聚乙二醇支載紫杉醇給藥系統的制備與抗癌活性

K∞cc∈≤ccccccζη總研究論文聚乙二醇支載紫杉醇給藥系統的制備與抗癌活性馮霞梁世樂(lè )李曉鋒元英進(jìn)(天津大學(xué)化工學(xué)院制藥工程系,天津300072)摘要利用紫杉醇分子中2'_羥基較高的反應活性,將紫杉醇連接到經(jīng)氨基酸修飾后的水溶性聚乙二醇( PEG )分子上,制得了新型紫杉醇給藥系統(DDS),測定了DDS的水溶性、紫杉醇含量及體外抗腫瘤活性.研究表明此類(lèi)系統水溶性良好(達紫杉醇的200~400倍),對乳腺癌MCF-7細胞和非小細胞肺癌PG細胞有很強的抑制作用，效果與紫杉醇相當,表明上述方法是解決紫杉醇水溶性及給藥方式問(wèn)題的可能方法之一.關(guān)鍵詞紫杉醇給藥系統 水溶性體外 抗腫瘤活性中圖分類(lèi)號TQ 460.1文獻標識碼A文章編號0438- 1157( 2003)02 - 0209- 06PREPARATION AND ANTITUMOR EFFECT OF DRUGDELIVERY SYSTEM OF TAXOL CONJUGATED TOPOLYETHYLENE GLYCOLFENG Xia, LIANG Shile , LI Xiaofeng and YUAN Yingjin( Department of Pharmaceutical Engineering , School of Chermical Engineering andTechnology , Tianjin University , Tianjin 300072 , China )Abstract A novel drug delivery system( DDS ) of taxol was developed by linking taxol to a water- soluble polymer-polyethylene glycol( PEG ) through amino acid spacer. Solubility of the DDS and content of taxol in them were deter-mined. Their antitumor activity were evaluated against two human tumor cell lines : MCF-7 and PG. It was found that theDDS were more soluble in water than taxol and had similar cytotoxicity compared with the latter. In this way ,a new kindof DDS of taxol with improved water- solubility and potential antitumor activity was well established.Keywords taxol , drug delivery system ( DDS ) , water-soluble , in vitro antitumor activity引言Received date: 2001 - 06 -27.Corresponding author: YUAN Yingjin. E - mail: yjyuan @ pub-lic.tpt.tj.cn.2001 - 06- 27收到初稿, 2001 - 10- 15收到修改稿.聯(lián)系人:元英進(jìn).第一作者:馮霞,女，34歲,博士,講師.基金項目:天津市導向性重大攻關(guān)項目( No.983111811 ).中國煤化工MHCNMHG紫杉醇(alitaxel , txor)是一種二萜類(lèi)的抗IR,上海余山化工廠(chǎng);其他溶劑均為分析純.腫瘤藥物1,對卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌以細胞系:人乳腺癌MCF-7細胞、非小細胞肺及與艾滋病有關(guān)的癌癥有很好的療效,目前在美國癌PG細胞,中科院血液病學(xué)研究所和天津腫瘤醫院提供.的銷(xiāo)售額已居同類(lèi)藥物首位,有著(zhù)良好的應用前景752型紫外分光光度計:上海分析儀器總廠(chǎng);但是其應用過(guò)程中一直受到供應問(wèn)題和水溶性極BIO-RAD 550型酶標儀: BIORAD Ld Co. ; BIO-RAD差兩方面因素的影響.