噻螨酮的合成工藝

第47卷第5期農藥vl.47,No.52008年5月AGROCHEMICALS科研與開(kāi)發(fā)噻螨酮的合成工藝樓江松,廖道華,吳忠信,王美娟,李超華東理T大學(xué)制藥T程系,上海200237)摘要:以赤式1對氯苯基2氨基丙醇為原料,經(jīng)酯化反應,二硫化碳環(huán)合,雙氧水氧化,最后與環(huán)己基異氰酸酯縮合得到噻螨酮。酯化中以氯磺酸代替濃硫酸作為反應試劑,提高了產(chǎn)率,縮短了反應時(shí)間;二硫化碳環(huán)合反應的最佳條件:硫酸酯l與二硫化碳的摩爾比為1:3,反應溫度55℃;雙氧水氧化反應的最佳條件:硫酮I、雙氧水、甲醇鈉的摩爾比為1:35:3.5,反應溫度30℃。產(chǎn)品含量97.8%,總收率達到776%。關(guān)鍵詞:噻螨酮;殺螨劑;合成中圖分類(lèi)號:TQ460.3文獻標志碼:A文章編號:1006-0413(2008)05032802Synthesis of HexythiazoxLOU Jiang-song, LIAO Dao hua, WU Zhong-xin, WANG Mei-juan, LI Chao(College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)Abstract: Started from erythro-2-amino-1-(chloro-phenyl)-l-propanol, the hexythiazox was obtained via esterificationarbon disulfide cyclocondensation, hydrogen peroxide oxidation and condensation with cyclohexyl isocyanate. Thereactive time was shorted and the yield was increased while concentrated sulfuric acid was substituted by chlorosulfonicacid as reagent in esterification. The optimum process conditions of carbon disulfide cyclocondensation and hydrogenperoxide oxidation were: n(sulfatell): n(carbon disulfide)=]: 3, reaction temperature 55C, n(thionellf): n(hydrogeperxide): n(sodium methylate)=1: 3.5: 3.5, reaction temperature 30'C. The content of the product was 97.8%, andhe total yield was 77. 6%.Key words: hexythiazox: acaricide; synthesis噻螨酮( (hexythiazox)化學(xué)名為(4RS5Rs-5(4氯苯基)對氯苯基2氨基丙醇為原料,與氯磺酸反應制得赤式-1№環(huán)己基4甲基-2-氧代-1,3噻唑烷-3羧酰胺,是由日本曹對氯苯基-2-氨基丙基硫酸酯以氯磺酸代替濃硫酸作為達公司開(kāi)發(fā)的殺螨劑。它是可同時(shí)殺滅幼蟲(chóng)和蟲(chóng)卵的殺反應試劑,既提高了產(chǎn)率,也縮短了反應時(shí)間,且無(wú)需用螨劑,具有高效、低毒、環(huán)保、對植物表皮穿透性好的特苯共沸脫水操作簡(jiǎn)便,有利于工業(yè)化生產(chǎn)。然后赤式點(diǎn)。主要用于防治果樹(shù)、棉花、茶樹(shù)、煙草、西瓜等作1-對氯苯基2-氨基丙基硫酸酯與二硫化碳環(huán)合,所得產(chǎn)物的害螨。物經(jīng)雙氧水氧化制得反式-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑烷酮本文著(zhù)重研究了噻螨酮的合成工藝,參考相關(guān)文最后噻唑烷酮與環(huán)己基異氰酸酯縮合得到目標產(chǎn)物噻螨獻[2-門(mén)],對其合成方法做了一定的改進(jìn)。