Fagomine的全合成研究

第23卷第2期汕頭大學(xué)醫學(xué)院學(xué)報Vol.23 No.22010Journa of Shantou Univesity Medical College500 ”2010___Fagomine的全合成研究呂秋蘭|，王果2)，肖緒枝2)， 陳河如1.2.3), 葉文才2.3)(1汕頭大學(xué)醫學(xué)院化學(xué)教研室，廣東汕頭515041;2牲南大學(xué)中藥及天然藥物研究所;3暨南大學(xué)中藥藥效物質(zhì)基礎及創(chuàng )新藥物研究所，廣東省商校重點(diǎn)實(shí)驗室，廣東廣州510632)[摘要]目的:研究fagomine的最佳化學(xué)合成路線(xiàn)。方法:以3-氨基丙醇和1, 3-二羥基丙酮為原料，通過(guò)Swem氧化、Aldal反應、還原胺化及催化氫化合成fagonineo 結果: Fagonine 經(jīng)四步反應合成。產(chǎn)物結構經(jīng)核磁共振、質(zhì)譜確證。結論:以便的四步反應合成了fagonine,產(chǎn)物將用于進(jìn)-步的結構修飾。[關(guān)鍵詞]合成; fagonine; 含氮糖[中圖分類(lèi)號] R914; R927[文獻標識碼] A[文章編號] 107-74620102-00730-03Study on the Total Synthesis of FagomineL0 Qiu-lan', WANG Gu2, XIAO Xu-zhi?, CHEN He-ru1.2.3, YE Wen-cai2. 3(1 Depurtment of Chenistry, Shanlou Uniersity Medical College, Shantou 515041, China, 2 Isiute of Traditional Chinese Medicine &Natwral Products, Jinan Univrsity, Guanghou 510632, China, 3 Cuangdong Proine Key Laboratory of Plumacodynanic Consituentsof TCM and Nev Drugs Research，Jinan Unirersity, Guanghou 510632, China)[Abstract] Objective: To study the optimal synthetic route for fagonine. Mehod: The target conpound was synthe-sized via multiple steps including Swern oxidation, Aldol reaction and reduced amination by applying 3- aminopropyl alco-hol and 1, 2-dihyroxyacetone as starting malerials. Resuls: Fagomine had been synthesized by four-step process. Thestructure was confimed by nuclear magnetic resonance and eletrospray ionizaion mass spectrometry. Conclusion: Four-step process has been developed for the syntbesis of fagonine. The product will be used in the further structural modifica-ion.[Key Words] synthesis, fagonine, azasugar多羥基哌啶化合物(含氮多羥基糖)由于具有顯核磁共振儀(Brucker Biospin公司，瑞士。TMS為內著(zhù)的糖苷酶抑制活性而備受合成化學(xué)家所關(guān)注。近標); Finnigan LCQ Advantage MAX質(zhì)譜儀(Themo年來(lái)，通過(guò)抑制a-糖苷酶活性，開(kāi)展II型糖尿病Finigan公司，美國);柱色譜用硅膠(青島海洋化的治療已成為藥物研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)"。1, 2-工廠(chǎng)，中國);硅膠GF254薄層預制板(煙臺化學(xué)工二去氧氮糖是一小類(lèi)但相當重要的糖苷酶抑制.業(yè)研究所，中國);所用市售國產(chǎn)AR試劑都經(jīng)過(guò)劑[2]，fagomine 就是其中一員。研究表明, fagonine干燥、純化處理。是桑葉中起降糖作用的主要成分之一_[3-5]。 它的全1.2 合成方法合成已發(fā)展了多個(gè)策略。SUGIYAMA 等(6]利用化學(xué)Fagomine合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。