T細胞活化的動(dòng)力學(xué)模型

生省物理學(xué)報第十七卷第三期二一年九月ACTA BIOPHYSICA SINICA Vol 17 No. 3 Sept 200研究論文T細胞活化的動(dòng)力學(xué)模型張偉,楊先清,溱安慎(北京師范大學(xué)物理系,北京100875)摘要:T表面DGs( detergent- insoluble glycolipid- enriched domains)在綸胞活化過(guò)程中的作用正成為研究的熱點(diǎn)問(wèn)題,為了證實(shí)受發(fā)的TCR( T cell receptor)向DG中聚集的重要性,以及PTKs( protein tyrosin kinases)參與T細胞活化信號轉導的機制,提出了一個(gè)定性的理論檨型,在TCRs的連續觸發(fā)模塑基礎上,研究了T蛔胞活化平期TCR與其特異性配體的相互作用機鑰,及輔勵受體CD4/CD8在輞胞膜上“竟疲突觸”形咸過(guò)程中的作用,解釋了不同耽體對最終T蛔鹿活化站果的彩響。研究表明,TCR與配體的結合親和力、TCR與配體復合物的離解奉、以及輔助受體間的相互作用是T細皰的活化過(guò)程中的重要參教,對于一定的T緗胞克隆,其特異性配體與其TCR-pep復合物的高解阜,決定了這一配體究競是顯效劑抑或是描擾劑。輔助受體CD4/CD8奏與識別配體的同時(shí),又可以通過(guò)它與TCR-pep復合物的相互作用,改善配體對T蛔胞刺澉信號的強度,彩響最終的活化蛄蒹。通過(guò)模型,證明了TCR與配體復合物在DG中的聚集是舞胞活化的重要事件,DG中的PTKs保誣了活化信號的轉導。關(guān)調:親和力;TCR;DIGs;PTK中分類(lèi)號:0414.2文獻標識碼:A文章編號:1000-6737(2001)03-0449-081生物背景T細胞的活化、分化與增殖需要TCR與其配體一MHC/pep復合物的特異結合。TCRcD3與輔助受體CD4/CD8共同擔負起對MHC/pep復合物的識別作用。TCR特異識別MHC/pep后,最早期的信號轉導事件就是 ITAMs( immune receptor tyrosine- based activation motif,)酪氨酸殘基的磷酸化,這一步在T細胞的活化過(guò)程中起著(zhù)至關(guān)重要的作用,它是TCR與下游深層次信號過(guò)程聯(lián)系的橋梁。目前所知,至少有兩種Src家族的PTKs參與了的 ITAMs I的磷酸化,Lck(在一定條件下需要Fyn的幫助)介導了這一過(guò)程。磷酸化了的LTAMs為ZAP-70(syk家族的激酶)上的SH2( Src homology-2)區提供了高親和力的結合位點(diǎn),使得ZAP-70向TCR/CD3募集,并通過(guò)自磷酸化和依賴(lài)Lck的磷酸化機制得以活化。隨后,ZAP-70的底物通過(guò)其他信號分子的SH2區依次介導他們的定位和活化2l。細胞表面DIGs的發(fā)現以及對其中信號蛋白質(zhì)含量的測定,使我們對受體介導的信號過(guò)程中PTKs的補充有了新的認識。TCR被配體觸發(fā)后可觀(guān)察到的早期事件就是PTKs的磷酸化。實(shí)驗表明,DIG中不僅含有大量T細胞活化所需的Src家族略氨酸激酶和zap-70,TCR的激發(fā)還大大增加了DG區PTKs的含量,而DIG分布的降低或者其特異結合蛋白表達的不足則會(huì )影響T細胞的信號轉收稿日:2000-11-10薔金項目:國家自然科學(xué)基金資助項目(30070216)作者筒介:張偉,1975年生碩士,電話(huà):(010)62204581,E- mail: zwbrTYH中國煤化工CNMHG450生物物理學(xué)報2001年導抑制T細胞的免疫應答。這表明DG在受體介導的細胞活化過(guò)程中起重要作用,并提供了一種新的可能:TCR在與配體結合后,迅速和DGs相聯(lián)系,因此使DIGs中豐富的Src家族PTKs能夠接近 TCR/CD3般認為,CD4和CD8輔助受體是通過(guò)與交連著(zhù)TCR的MHC/pep中的MHC相互作用將CD4或CD8相連的Lck提供給 TCR/CD3復合物,有助于 ITAMs I的磷酸化。然而,最近的一些研究表明,Lck連結的輔助受體的一個(gè)重要功能可能是提高了TCR-MHC/pep的親和力,以維持這一原本很短暫的相互作用6。輔助受體以及和抗原提呈細胞粘附微區的附屬分子的的聚合作用,最近被證明是TCR介導的信號級連反應中的關(guān)鍵事件。