塞曲司特的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(4)●217.化學(xué)合成藥物塞曲司特的合成袁哲東，王強，俞雄，張秀平(上海醫藥工業(yè)研究院，上海200437)摘要:庚二酸經(jīng)雙酯化后歧化為其單酯，經(jīng)酰氯化、付-克反應、還原、水解得7-羥某-7-苯基庚酸，再與三甲基氫醌縮合、氧化制得抗哮喘藥塞曲司特，總收率接近40%。關(guān)鍵詞:塞曲司特;抗哮喘藥;合成中圖分類(lèi)號: R974".3文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2006)04-0217-02塞曲司特(seratrodast, 1)， 化學(xué)名為(+)-7-本研究參考文獻[3]，用庚_酸經(jīng)雙酯化后歧化(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代-1,4-環(huán)已二烯-1-基)苯.為其單酯，得到的庚_ _酸單乙酯(3)經(jīng)酰氯化、付-庚酸,是日本武田制藥公司研發(fā)的抗支氣管哮喘藥,克?；?、還原、水解得7-羥基-7-苯基庚酸(7)，1996年首次在日本上市，商品名Bronica。木品系再與三甲基氫醌縮合、氧化制得1,并進(jìn)行了工藝血栓素A2(TXA2)受體拮抗劑，可抑制各種化學(xué)遞改進(jìn)。2和3參考類(lèi)似物的合成4，并用硫酸代替鹽質(zhì)(血栓素A2、白三烯D4、血小板活化因子等)引酸制得3，縮小反應體積，便于減壓蒸水，簡(jiǎn)化起的血管收縮，并可抑制吸入抗原誘發(fā)的速發(fā)型和操作。 用硼氫化鉀替代硼氫化鈉并在乙醇中還原5得遲緩型過(guò)敏反應，改善肺功能[1]。國外I期臨床顯6。1粗品用乙酸乙酯重結晶，革除柱色譜分離。示1對因吸煙引起的慢性肺阻塞性疾病療效良好21。改進(jìn)后的 1總收率為39.8% (以庚二酸計)。cooc;H, - HOOCCOOHH0OCC0OH HSO.COOCH, - -?SOCl2- CIOCCOOCH,c。ot i C0OCH,AICIQHOHH,C~C:H.0HH,._7H,CY人CHHcr.CH,.H,CCooHFeClHo,COOH圖11的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分1.6mol)、甲苯(45m1)和濃硫酸(2ml)混和，加熱至庚二酸二乙酯(2) .回流，蒸餾至餾出物沸點(diǎn)為78它時(shí)停止，餾出物用庚二酸(40g，0.25mol)、無(wú)水乙醇(90ml,碳酸中國煤化工蒸餾至餾出物沸點(diǎn)收璃日期: 2005-11-15為8HCN M H C壓收集10~1151作者簡(jiǎn)介:袁哲東(1969)， 男，副研究員,從事抗感染藥物研究。660Pa餾份，得2(52g, 96.5%) (文獻[4: bp 153~Tel: 021-55514600 X 211E-mail: gongyierzu@ 126.com156C/24mmHg)。.218●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37 (4)庚二酸單乙酯(3)下緩慢滴加濃鹽酸調至pH 1~3。 用乙酸乙酯庚二酸(40g, 0.25mol)、 2(32g, 0.15mol)、 (150ml x 2)提取，有機相經(jīng)水、飽和食鹽水洗，正丁醚(10ml)和濃硫酸(7.5g)混和，加熱至150C，無(wú)水硫酸鎂千燥, 過(guò)濾，濾液蒸去乙酸乙酯,得微黃全溶后降至120C，小心加入95%乙醇(15m); 攪拌色油狀7(20g, 90%) (文獻[3): 95%)。 直接用于2h，再加入95%乙醇(5ml)，攪拌2h后降至80"C，下步 反應。減壓蒸去水、醇、正丁醚，繼續減壓收集110~塞曲司特(1)118C/660Pa餾份，得木轉化的2(32g);收集138~7(44.4g, 0.2mol) 和三甲基氫醌(30.4g, 0.2mol)145"C/660Pa餾份，得3(30g， 64%) (文獻'!: bp溶 于甲苯(600m1)，60C滴加三氟化硼乙醚復合物144~ 148 "C/SmmHg)。