酶法合成fagomine,方法看似簡(jiǎn)單，產(chǎn)率也較高,1.2.1 N芐氧羰基3~氨基丙醇的合成 冰浴下,但所用的羥醛縮合酶很不穩定，需要在使用前通過(guò).取6.1 g 3-氨基丙醇(80.1 mmol)溶于10 mL 1 mol/L大腸桿菌(E. coli)表達，一般實(shí)驗室難以做到。在NaOH水溶液中;冰浴下，用針孔注射器取15 mL已經(jīng)報道的多個(gè)化學(xué)合成法中，普遍存在步驟繁芐氧羰基氯( 100 mmol)逐滴加入，滴畢,逐漸升至.多、總產(chǎn)率不高的缺點(diǎn)門(mén)。因此，本文設計了一套室溫，攪拌1h。用二氮甲烷(DCM)(3x 30 mL)萃簡(jiǎn)便、快捷的方法，完成了fagomine 的全合成。收稿日期: 2010-03-111材料與方法基金項目:國家杰出青年基金資助項目(30625039);教育邰戰1.1 儀器與試劑中國煤化工樂(lè )省陽(yáng)春市人，山頭大JASCO FT/IR 480 Plus Fourier Transformn 紅外光學(xué)區學(xué)0HCNMHG通謂F有:你間如上-nwl: thrchen@ jmu. edu. cn譜儀(Jasco公司，日本。KBr壓片); Bruker AV 400●73●第2期且秋蘭等。 Fagonine 的全合成研究H,NM ~oH Ch-C1. CbHNN oH Swern .. CbHNNCHOHo_i ,oH +7Bs-a DME rsois OTBS2OH 9H2, PdC0FOTBS!+2 -LDATHF- Cb2HNMeOH,orBs - TBAF-78C_OH圖1 Fagonine 的全合成Fig. 1 Total synthesis of fagonine取，合并有機相，用1 mol/L NaCl溶液(2 x 20 mL)s，2xCMe3), 4.42(4H, s, 2x TBSOCH2)。數據與洗滌。無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，旋蒸除去溶劑，文獻相符[9。得白色晶體17.5 g(產(chǎn)率90.0%)。H NMR (4001.2.4 化合物(3)的合成 N2保護下，于50 mL圓MHz, CDCl3)δ: 1.71 (2H, m), 2.60(1H，bs),底燒瓶中分別加入0.6mL二異丙基氨基鋰(LDA)的3.35(2H，br), 3.68(2H, t), 5.11(1H, bs), 5.31四氫呋喃(THF)溶液(2 mol/L, 1.2 mmol)、4 mL干(2H, s), 7.32-7.38(5H， m); BC NMR(75 MHz,燥THF，冷至-78 C;稱(chēng)取0.3 g化合物2(0.9 mmol)CDCl3)8: 32.6, 37.8, 46.3, 59.8，128.1, 128.2,溶于3mL干燥THF,逐滴滴加到LDA的THF溶液128.6, 136.5, 157.4。 數據與文獻相符[8。中，反應1h;隨后稱(chēng)取0.2 g化合物!(1.0 mmol)溶1.2.2 N_芐氧羰基3-氨基丙醛(1)的合成.室溫、于2mL干燥THF,緩慢滴加入上述溶液中，反應N2保護下，于50mL圓底燒瓶中依次加入4mL千0.5h;飽和NHCl淬滅，乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃燥DMS0(56 mmol)和5mL干燥DCM，冷至-78 C;取，無(wú)水MgSO4干燥，旋蒸;硅膠柱層析純化另取5 mL草酰氯(57 mmol),溶于3 mL干燥DCM .(V(z酸乙鷹)/ V(正己燒)=3/7),得化合物3(0.2g, 產(chǎn)率中，將此溶液逐滴加進(jìn)DMSO溶液中，滴畢繼續攪40.1%); ESI-MS m/z: 549[M +Na]+, 1074[2M+拌20min;再取6.0g N-芐氧羰基-3-氨基丙醇(30Na]*; 'H NMR (400 MHz，CDCI3) δ: 0.04-0.09mmol)溶于5mL干燥DCM中，逐滴加入上述溶液，(12H， m, 4 x CH3), 0.87-0.93 ( 18H，m，2 x滴畢繼續攪拌1h;隨后加入20 mL三乙醇胺，攪CMe3), 4.10(4H, m，NHCH2CH2), 4.50(1H, s,拌20min。將反應溶液升至室溫后加入50mL水，CH0H)，5.01(s, 2H，PhCH2), 7.2(5H, m，Ph-繼續攪拌30 min;用DCM(3x 30 mL)萃取，合并有H)。機相，無(wú)水MgSO4干燥，旋蒸;硅膠柱層析純化1.2.5化合物(4)的合成 稱(chēng)取 0.6g化合物3(1.1(V(乙被乙酯)/V(E2燒)=3/7)，得白色化合物14.9gmmol)溶于10mL甲醇中，加入0.1g Pd/C,插入2(產(chǎn)率83.1%)。 