多年來(lái),人們圍繞提高紫杉FIS3000傅里葉變換紅外光譜儀: BIORAD Ld Co. ;醇產(chǎn)量開(kāi)展了大量研究,取得了顯著(zhù)的成(21，Vatin UNT-plr 400 H NMR核磁共振波譜儀.而水溶性問(wèn)題一直沒(méi)有大的突破.紫杉醇在水中的1.2方法溶解度極低(0.251g ml-1 S41,為此,臨床制劑中1.2.1 給藥系統的制備制備過(guò)程參見(jiàn)文獻采用表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油( Cremphor EL)與[17] 30.0g(0.005 mol)聚乙二醇( PEG000)溶無(wú)水乙醇1:1的混合液來(lái)穩定紫杉醇5].由于治療時(shí)于100ml甲苯,共沸除水,蒸出60~70ml甲苯后紫杉醇的用量較大( 135 mg m2),病人必須忍受高自然降溫至室溫, 加入100 ml氯仿、2.5 ( 0.025濃度的表面活性劑所帶來(lái)的過(guò)敏反應.因此,解決mol)丁二酸酐、1ml 吡啶,于60 c左右回流反應紫杉醇的水溶性問(wèn)題-直是研究者關(guān)注的熱點(diǎn).48h,反應產(chǎn)物減壓蒸發(fā)至干,殘余物溶于50 ml近些年來(lái)藥物輸送系統( DDS )的研究受到研和NaHCO,水溶液,過(guò)濾,濾液用濃鹽酸酸化，究者的廣泛重視6-8]. DDS 可以避免傳統給藥方式氯仿萃取(3x 50 ml ),合并的氯仿液用水洗滌(3的局限,使人體血液或組織中藥物濃度維持在適當x25 ml),無(wú)水Na2SO4干燥,除去干燥劑后將濾液水平，提高治療效果,減少毒副作用,這一-點(diǎn)對于濃縮，加入大量乙醚沉淀出產(chǎn)物,過(guò)濾得白色固抗癌藥物來(lái)說(shuō)尤為重要9].為了提高紫杉醇的治療體,即中間體聚乙二醇二酸( PEC-DA),真空干效果,解決現行紫杉醇給藥方式中存在的副作用問(wèn)燥至恒量.產(chǎn)物質(zhì)量27.5g,產(chǎn)率88.7%，熔點(diǎn)題，人們探索了多種紫杉醇藥物輸送系統,如制備54.0~ 55.5 c. IR( KBr): 3435, 2889，, 2742，了紫杉醇的脂質(zhì)體10],將紫杉醇與抗體或血清結2696，2166，1965，1736， 1468， 1414， 1361，合成酶促降解型結合物112],還嘗試將紫杉醇制1343. 1281. 1242, 1151, 111061，962 cm- .成乳劑131、微囊|4微球15]以及用環(huán)糊精包把15.5《0025 mol ) PEG-DA溶于50 ml二氯合6等.但是,從目前來(lái)看,這些DDS效果均不甲烷， 降溫至0~5C, 加入1.04 g0.005 mol)=是十分理想,因此有必要探索新的紫杉醇給藥系環(huán)已基碳二亞胺(DCC)和0.602 g(0.005 mol)統，N.羥基丁二酰亞胺(NHS)溶于50mlN，N-二甲基本文設計制備了"高聚物.氨基酸紫杉醇”型甲酰胺(DMF)的溶液,自然升溫至室溫,反應DDs.以高聚物聚乙二醇( PEG)做水溶性骨架，24h,反應產(chǎn)物過(guò)濾,濾液蒸去二氯甲烷,減壓除引入氨基酸連接臂來(lái)調節紫杉醇與聚合物之間酯鍵去DMF,殘余物加20ml1二氯甲烷溶解,再過(guò)濾,的電子環(huán)境,測定了所制備的給藥系統的水溶性、濾液傾入過(guò)量的干燥乙醚中沉淀出產(chǎn)物,濾出產(chǎn)紫杉醇含量以及對乳腺癌MCF-7和非小細胞肺癌品，真空干燥,所得白色固體即聚乙二醇二酸活PC;癌細胞系的抑制活性,并與紫杉醇進(jìn)行了比較.化酯(PEC-DA-NHS). 