顯而易見(jiàn),這信號分子聚集的結構保證了TCR-pep/MHC的相互作用第二信使和結合分子的集中,同時(shí)排斥了像CD45等有負調節作用的大分子。更為有趣的是,CD4不僅定位于DG內“,而且與MHC作用會(huì )發(fā)生囊集作用"。Ziv等"曾經(jīng)報道過(guò)TCR-MHC/pep的少量聚集作用,并討論了CD4/CD8可能促進(jìn)了這一過(guò)程。在這些實(shí)驗與理論的基礎上,我們建立了自已的模型,通過(guò)討論受體介導的T細胞表面分子的變構及活化信號的轉導過(guò)程,為來(lái)自不同渠道的實(shí)驗結果提供一個(gè)統一的解釋。2模型與假設在連續觸發(fā)模型中,一個(gè)配體可以先后觸發(fā)多個(gè)TCR:配體與TCR交連后,又迅速與其分離去和另一個(gè)TCR交連,但是被觸發(fā)過(guò)的TCR由于變構作用,無(wú)論其是否活化,都無(wú)法交連第二個(gè)配體。我們進(jìn)一步考慮細胞表面TCR的秦合作用,網(wǎng)述T細胞活化機制及其應答反應如下所示:M+RC+C1←C2R+C2=C2在上面的模型中:1)首先,TCR與MHC/pep以很低的親和力k特異結合,形成TCR-MHC/pep復合物C。此時(shí),CD4/CD8的輔助受體作用尚未表現TCR與MHC/pep形成的復合物C尚孤獨的處于液相的膜區,沒(méi)有與DIGs建立任何聯(lián)系。Lck無(wú)法對CD3上ITAMs發(fā)生作用,TCR信號過(guò)程滯留在TCR/CD3部分,未向下轉導。此時(shí)TCR-MHC/pep中的TCRs沒(méi)有活性記作R2)隨后,CD4/CD8與TCR-MHC/pep中MHC的不變區相聯(lián),穩定復合物的同時(shí),在T細胞及APC上眾多信號分子和粘附分子的共同作用下,拖動(dòng)C進(jìn)入并禁側在DIGs形成C1-處于DGs內的TCR-MHC/pep復合物在此過(guò)程中,Fyn可能起到了很重要的作用?，F在,Lck才可以接近 ITAMs并充分發(fā)揮其PTKs活性。磷酸化后 ITAMs通過(guò)SH2激活ZAP-70,并進(jìn)一步激活更多的信號分子,保證信號轉導過(guò)程順利進(jìn)行。此時(shí)TCR-MHC/pep中的TCRs已經(jīng)活化記作R*。3)接著(zhù),又有新的C在CD4/中國煤化工CNMHG第3期T細胞活化的動(dòng)力學(xué)模型45CD8的作用下進(jìn)入DGs,與別的C1在T細胞表面形成TCR-配體的二聚物C204)進(jìn)一步生成TCR-配體的三聚體復合物C3。在細胞表面形成更高秩序的聚合物的可能性也是存在的,出于模型簡(jiǎn)單的目的,我們只考慮到三個(gè)TCR-配體聚合的情況。為使模型簡(jiǎn)化,做以下假設:1)一且TCR與MHC/pep配體交聯(lián),無(wú)論其活化與否,都將發(fā)生形態(tài)變構,無(wú)法第二次被配體結合。2)在C0,C1,C2,C3上,MHC/pep與TCR的離解率km均相同;同時(shí),在C2,C中,每個(gè)TCR-pep/MHC都以同等幾率發(fā)生離解。因此,TCR(R或R)從C0,C1,C2,C3的離解率分別為km,km,2k,3km3)各種高價(jià)復合物都是由其次價(jià)復合物和C相互作用得到,即不考慮2個(gè)C1形成C2和C1,C2形成C3的情況。這樣每種低價(jià)復合物同幾率k的和C形成其相應高價(jià)復合物。同樣的,考慮到各種信號抑制分子的存在,各種高價(jià)復合物以等幾率k退化為其相鄰低價(jià)復合物和C。4)在細胞激活過(guò)程中,MHC/pep的總量不發(fā)生改變。5)在T細胞活化過(guò)程,CD45對PTKs活性的作用是雙向的0:即除了CD45對PTKs激酶活性的正作用以外,對于負調節作用,用速率常數d表示R·向R的退化?？紤]關(guān)于配體的守恒,有M=M"+C+C1+2C2+3C3(M'為游離的配體,M為配體總量),得到方程:dt -kam(M -- 2C 2-3C,R+k&cotdr+gR(1-T)(1)dR=-k(C1+2C2+3C3)-dRdCo_-k(M.