首先以赤式1-酮。合成工藝路線(xiàn)如下:赤式V1實(shí)驗HP5989A質(zhì)譜儀EI50-400,SGWx4顯微熔點(diǎn)儀, Agilent1.1主要試劑和儀器6890型氣相色譜儀。試劑:赤式-1-對氯苯基-2.氨基丙醇按文獻[8]制備,12合成步驟環(huán)己基異氰酸酯按文獻[9]制備,其他試劑均為分析純或121赤式-1-對氯苯基-2氯基丙基硫酸酯化學(xué)純。中國煤化工m乙醚中冷卻至儀器: ADVANCE500H核磁共振儀(以TMS為內標),0℃CNMHO8g(32.9mmol),攪收稿日期:2007-11-13作者簡(jiǎn)介:樓江松(1982-),男,碩士研究生,主要從事農藥合成工藝研究通訊作者:廖道華副教授,主要從事農藥有機合成研究。Tel:021-64253774,E-mail:liaodi@ecust.edu.cn第5期樓江松,等:螨酮的合成工藝拌5h,反應結束后,過(guò)濾,濾餅分別用乙酸乙酯和乙醚表1反應物摩爾比對產(chǎn)物收率的影響洗滌,得白色固體∏17.8g(257mmol,收率988%)。熔mol產(chǎn)物g收率點(diǎn)278-279℃(文獻[S熔點(diǎn)278-280℃)。12.1199122反式5(4氟苯基}4甲基噻唑烷2硫酮039%將化合物Ⅱ10.6g(31mmo溶于60mL乙醇中室溫03595.8下滴入二硫化碳62g(823mmo)之后緩慢滴入54g(675mmo)50%的氫氧化鈉水溶液,加熱到55℃攪拌3h由表1可知:當n(化合物I):n(二硫化碳)=1:3時(shí),產(chǎn)物反應畢,減壓蒸除乙醇將殘渣溶于50mL三氯甲烷中,收率較好,而加大二硫化碳用量,產(chǎn)率基本不變。所以合水洗,無(wú)水硫酸鎂干燥減壓蒸除溶劑后,得白色固體II成化合物I的最佳條件是n(化合物I):n(二硫化碳)=1:382g(336mmol,收率957%)。熔點(diǎn)136-138℃(文獻6熔反應溫度為55℃點(diǎn)137-138℃)。22溫度對反式5-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑烷酮收率的123反式5(4氣笨基}4甲基噻唑炕酮影響將化合物Ⅲ25g(03mmo溶于25m甲醇中室溫反應物的摩爾比影響溶液的酸堿性,從而影響收率,下將12mL20%甲醇鈉的甲醇溶液滴入攪拌05h。然后經(jīng)發(fā)現,當n(化合物I):n(雙氧水):n(甲醇鈉)=1:35:35在不高于40℃下,緩慢滴入41g30%的雙氧水滴加時(shí),化合物IV的收率較高。另外溫度對收率也有較大畢,在30℃攪拌2h。反應畢,減壓蒸除甲醇,將殘渣溶影響,同時(shí)還影響反應速率筆者考察了在最佳摩爾比下于20mL三氯甲烷中,水洗,無(wú)水硫酸鎂干燥減壓蒸除溫度對收率的影響,結果見(jiàn)表2溶劑得白色固體Ⅴ2.0g(88mmol,收率853%)。熔點(diǎn)表2溫度對反應產(chǎn)物收率的影響150-152℃(文獻[4]熔點(diǎn)150-152℃)。HNMR(CDCl,溫度/℃500MHz),8:1.28(d,3H),389(q,1H),4.51(d,1H)收率/%35.278.8539(s,1H),72~7.4(m,4H);MS-EI(m/z,%):227.1由表2可知:當溫度低于30℃時(shí),產(chǎn)率較低,到30℃達(M',100),229.1(M",35)。到最佳,當溫度到40℃時(shí),產(chǎn)率又變低。用薄層色譜跟蹤124噻螨酮的合成反應,發(fā)現當溫度低于30℃時(shí),反應不完全,當溫度高于將化合物206g900mmo溶于130mL苯中再滴40℃時(shí),副產(chǎn)物較多,反應較復雜。為了減少副反應同時(shí)加入19g(950mmo)環(huán)己基異氰酸酯室溫下,往混合液兼顧轉化率及速率,此反應的溫度應該在30℃中滴加5mL1,8-重氮雙環(huán)540-7-十一碳烯(ODBU),加畢,室溫下攪拌3h。反應畢,分別用50mL1mo鹽酸60mL3結論5%氯化鈉和飽和的食鹽水洗滌有機相用無(wú)水硫酸鎂干對以赤式1-對氯苯基2氨基丙醇為原料合成噻螨酮的燥,過(guò)濾后,蒸去溶劑在殘渣中倒入50mL正己烷過(guò)藝路線(xiàn)進(jìn)行了研究。