產(chǎn)物質(zhì)量14.9 g,產(chǎn)率93.2%,熔點(diǎn)52.5~ 54.0 C. IR( KBr): 3449，1材料與方法288719651740， 1468， 1343， 1281, 1242，中國煤化工1.1材料1113紫杉醇:由本實(shí)驗室半合成法制備，HPLC測|Y片CNMHGEG-DA-NHS溶于20ml定純度9.5%9 ; PEC0: AR ,天津天泰精細化學(xué)DMF,把0.195 g(1.7 mmol) L_脯氨酸溶于品有限公司;丁二酸酐: AR,紅光化工廠(chǎng);N羥4m1mol L-的NaHCO3 水溶液,滴加到上述基丁二酰亞胺( NHS ): ACROS;二甲基氨基吡啶溶液中，室溫反應24h,減壓除去溶劑，殘( DMAP): ACROS; 二環(huán)己基碳二亞胺(DC):余物用2020ml5%的稀鹽酸溶解,所得溶液用二氯第54卷第2期化學(xué)報Vol.54 No22003年2月.Journal of Chemical Industry and Engineering ( China )February 2003甲烷萃取(3x20 ml),合并二氯甲烷,用蒸餾水~ 47.5 C. IR( KBr ): 2886， 1736， 1673, 1541 ,洗滌(3x10ml),無(wú)水Na2SO4干燥,濾出干燥劑,1468, 1359, 1343, 1281 , 1115 , 963 cm-1.濾液濃縮后加入大量乙醚沉淀出產(chǎn)物,過(guò)濾,真空把1.0g約0.156 mmol ) PEG-DA-AA溶于50 ml干燥,得白色固體聚乙二醇_二酸脯氨酸( PEG-二氯甲烷，降溫至0~5 C，加入0.4 g( 0.468DA-Pro).產(chǎn)物質(zhì)量2.52g,產(chǎn)率84% ,熔點(diǎn)41.5~mmol )紫杉醇、60.0 mg( 0.49 mmol ) DMAP和12042.5 C. IR( KBr ): 3011，2876， 1734，1642 ,m(0.58 mmol) DCC,攪拌反應，自然升溫至室1450 , 1349 , 1298 , 1215 , 1094 , 951 cm-1.溫,繼續反應24 h.加入5ml 10% HAc/THF分解過(guò)上述反應中改變氨基酸的種類(lèi),得到如下一-系.量的DCC,用20 ml0.1 mot L-1 HCI溶液洗滌反應列聚乙二醇-二酸~氨基酸( PEG-DA-AA)中間體.液,無(wú)水Na2SO4干燥，除去干燥劑，濾液濃縮聚乙二醇-二酸_甘甘二肽( PEG-DA-Gly-Gly ):(微熱， < 40C) 后用異丙醇重結晶， 過(guò)濾得白色白色固體，產(chǎn)物質(zhì)量2.44 f( 由3.0 g PEG-DA-NHS固體,真空干燥,得到最終產(chǎn)品聚乙二醇-二酸~氨反應得到，下同),產(chǎn)率80.9% ,熔點(diǎn)51.5~ 53.0基酸_紫杉醇( PEG-DA-AA-taxol). 產(chǎn)率65% ~C. IR( KBr ): 3501，3430，2888，2741，2693 ,2239，2166， 1966， 1734， 1651 ，1467 ，1413 ,75%. 'H NMR ( CDCI3):82.76 (丁二酸,1360，1343, 1281 ，1242, 1147 , 1108，1061 , 962COCH2CH2C00), 83.63( PEG , 0CH2CH20), 84.42cm-(紫杉醇, Cy-H), 85.51(紫杉醇, CH), 87.36~聚乙二醇-二酸_甘氨酸( PEG-DA-Gly):白色固7.75紫杉醇, Ph, OBz).體,產(chǎn)物質(zhì)量2.51g,產(chǎn)率83.7% ,熔點(diǎn)46.0~47.01.2.2給藥系統紫杉醇含量和水溶性的測定紫C. IR( KBr ): 3513， 3434. 2889，2742. 2695 ,杉醇含量測定:取紫杉醇標準品溶于無(wú)水乙醇,配2241，2168 ，1967 ，1735，1670， 1468 ，1413 ,成1.0~20.0 pumot L-'的5個(gè)標準溶液樣品,測定1360,1343,1280，1242，1147,1111，1060,962它們在227nm下的吸光度(ABS),繪制紫杉醇濃聚乙二醇二酸_6_氨基己酸( PEG-DA-Aha ):度_吸光度標準曲線(xiàn).