-Co-C1-2C 2-3C,)R-ka(Co+ CCo+ CCo)+ka(Ci+ C2+ C3)(3)dtdCi=k(Ca-CCo)+k(Ca-Ci)+ka(2C2-Ch)(4)dCi=k-CC-CCo)+k(C -C))+k (3C -2c2(5)dC=kCC-kC3-3△C式(1)中kMR=-k(M1-C0-C1-2C2-3C3)R表示游離配體與靜息TCR的相互作用,即形成復合物C0的過(guò)程;kaC表示靜息TCR與配體復合物迅速分解,此時(shí)的TCR沒(méi)有發(fā)生變構;dR‘表示活化的TCR在CD45等的負調節作用下,退化為靜息受體;在T細胞活化過(guò)程中,細胞表面受體會(huì )發(fā)生降解作用叫,上面引用了羅杰斯規律描寫(xiě)TCR的增長(cháng),g是自然增長(cháng)率,T是每個(gè)T細胞表面TCR的總量(包括R*和R),數量級大致在1012,這里我們取值為3×10。式(2)中第一項表示T細胞受體分別從C1,C2,C3高解,由于C1,C2,C3都處于DIGs中,此時(shí)離解出的的TCR已被充分酪氨酸磷酸化,是活化的R*;第二項對應式(1)中的第三項表示R向R的退化。式(3)中第一項對應于式(1)第一項表示復合物C的產(chǎn)生;第二項表示了C0在CD4/CD8及其他表面因子作用下進(jìn)DGs產(chǎn)生C1,及分別和C1,C2作用產(chǎn)生C2,C3的過(guò)程,這是C的消耗過(guò)程An°★出翻中的影中國煤化工CNMHG452生物物理學(xué)報2001年響;第三項是第二項的逆過(guò)程,我們假設k和km在DGs內外有著(zhù)相同的影響。式(4)中knC,kC2,kx2C2代表C1的增量,分別表示C進(jìn)人DlGs,C1從C2中分離退出,以及TCR與C2解離作用對C1的貢獻;同樣,kC1C,k=C1,kmC1表示C1的消耗,分別代表了CC1作用生成C2,C1分離退出DGs,及TCR與C1發(fā)生離解作用。和(4)式一樣,式(5)式(6)相應各項分別表示三種不同過(guò)程對C2和C3增減的影響在可溶性條件下,不考慮CD4/CD8的輔助作用,TCR與顯效配體有著(zhù)極低的結合親和力以及高離解率(km=~0.02s1)3,因此復合物的壽命很短。低親和力與短壽命為連續觸發(fā)提供了可能,事實(shí)上,一個(gè)MHC/pep復合物甚至可以觸發(fā)~200個(gè)TCRs。由于CD4與DIGs的相互作用的相關(guān)報道較少,對于km,k參數的選取,可依據的實(shí)驗數據有限,我們采用參數掃描的方法,在滿(mǎn)足生物條件的前提下,估計k的取值范圍在101~10s2,而k。不是模型的敏感參量我們取值為02s。采用 Perelson的估算方法確定丸。取值范圍10~10s1?？紤]外周的生物背景,我們取g=1×10s1,d=1×10s-23結果在進(jìn)行數值計算之前,我們對方程的定態(tài)進(jìn)行穩定性分析,在M=0時(shí),得到方程的穩定定態(tài)解(T,0,0,0,0,0)。這表明在沒(méi)有抗原刺激的情況下,T細胞處于穩定的靜息狀態(tài)。利用本文模型可以對幾種實(shí)驗結果作出統一的解釋。為方便起見(jiàn),如無(wú)特別說(shuō)明,將一個(gè)T細胞上的TCR總數做歸一處理,即以下各圖中的縱軸均表示有關(guān)量占TCR總數的百分比,10MHC/pep的單位是 molec/um2,即每平方微米80APC表面上的分子數。31模型可以解釋少數抗原激活T細胞的問(wèn)題最近的研究表明,能夠激活T細胞的MHC/pep的濃度可以在很大范圍內變化,很低濃度的0MHC/pep也可以導致TCR的大幅度下調,而達到T細胞活化所需的鯛值(TCR下調嗎2)。從AHC-pep我們的模型中可以看到,TCR下調隨配體的變Fg.1 The number of ligands affects化,在很低配體濃度下也可以導致大量的 TCR immune response. A few ligands are下調(圖1),甚至1.0 molec/.pm2的抗原配體就 nough to activate a t cell能導致大約80%的TCR下調,和 Valitutti i等(k=50,bm=5×10's,km=202)人實(shí)驗結果吻合。32T細胞對抗原的識別是非常敏銳的,細胞對抗原的應答不僅和TCR配體的濃度相關(guān)更取決于是什么配體和TCR結合。不同的離解率表示了不同配體種類(lèi),指定了抗原也就固定了他于特定T細胞克隆表面受體的k如,在同一配體濃度下,不同k的配體將導致不同程度的細胞應答。km是最終應答產(chǎn)物的決定因素之一。能夠激活T細胞的km應該有一定的范圍。當k太大時(shí),TCR-MHC/pep的半衰期t2相對就短復合物迅速解體沒(méi)有機會(huì )在輔助受體的幫助下進(jìn)入DIGs,也就不能為R‘的上調做出貢獻。當km太小時(shí),TCR-MHC/pep的半衰期t2相對就長(cháng),雖然形成的復合物可以進(jìn)人DIGs激活TCR.