'H NMR(400 MHz, CDC3) 83.35個(gè)氫氣球，1根空針頭用于平衡反應瓶?jì)韧鈮毫?(2H，t), 4.02(2H, q), 5.68(2H, s), 5.18(1H,攪拌反應3h;濾去Pd/C,旋蒸除去甲醇，得化合bs), 7.32-7.37(5H, m), 9.53(1H, s); BC NMR物4(0.4g,產(chǎn)率100.0%)，薄層層析法表明化合物(75 MHz， CDCIz) 851.1， 54.3， 66.7， 127.7,很純，不經(jīng)純化直接用于下一步反應。'H NMR127.8，128.1， 135.9， 156.0， 196.6。 數據與文(400 MHz， CDCI}) 8: 0.05-0.13(12H, m，4 x獻[8]相符。.CH), 0.89-0.91(18H，d, 2x CMe3), 3.47(4H,1.2.3 1, 3-二[0， 0-二(叔丁基二甲硅基)]氧基s, 2x TBSOCH2)， 3.57(1H, m), 3.70(1H, m),丙酮(2)的合成取2.0g1, 3-二羥基丙酮(22.13.86(1H, m), 3.2(1H， m), 3.04(1H, m), 2.64mmol), 6.0g咪唑(88.1 mmol)溶于40 mL二甲基甲(1H, m)，2.47(1H, m); ESI-MS m/z: 377[M +酰胺中，室溫攪拌下加入8.3g叔丁基二甲基氯硅.2H]*。烷(55.1 mmol),攪拌48h;隨后加入50 mL水,攪1.2.6化合物(5)的合成 稱(chēng)取 0.1g化合物4(0.3拌10min,用正己烷(10x 10 mL)萃取，合并有機mmol)溶于1 mL干燥THF中。另稱(chēng)取0.4g四丁基相，用飽和NaCl溶液洗滌,無(wú)水MgSO4干燥，旋氟化肢(TBAF)(L.5 mmol)溶于1 mL干燥THF中，蒸;硅膠柱層析純化( V(z酸乙酯)/ V(正已選)=1/30)，將其中國煤化工反應24ho混合得白色化合物23.1 g(產(chǎn)率90.0%)。'H NMR(400物旋!YHCNMH&(V(甲解)/V(*)=MHz, CDCz)8: 0.09(12H, s, 4x CH3), 0.93(18H,(下轉第77頁(yè))●74.第2期李旦等，白紋伊蚊、致倦庫蚊、中華按蚊與五指庫蚊掃描電鏡觀(guān)察吸管外壁紋飾呈羽狀突起，中華按蚊呼吸管外壁紋電鏡形態(tài)研究[J].第二軍醫大學(xué)學(xué)報，1991, 12(6):飾呈有較鈍的山峰狀、鱗片樣。另外卵的表面紋飾[6] 高安平,諸葛洪祥.白紋伊蚊觸角感受器的掃描電鏡觀(guān)539- 542.以及卵孔形態(tài)位置在不同蚊種也有明顯差異。本研察[J].醫學(xué)動(dòng)物防制，2003, 19(11): 653- 656.究對四種蚊蟲(chóng)生活史各期特殊部位的SEM觀(guān)察可[7]仇錦波.不同地理株尖音庫蚊復組雄蚊尼器的光學(xué)鏡為蚊蟲(chóng)分類(lèi)學(xué)和進(jìn)化研究提供超微形態(tài)學(xué)依據。和掃描電鏡觀(guān)察[].昆蟲(chóng)分類(lèi)學(xué)報，199, 8(1): 47-參考文獻:[1] PAUL R, DIDIER F, CHRISIOPHE P. sedes albopictus as an[8] RMK W LEE, D A CRAIC. Fine struclure of the sense or-epidemice vector of chikunguya vinus: another enenging prob-gans on the labella and labium of the mosquito Aedes aegptilem?[J]. The Lancet Infectious Diseases, 2006, 6(8): 463 -(L.)[J]. The Open Entonology Joumal, 2009, 3; 7- 17.464.[9] T SEENIVASACAN, KAVITA RS, ANCHAL s. Suface mor-[2]柯昭喜,蒲蟄龍.蚊幼蟲(chóng)體表微細結構的掃描電鏡觀(guān)察phology and morplonetie analysis of sensila of Asian tiger及分類(lèi)學(xué)研究[J].昆蟲(chóng)學(xué)報，1989, 32(2): 176- 183.nosquito, Aedes albopicus(Skuse): an SEM investigation[J].[3]張永生，劉長(cháng)春，崔新明.我國5屬9種蚊幼蟲(chóng)頦掃描J Vector Bome Dis, 2009, 6: 125- 135.電鏡鑒別特點(diǎn)的研究[J].