取待測DDS樣品溶于無(wú)水乙白色固體，產(chǎn)物質(zhì)量2.73 g,產(chǎn)率90.6% ,熔點(diǎn)醇,濃度約0.1mgml-1,同法測定227nm下的吸49.0~52.0C.IR(KBr):3582，3458，2889，光度,利用上述標準曲線(xiàn)確定其中紫杉醇含量.2741，2695，2236，2166，1966，1734，1653,水溶性測定:稱(chēng)取2.0 mg紫杉醇或待測DDS1467，1413，1360，1343，1281，1242，1147,樣品,溶解在10ml被辛醇飽和的水里,置于50ml1114，1061 , 963 cm分液漏斗中,加入10ml被水飽和的辛醇,充分振聚乙二醇_二酸-I-丙氨酸( PEG-DA-Ala):白色蕩后靜置30min使分層清晰,分別測定兩液層在固體,產(chǎn)物質(zhì)量2.59 g,產(chǎn)率86.9 % ,熔點(diǎn)47.0227nm下的吸光度,計算待測樣品和紫杉醇在水-~49.5C.IR(KBr):2888,2740,2695,2507,辛醇中的分配系數2341，1968， 1734， 1674， 1468 ，1413， 1360，.1.2.3給藥系統對癌細胞抑制活性?xún)煞N癌細胞1343, 1281 , 1242 , 1148, 1110，1060, 962 cm- 1 .用含10%子牛血清的RPMI-1640培養基在37C、聚乙二醇二酸_甲硫氨酸( PEG-DA-Met):白5%CO2條件下培養.用MTT法18]考察腫瘤細胞色固體，產(chǎn)物質(zhì)量2.71 g,產(chǎn)率90.3 % ,熔點(diǎn)存活情況,按下式計算存活率48.0 ~ 50.0 C. IR( KBr ): 2886，1730， 1668 ,1467 , 1343，1280， 1240 , 1148, 1113 , 958 cm-1.實(shí)驗細朐在595nm下的吸光度細胞中國煤化工x 100%聚乙二醇_二酸-I-亮氨酸( PEG-DA-Leu):白色-95 nm下的吸光度固體,產(chǎn)物質(zhì)量2.50g,產(chǎn)率83.0 %，熔點(diǎn)50.5MHCNMHG~ 53.0 C. IR( KBr ): 2888，1978， 1736, 1672 ,紫杉醇用DMSO溶解成1.0 umot L-'的溶液，1651，1468 , 1359 , 1280 , 1114 , 963 cm-1.做1:10的稀釋?zhuān)?個(gè)稀釋度,待測的化合物按聚乙二醇~二酸_l_異亮氨酸( PEG_DA-1le):白照其中紫杉醇的含量稱(chēng)取一定量，配成含紫杉醇色固體,產(chǎn)物質(zhì)量2.58g,產(chǎn)率85.6% ,熔點(diǎn)46.51.0umot L '的水溶液,依次做1:10的稀釋,共7個(gè)稀釋度,測定體外活性.解.2.2 DDS中紫杉醇含量2結果與討論以紫杉醇無(wú)水乙醇溶液的吸光度( ABS)對溶液濃度作圖,得到紫杉醇的吸光度濃度標準曲線(xiàn),2.1紫杉醇DDS制備如圖1所示.測定所制備的DDS無(wú)水乙醇溶液的從聚乙二醇( PEG6000，1)出發(fā)制備DDS的吸光度,由標準曲線(xiàn)確定其中紫杉醇含量，除以全過(guò)程可分為PEG的活化、PEG-二酸. 氨基酸中間DDS樣品量，得出DDS中的紫杉醇含量，結果如體的制備和DDS的制備3個(gè)階段( Scheme 1 ).表1所示.Scheme 1:0.8+曼。0.PFG(OH)2PEG(OCOCH2CH2COOH)21020concentration/umol .L-1N一OHCFig. 1 Standard plot of UV adsorbanceus concentration of taxolDCC, DMAP◆PEG(OCOCH2CH2COO- -N(] )Table 1 Solubility and taxol content of DDSAA?PEG (OCOCH2CH2CO- -AA)DDSMass fraction ofSolubility of DDStaxol in DDS/% .