但是小離解率大中國煤化工CNMHG第3期T細胞活化的動(dòng)力學(xué)模型大降低了每個(gè)配體可以觸發(fā)的TCR數目,不利于細胞活化。因此,只有少數配體才可以在09低濃度下激活T細胞(圖2),這是與實(shí)驗相符著(zhù)不同的km,相應形成的TCR- MHC/pep肴,的16。由于相同抗原配體對不同TCR受體有0.10著(zhù)不同的半衰期,也就產(chǎn)生不同的應答結果這也許是相同抗原對不同T細胞系,分別表現0.010.1為拮抗劑、半顯效劑和顯效劑的可能機制。1/k(s)3.3丸對細胞應答有著(zhù)的重要影響。當配體rg,2 Only a few ligands with specific與TCR的結合親和力很強時(shí),他們有著(zhù)很高的 king in a range can be recognized by結合幾率,在相同的配體濃度下,有更多的配體 specific TCRs.. No ligands whose kin同時(shí)與細胞表面的TCR結合,可以傳導給T細 with the TCRs is out of the range can胞更強大的信號,相反則只能以微弱的信號刺activate thet cell, even the number of激細胞。kn的增加,使可以激活細胞的最低配ligands is enough(ko=20.8s, kn=體濃度大幅下降(圖3),但并不影響細胞應答對x10-s1,M=0.6mol/pm2)km的依賴(lài)(數據未給出),并不能把拮抗劑變成顯效劑34輔助受體CD4/CD8在細胞應答中起著(zhù)重要作用,沒(méi)有CD4CD8的參與,即便對于顯效劑細胞應答也處于極低的水平,無(wú)法保證細胞的正常激活。k的增加可以大大降低細胞激活的最低配體濃度(數據未列出),與km的影響不同的是,它同時(shí)也改變了應答對km的依賴(lài)作用從圖4中我們可以看到,對于特定的T細胞克隆及指定抗原配體(km),增大k。明顯增加了活化TCR(R·)的百分含量。同時(shí)隨著(zhù)k的增加,每個(gè)配體觸發(fā)激活T細胞受體的數目也大大增加了,這不僅表現在同濃度抗原能夠獲得的最大活化TCR濃度的增加,也反映在TCR- MHC/ pep復合物的結合時(shí)間的降傌(k的增加)。更為有趣的是,伴隨著(zhù)k的增加,對于同一細胞系,能夠激活T細胞的配體種類(lèi)大大增加了,這反映在相同抗原濃度下,能5×103k。=20.8=6×10·000L0.010.10.1MHC-pep1/k(s)FIg 3 The affinity between TCR and lig. Flg. 4 Co-receptors affect the immune re-and affects the immune response. The limit sponse. For given TCRs, the kun between lig-ligand number that can activate the t cell and and TCR changes obviously when ka, thereduces while ku increases(k=88, ku= affinity between ligand and CD4/ CD8, alters20.0-1)(kx=1中國煤化工CNMHG生物物理學(xué)報001年夠達到TCR下調8000的km范圍的增加。它甚至可以把抗劑轉變成顯效劑, vignali"等人的實(shí)驗證明了這一點(diǎn)。4討論由于配體與TCR的結合親和力kn、復合物的離解率km和輔助受體的作用k都決定于特定的配體與特定TCR相互作用,在細胞應答的早期過(guò)程中,km,km,k。共同作用,決定了細胞對不同種類(lèi)配體的應答。從我們的模型可以看到,km是一個(gè)重要的參量,它不僅決定了TCR識別配體的特異性,也為配體的連續觸發(fā)提供了條件,決定了TCR與配體的最終作用結果。CD4CD8在T細胞活化過(guò)程中的作用應當引起我們更多的注意,它不僅參與TCR對配體的識別,還參與了刺激信號的胞內轉導。由于輔助受體與MHC的相互作用,抗原提呈細胞的細小變化,也將直接影響信號轉導的最終結果CD/CD8通過(guò)和MHC/pep的相互作用,鞏固了原本脆弱的TCR-配體交連,影響T細胞對配體識別。同時(shí),通過(guò)對TCR-配體復合物間離解率的影響-這可能來(lái)自于A(yíng)PC的變化,以及與直接相連的P56*直接參與了胞內信號轉導。