(8.5g，0.06mol), 0.5h內滴畢，攪拌2h后蒸去6-乙氧羰基己酰氯(4)溶劑，殘渣溶于THF(300ml)，加入1.5mol/L三氯3(30g, 0.16mol)、 氯化亞砜(23ml, 0.32mol)化鐵溶液(300ml)，室溫攪拌0.5h，蒸去溶劑，殘和二氯甲烷(50ml)室溫混和，升至50^C攪拌2h，留物用乙酸乙酯 (500ml)提取，用飽和食鹽水洗后蒸去溶劑，減壓收集92~95C/660Pa餾份，得4干燥，蒸去溶劑，剩余棕色1粗品(58g)加入乙酸(32g, 97%) (文獻[3!收率98%，bp 90~91C1乙酯(200ml)，升至80'C,全溶后加入石油醚(60~0.3mmHg，原文如此)。90C) (400ml)，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷至10C，7-羥基-7.苯基庚酸(7)過(guò)濾，得金黃色固體1(52.2g, 73.8%)， mp 127.5無(wú)水苯(40ml)和三氯化鋁(27g, 0.2mo1) 冰鹽~128.5C(文獻[3]收率73%，mp 128~129C)。浴下混和，攪拌滴加4(21g，0.1mol)， 并控制內含量99.4% (HPLC法)。溫5°C以下，滴畢升至90個(gè)攪拌2h。冷至室溫，混合物傾至冰水(200ml)和濃鹽酸(20m)的混合液參考文獻:中，攪拌20min，用乙酸乙酯(200ml X 2)萃取，經(jīng)[1]殷凱生,趙琳血栓素A2受體拮抗劑塞曲司特的研究進(jìn)展飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾，濾液蒸去溶[J].世界臨床藥物.2005, 26(1): 21-24.劑，殘留物溶于乙醇(200ml)，加入濃硫酸(1ml)，[2Killian A. Method of treating chronic obstructive pulmonarydisease, using a S2-substituted- (1,4-benzoquinon-2-yl)-回流2h,冷至室溫，加飽和碳酸鈉溶液調至中性,alkanoic acid[P]. US: 6020380, 2000-02-01. (CA 2000, 132:蒸去乙醇，用乙酸乙酯(200ml X 2)提取，有機層用117547u)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾,濾液蒸去溶[3] Shiraishi M, Kato K, Terao s , et al. Quinones. 4. Novel劑，得黃色油狀6-苯甲?；核嵋阴?5)。cicosanoid antagonists: synthesis and pharmacological5溶于90%乙醇(150ml),加入硼氫化鉀(5.4g,evaluation[J]. J Med Chem, 1989, 32(9): 2214-2221.0.1mol)，攪拌加熱至50~60C反應2h，再升溫到[4Horning EC. Organic Synthesis[M]. Coll Vol 2, New York:80"C反應1h。加入0.5mol/L氫氧化鈉溶液(100m1),John Wiley, 1955. (a) 264-265; (b) 276-277; (c) 535-537.80C反應3h，蒸去大部分乙醇，加水稀釋?zhuān)ynthesis of SeratrodastYUAN Zhe-Dong, WANG Qiang, YU Xiong, ZHANG Xiu-Ping(Shanghai Institute of Pharmnaceutical Industr, Shanehai 200437)中國煤化工ABSTRACT: Seratrodast was synthesized from pimelic acid vi。acid, which underwentHCNMH Gcondensation with trimethylhydroquinone and then oxidation with aru.ountuuv uKey Words: seratrodast; antiasthmatic; synthesis