( taxol=1)PEG-Pro-taxol20.17252.48PEG-Gly-Gly-taxol5.1047.13TaxolPEG[OCOCH2CH2CO- AA- - (2"- taxoD},PEG-Gly-taxol7.37125.05DCC,DMAPPEG-Aha- taxol6.00290.81PEG- Ala taxol8.10391.52PEG-Met-taxol15.15328.84利用丁二酸酐對PEG進(jìn)行官能團化過(guò)程中，PEG-Leu- taxol9.2392.76為避免原料含水導致副反應的發(fā)生,先將PEG溶PEC-Ile taxol18.6770.75PGE-taxol14.20287.45于甲苯,共沸回流將水帶出,再加入丁二酸酐進(jìn)行反應,這樣可以保證較高的產(chǎn)物收率,同時(shí)大大簡(jiǎn)由圖1可以看出,在所研究的濃度范圍內,紫化了后處理步驟.制得的PEG-DA繼續與氨基酸縮杉醇吸光度與濃度呈現良好的線(xiàn)性關(guān)系( R2 =合,通過(guò)形成肽鍵將氨基酸連接到PEG骨架上.0.9995).因此,用紫外吸光度方法確定紫杉醇含該過(guò)程中,先將PEG-DA與NHS反應制成PEG-DA-量是準確可行的.另外,考慮到紫杉醇在227 nmNHS活化酯，再與氨基酸反應.一方面PEG-DA-下明顯的紫外吸收來(lái)源于其分子中特定的大共軛環(huán)NHS中的NHS具有強吸電子作用,使活化酯中羰狀結構,DDS中紫杉醇以外的其他成分如PEG和基碳原子正電性增強,更易于被一-NH,進(jìn)攻; 另一氨基酸分子都不會(huì )在227 nm產(chǎn)生有效吸收,所以方面NHS是個(gè)很好的離去基團,兩個(gè)因素共同作DDS溶液在該波長(cháng)下的吸收可認為僅僅由其中的紫用使反應速度大大加快,而且收率也明顯高于傳統杉醇引起，吸光度的大小與紫杉醇的含量成正比關(guān)的直接縮合法.系.中國煤化工紫杉醇的2'-羥基有較高的反應活性,可通過(guò)|YHCNMHGDS樣品中紫杉醇的含與PEG-DA-AA的羧基發(fā)生酯化反應把紫杉醇支載量差別較大,含有脯氨酸( Pro)異亮氨酸( lle)到PEG骨架上.反應用DCC作縮合劑、DMAP 為和甲硫氨酸( Met)的DDS以及直接將紫杉醇支載催化劑,大大加快了反應速度,使反應時(shí)間控制在到PEG上的樣品( PEG-taxol)紫杉醇含量都比較8h以?xún)?，反應條件非常溫和,避免了紫杉醇的降高,而以甘_甘二肽為連接臂的PEG-Gly-Gly-taxol 支載紫杉醇的量較低,僅為前幾種樣品的%~% ,這DDS效果則相對較差.這種抑制作用上的差異與各表明紫杉醇2'-羥基與各中間體的羧基發(fā)生酯化反種DDS的水溶性、紫杉醇從中釋放的特性等多方應的難易程度不同. PEG-DA-AA中游離羧基的反應面因素有關(guān).活性受周?chē)〈挠绊?不同的氨基酸中羧基周?chē)〈顒e較大,這直接導致了上述結果的出現120從酯化與水解反應的可逆性分析,由DDS中釋放100紫杉醇的速度必將受到酯鍵周?chē)h(huán)境的影響,也預了DDS中引入的氨基酸將可以改變紫杉醇的釋04放速度.2.3 DDS的水溶性21本文測定了紫杉醇及制備的DDS樣品在水與10”10*10*10*010” 10日辛醇中的分配系數，以紫杉醇的分配系數為1確定concentration/mol。L4各DDS的相對值來(lái)代表其水溶性大小.測定結果Fig.2 Inhibtivities of DDS列于表1.可以看出,所制備的DDS的水溶性與紫towards MCF-7 cell line杉醇相比均有明顯提高,半數以上達到紫杉醇的Itaxol; ◆Met; ▲Ala; X Leu; XPro;200~ 400倍，尤其以丙氨酸( Ala)甲硫氨酸●Gly; + Ile;△Aha; - PEG-T;◆Gly-Gly(Met)和6~氨基己酸(Aha)為連接臂的樣品增溶18效果更為明顯,表明所制備的DDS達到了預期的16140提高水溶性的目的.測定DDS水溶性有多種方法18~20].可取一定> 10量樣品分批加水,觀(guān)察溶解情況,確定樣品溶解80度;也可將樣品制成飽和溶液,測定-定量水中所4(能溶解樣品的量.鑒于所制備的DDS在水中的溶20解性較好,本文用分配系數表征水溶性的相對大10710*10”10*10"10concentnaion/mol-L.1小.該法可以避免因制備飽和溶液而浪費大量樣品,又可保證測定的精確度,使研究結果更加可Fig.3 Inhibitivities of DDStowards PG cell linetaxol;◆Met;▲Ala;X Leu;口Pro;2.4活性評價(jià)●Gly; + le; - Aha; < PEG-T;◆Gly-Gly以MTT法測定了DDS對兩種癌細胞系的體外活性,以抑制率對紫杉醇濃度作圖,結果見(jiàn)圖2和以上活性研究結果清楚地表明,將紫杉醇制成圖3.