白求恩醫科大學(xué)學(xué)報, 1990，,[10] ss RASHED, M s MULA. Compantive functional mor-16(6): 563-565.plulogy of the mouth brushes of mosuito larvae ( Diptera: :[4]楊勛，曲直,王振海，等.白紋伊蚊及埃及伊蚊兩種蚊Culicidae)[J]. J Mod Entomol, 1990, 27(4): 429 - 439.卵的掃描電鏡觀(guān)察[J].中國媒介生物學(xué)及控制雜志，[11]陸寶麟,陳漢彬,瞿逢伊.中國動(dòng)物志(昆蟲(chóng)綱), 8卷.1990, 1(6): 321- 324.雙翅目:蚊科(上卷)[M].北京:科學(xué)出版社, 1997:[5]許漱壁,翟逢伊,張其鴻，等.我國七種按蚊卵的掃描56- 433.(上接第74頁(yè))30/1)，得白色固體40.0 mg(產(chǎn)率90.1%)。'H本文所合成的fagomnine化合物將用于進(jìn)一步的NMR(400 MHz，D20)8: 3.93(1H，dd, J =3.2,結構修飾，以期獲得結構優(yōu)化、類(lèi)藥性好的糖苷酶11.6Hz)，3.70(1H, dd, J=6.8, 11.6 H2), 3.60抑制劑。(1H, dd, J=5.2， 8.8， 11.6Hz), 3.23(1H, dd,J=9.6，9.2 Hz), 3.07(1H， ddd, J =2.4，4.8,[1]陳海敏,嚴小軍,林偉.a~葡萄糖苷酶抑制劑類(lèi)藥物的12.8Hz), 2.66(1H, dt, J=2.4， 12.8 Hz)，2.58研究進(jìn)展[J].海洋科學(xué), 2005, 29(10): 73- 76. .(1H, ddd, J=2.8, 6.4, 10.0Hz), 2.05(1H, m),2] PEARSON MS M, MATTIE A, M FARCEAS V, et al. Re-1.51(1H， ddt, J=4.8， 11.6, 12.8H); ESI-MS m/cent advances in the lotal synuhesis of piperidine azasugars[J].z: 170[M +Na]*, 148[M +H]*。數據與文獻相Eur J Org Chem, 2005, 2005(11): 2159- 2191.符(4]。[3] 韓偉立，劉立,張曉琦,等.魯桑葉化學(xué)成分研究[J].中國中藥雜志，2007, 32: 695 - 698.2結果與討論[4]周光雄，阮杰武，黃英燕，等.蠶沙中生物賊成分研究[J].中藥材, 2007, 30(11); 1384- 1385.本合成路線(xiàn)(圖1)中，3-氨基丙醇的氨基保護,5]歐陽(yáng)臻.陳鈞.桑葉的化學(xué)成分及其藥理作用研究進(jìn)媵方法成熟，反應產(chǎn)率高，無(wú)需純化即可得到純的目[J].江蘇大學(xué)學(xué)報，2003, 24(6): 39-44.標化合物?；衔?通過(guò)Swem反應制備，反應過(guò)6] M SUCIYAMA, Z H0NC, P H LIANC, et al. D fuctose6-程要求在無(wú)水、干燥的環(huán)境中進(jìn)行?；衔?的合phosphate aldolase catalyzed one-pot synlhesis of ininocyeltols成經(jīng)由Aldol 反應來(lái)實(shí)現，反應的產(chǎn)率只有[J]. J Am Chem Soe, 2007, 129: 14811- 14817.40.1%;估計有許多產(chǎn)物殘留于水相中無(wú)法萃取出[7] TAKAHAT H, BANBA Y, OUCHI H, et al. Asynmetrie syn-來(lái)，因為化合物3容易與金屬離子螯合，不易被徹thesis of the four possible fagonine isuners[J]. J Ong Chen,底轉化為共軛酸的形式，正在研究改進(jìn)辦法。由32003, 68: 3603 - 3607.還原胺化可獲得化合物4，這是個(gè)定量反應，產(chǎn)率[8] DEMONC D E, WIIIAMS R M. An eficient asymetrie100.0%。利用TBAF脫除4的保護基TBS,條件溫synthesis of(2S, 3S)- and (2R, 3R)-Blyroxyormithine[J].Tetrahedron Lelters, 2001, 42: 183- 185.和，反應產(chǎn)率83.1%;在此反應中，少量水的存9] MOONHR. KIMHO_ IFONC.I. s. Synthesis of2(, 3(-在可能會(huì )影響脫除效率。需要指出的是，化合物5中國煤化Ioucleosides as polen-很可能是幾個(gè)立體異構體的混合物，其光學(xué)純度及CN MH Gerhkin Trme, 20212 .絕對構型正在鑒定中?！?7●