以赤式對氯苯基2氨基丙醇為原濾。得白色固體307g867mmo,收率93%),即為目標料,經(jīng)酯化,二硫化碳環(huán)合,雙氧水氧化最后與環(huán)已基產(chǎn)物氣相色譜內標法(以鄰苯二甲酸二苯酯為內標)分析異氰酸酯反應得到目標產(chǎn)物,4步反應總收率可達77.69。量為97.8%。熔點(diǎn)107~109℃(文獻[3]熔點(diǎn)108~109℃)酯化反應中以氯磺酸代替濃硫酸制備赤式1-對氯苯基-2-氨基-丙基硫酸酯,既提高了產(chǎn)率,簡(jiǎn)化了操作步HNMR(CDCl3500MHz),6:115(m,4H),1,26(m,驟,也縮短了反應時(shí)間,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。二硫化碳環(huán)2H),143(d,3H),1.63(m,2H),1.85(8,2H),3.58(m,1合反應最佳工藝條件為n(化合物):n(二硫化碳)=1:3,反應415(s,1H),4.62(q,1H),7.0-7.2(dd,4H),7.85(sMS-EI(m/z,%):352.(M',100),354.1(M+2,39)。溫度55℃。雙氧水氧化反應的最佳工藝條件為n(化合物):n(雙氧水):n(甲醇鈉)=1:3.5:35,反應溫度30℃。2結果與討論參考文獻21反應條件對合成反式51(4氯苯基}4甲基噻唑烷-[劉長(cháng)令,世界農藥信息手冊M,北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2002硫酮的影響中國煤化工et al. Oxazolidone經(jīng)研究發(fā)現,反應的最佳溫度為55℃。此外,反應CNMH GP]19810409物的摩爾比對化合物Ⅲ的收率影響較大。筆者考察了在最3] berIt O, ROEL w, PETERS.. Synthesis of N.H佳反應溫度下化合物與二硫化碳的摩爾比對反應收率的Vinylaziridines: a Comparative Study[J]. Tetrahedron, 200258:5979-5982影響,結果見(jiàn)表1。(下轉第332頁(yè))332農藥AGRROCHEMICALS第47卷表3助溶劑或助表面活性劑的篩選結果乳化劑組合及比例用量(x10°L)乙醇丙酮正丁醇甲醇異內醇DBS-Ca/BY-1100.5/1.01.0渾濁渾濁渾濁渾濁1.01.515渾濁渾濁渾濁渾濁10/1.02.040-60℃40-60℃渾濁38~60℃渾濁101.535-60℃渾濁30-60℃DBS-Ca/NP-905/1.010渾濁渾濁渾濁60℃101.51.5渾濁45-60℃40-60℃渾濁40-55℃1.0/1.02.030-60℃45~60℃渾濁35-55℃10/153.035~60℃60℃60℃40-60℃DBS-Ca農乳60005/101.0結塊揮濁結塊結塊結塊10/1.5l.5結塊結塊l002.0混濁40~60℃分層1.0/15.030-60℃DBS-Ca/NP-100.5/1.0分層30-50℃渾濁1.01.5分層分層25-50℃渾濁45~50℃11.020~60℃35-60℃0-45℃渾濁40-50℃1.1.50-60℃30~60℃0-50℃渾濁40-60℃24透明溫度范圍的調整15%-20%,乙醇和正丁醇15%~20%,去氯離子水DBS-CaNP-10乙醇體系和DBS-CaNP-10正丁醇體40%-60%,pH值范圍6.0-80,透明溫度范圍0-60℃。該系具有較好的溫度適應性,但在上述條件下兩者的透明制劑以水為分散介質(zhì)不含或少含有機溶劑符合當今農溫度范闈均不能完全符合要求。上述兩個(gè)體系一個(gè)在較藥劑型發(fā)展方向,適應當前農業(yè)可持續發(fā)展的要求高溫度適應性較好,一個(gè)在較低溫度適應性較好。如果參考文獻:在DBS-CaNP-10中加入乙醇和正丁醇二元混合溶劑,則] KUBO I. MURIO H, HIMEJIMA M,eta. Structure-antibacterial可能獲得較寬的透明溫度范圍。結果見(jiàn)表4。