可以看到,各DDS對兩種細胞都有明顯的抑DDS,在增強水溶性的同時(shí)可以獲得比原始紫杉醇制作用,在所測定的濃度范圍內抑制情況具有與紫更高的生物活性,而且DDS中連接紫杉醇與PEG杉醇類(lèi)似的變化趨勢,表明這些DDS加入到細胞，的氨基酸對紫杉醇的釋放的確產(chǎn)生了明顯的影響.培養體系后在酶的作用下確實(shí)可以釋放出紫杉醇而3結論發(fā)揮抗癌活性. DDS濃度低時(shí)釋放情況比濃度高時(shí)要好,抗癌活性與紫杉醇更接近.同一細胞系中各( 1)通過(guò)氨基酸連接臂將紫杉醇結合到聚乙二DDS釋放紫杉醇的程度存在差異.如對MCF-7細醇.中國煤化工芍系統( DDS ).胞系，PEG-Gly-Gly-taxol、PEG-Leu-taxol 和PEG- Ala-YHCNMHG醇相比,水溶性提高taxol的效果明顯好于PEG-Ile-taxol 和PEG-taxol ;對了200倍左右.PG細胞系，含有6-氨基己酸(Aha)丙氨酸(3)對腫瘤細胞的體外活性實(shí)驗表明,給藥系(Ala)的DDS在全部濃度范圍內均表現出很強的抑統能夠釋放出紫杉醇而發(fā)揮藥效.制作用,而含有異亮氨酸( Ile)脯氨酸( Pro)的(4)給藥系統釋放紫杉醇的情況與其中的氨基酸類(lèi)型有關(guān).據此可根據需要選擇氨基酸來(lái)調節9 Admen S B. Biodegradable Polymers for Delivery of Proteins and Water-Insoluble Drug. Imesigational Nerv Dnugs , 1994, 12: 169-182DDS中紫杉醇的釋放速度,使之與藥物在體內的循0 Shama A , Straubinger R M. Novel Taxol Fommulations : Preparation and環(huán)周期相協(xié)調.Characterization of Taxol-Containing Liposomes. Pharm. Res. , 1994 ,11 : 889- -896References11 Rodrigues M，Carter P, Wirth C, Mullins S, Lee A, Blackbur BK. Syntheis and B-Lactamase Mediated Activation of Cepphalosporin-1 Wani M C, Taylor H L, Wall M E, Coggon P , McCPhail A T. PlantTaxol Prodrug. Chem. Biol. , 1995, 2:223- -227Antitumor Agent VI. 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PSTT , 1999 ,2(7): 288- -298信息與交流世界能源將更多依賴(lài)于非常規石油由于石油價(jià)格漲跌起伏不定和恐怖主義威脅的影響,有關(guān)世界能源安全話(huà)題又成為廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)日前在加拿大召開(kāi)的關(guān)于非常規石油展望會(huì )議上,國際能源機構( EA)官員稱(chēng)未來(lái)世界能源安全將更多地依賴(lài)非常規石油供應.非常規石油含重質(zhì)原油、超重原油、瀝青砂及油頁(yè)巖等這種瓷 源在部分地區非常豐富,包括加拿大艾爾伯塔省的油砂礦、委內瑞拉的奧里諾科重油帶和澳大中國煤化工據IEA預測, 2020 年后,石油消費國對OPEC的依賴(lài)性MYHCN M H國石油產(chǎn)量不斷下降.從長(cháng)期來(lái)看,非常規石油資源的開(kāi)發(fā)將成為滿(mǎn)足未來(lái)石油供應安全的關(guān)鍵.據預測,到2030年,世界原油供應中,非常規石油產(chǎn)量將達到800萬(wàn)桶/日,相當于目前沙特阿拉伯的石油產(chǎn)量.(摘自”中國化工信息網(wǎng)”)