與CD4CD8相連的PTK很可能在信號轉導過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用。另外,它還可能通過(guò)直接和TCR的相互作用以及CD4/CD8跨膜分子間的作用,并在其它表面因子的協(xié)助下保證了TCR-pep/MHC復合物在DGs中的聚集。CD4/CD8分子間的相互作用機制,還尚待討論。模型還解決了T細胞活化過(guò)程中,PTKs的補充問(wèn)題。T細胞表面的DGs中含有大量的蛋白酪氨酸激酶包括在信號轉導早期起重要作用的Src、Syk家族 PTKs, TCR-配體復合物向DIGs中的集聚,為刺激信號與向下轉導所需的大量PTK建立了聯(lián)系,同時(shí),這種集聚作用還把CD45等對信號轉導有負調節作用大分子排斥在了DG之外,保證了信號的正常下傳。在DGs內,刺激信號首先激活了與 TCR-CD3及CD4/CD8直接相連的酪氨酸激酪,并通過(guò)CD3分子上的TAMs與更多的PTKs發(fā)生聯(lián)系",使信號級聯(lián)放大,并最終實(shí)現T細胞的活化增殖。TCR觸發(fā)導致的細胞活化過(guò)程是一個(gè)重要而又復雜的過(guò)程,對活化早期細胞表面TCR與配體相互作用的正確認識,將有助于對整個(gè)活化進(jìn)程的全面理解。我們的工作還只做到DG中形成三個(gè)TCR-MHC/pep復合物的狀況,得到一些初步的結果。事實(shí)上,在T細胞活化過(guò)程中,在A(yíng)PC與TCR的相互作用中,在膜上一個(gè)“免疫突觸”中可能包含了上百個(gè)TCR-MHC/pep復合物,它們在特定膜區域移動(dòng)聚集,以加強信號轉導。對于確定這個(gè)免疫突觸形成的完整機制以及這個(gè)免疫突觸是否是以一個(gè)整體參與免疫應答,一個(gè)免疫突觸中所包合的TCR- ligand數目等等問(wèn)題還需要大量研究工作來(lái)回答。中國煤化工CNMHG第3期T細胞活化的動(dòng)力學(xué)模型455參考文獻:[11 Cardenas ME, Heitman J, Role of Calcium in T-Lymphocyte Activation, Adcances in Second Messengerand Phosphoprotein Reserch(MI. 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The function of the co-receptors during theformation of the immuological synapse and the recognition of the antigen by the TCRis investigated It is theoreticallythat subtle changes of ligands would influencethe outcomes of t cell receptorUsing this model, it isshown thae accessaffinity of TCR with ligand, the ligand dissociation rate from TCR-pep complex andthe co-receptors play important roles in determining the outcomes of T cell activationWith respect to the certain ligand and certain t cell clone, the dissociation rate determines the ligand agonist or antagonist. In addition, through the interaction of CD4CD8 with TCR-MHC/ pep, the co-receptors change the dissociation rate of thecomplexes and consequently affect the outcomes of the immune response. The modelproved that the oligomer of tcr-pep/MHC complexes in the digs is important whilethe sufficient PTKs within diGs assure the signal transductionKey Words: Affir中國煤化工CNMHG