從表4可以Activity Relationships of Anacardic Acids[J]. Joumal of Agricultural看出:當二元混合溶劑達到1:1(體積比)時(shí),可以獲得較Food Chemistry,1993,4l:1016-1019.[2]許麗麗銀杏甲素的抗炎作用叮揚州醫學(xué)院學(xué)報,1992,4(1)寬的透明溫度范圍表4透明溫度范圍的調整[3]余碧鈺,劉向農祝樹(shù)德,等銀杏外種皮綜合利用的研究[江1/.510.610.71/.81091101/1.5蘇農業(yè)研究,199,204)1-6[4]許義樣,黃社來(lái)陳雪峰銀杏果皮滅殺釘螺的實(shí)驗研究[門(mén).中國透明溫度范圍/℃30-6030-6020-6015-605-600-600-60血吸蟲(chóng)病防治雜志,2003,25(1):616325pH的影響5]陳盛霞,楊小明,吳亮,等.銀杏外種皮提取物殺滅釘螺效果的研究U中國寄生蟲(chóng)學(xué)與寄生蟲(chóng)病,2007,25(2:4548酸堿性是影響制劑有效成分穩定性的重要因素。過(guò)酸]楊小明陳盛霞張蓉仙等銀杏外種皮石油醚提取物的殺釘螺或過(guò)堿都不利于有效成分的貯存,制劑過(guò)酸或過(guò)堿施用后活性研究U中國人善共患病學(xué)報,2006,22(10):961-964均對土壤不利。因此規定制劑的pH值范圍是6080。 CFluorescence Study of Acridone in W/O Microemulsion Perturbed by3結論the Addition of Water-soluble Polymers[J] Journal of Colloid an根據微乳劑形成的機理,選用了合適的表面活性Interface Science 1997, 189(8): 43-50[8] KAWAKAMI K YOSHIKAWA T, HAYASHIT, et al. Microemulsion劑、助溶劑等制備出15%銀杏酸微乳劑,該微乳劑具有Formulation for Enhanced Absorption of Poorly Soluble Drugs in物理化學(xué)穩定性好的特點(diǎn)。經(jīng)過(guò)試驗得出15%銀杏酸微wivo Study[J]. Joumal of Controlled Release, 2002, 82(8): 75-82.乳劑的組成:銀杏酸15%,DBS-Ca/NP-10(體積比1:1)責任編輯:趙平上接第329頁(yè))propanethialate[J]. Polyhedron, 2005. 24: 1991-2001[4] ISHIMITSU K, KASAHARA L, YAMADA T, ef al. Optically [7] ISHIMITSU K, KASAHARA I, YAMADA T, et al. trans-5-Active Heterocyclic Compound and Miticide: JP, 58110 577[PI(4-Chlorophenyl)-4-methyl-2-thazolidone and Its[5] ISHIMITSU K, KASAHARA L, YAMADA T, et al. trans-4- /) paration: JP, 58029775[P]. 1981-081983-07-0l1中國煤化工ADAT, et al. Prepara-Methyl-5-phenyl-2-thazolidone and Its Preparation: JP,ropanol: JP, 5803964857175180[P].1981-0422CNMHG[6] MITSUHARU F, YOSHITARO M, NaGINa A, ef al. [9] HANS J, BAHNISCH J Catalytic Synthesis of Methanol: GB,Stereoselective Formation and Properties of Mononuclear and059951P]198104-29Polynuclear Nickel(ll) Complexes with 1-Amin責任編輯:趙平