(dòng)力學(xué)12]韓國柱中草藥藥代動(dòng)力學(xué)[M].北京:中國醫藥科技中藥品種達8000余種,常用者500多種,其復方出版社,1999:6-7以及有效成分更是難以計數。迄今為止,對絕大多數中接第152頁(yè))1440-1441[3]農業(yè)部科技教育司教育處全國農村勞動(dòng)力培訓開(kāi)展情況[8]劉芳,張海明,許大德.陽(yáng)光工程培訓在的問(wèn)題及對檢查調研報告[冂].北京農業(yè)職業(yè)學(xué)院學(xué)報,2004,策研兗-基于浙江、湖北、河南、寧夏回族自治區四省區(18):36的實(shí)地調研[J].農業(yè)科技管理,2007,(8):29-33[4]周燕,薛景華,時(shí)赟,等河北省農村勞動(dòng)力轉移就9]李春生加快農村勞動(dòng)力轉移的對策研究[J].中國農學(xué)業(yè)技能培訓研究[J].安徽農業(yè)科學(xué),2007,35(23)通報,2007,(10):317-3217062-7064,706710]張燕加快我國農村剩余勞動(dòng)力轉移的對策研究[J[5]汪浩,朱德開(kāi),張謀貴,職業(yè)培訓與安徽農村勞動(dòng)力轉安徽農業(yè)科學(xué),2006,34(22):6028-6029移的研究[J].安徽農業(yè)科學(xué),2005,33(12):2424-[11]黃振華.我國農村剩余勞動(dòng)力轉移的對策思考[J].安2425中國煤化工91-1292,1353.6崔欽禮,農村勞動(dòng)力科技教育培訓的形勢及對策建議[12業(yè)培訓中的政府職能分[J].北京農業(yè)職業(yè)學(xué)院學(xué)報,2005(19):55-57CNMHG:131-1327]張耀武,董振濤.農村剩余勞動(dòng)力培訓問(wèn)題研究——以河[13]吳祖建,楊祖釗.抓好就業(yè)技能培訓促進(jìn)農村勞動(dòng)力轉南省洛陽(yáng)市為例[門(mén)].安徽農業(yè)科學(xué),2006,34(7):移[J].新農村,2007,(8):37.