組合化學(xué)及其應用

第31卷第6期江蘇化工Vol 31 No 62003年12月Jiangsu Chemical IndustryDec.2003組合化學(xué)及其應用焦家?、偃A東理工大學(xué)化學(xué)與制藥學(xué)院,上海200237)摘要組合化學(xué)是一種快速大量的合成技術(shù)。簡(jiǎn)明地介紹了組合化學(xué)的基本原理、化合物庫的設計與制備方法、活性分子結構的表征以及組合化學(xué)在許多領(lǐng)域里的應用。關(guān)鍵詞組合化學(xué)混合-均分法組中圖分類(lèi)號06.0文獻標識碼:A文章編號100-111(2003)6-0008-04組合化學(xué)( combinatorial chemistry),又稱(chēng)多重合成法 simultaneous multiple synthesis),是一種大量而1組合化學(xué)原理快捷的合成方法。它是根據組合論的思想將各種化組合化學(xué)的本質(zhì)是一種快速大量的合成方法,學(xué)構建單元( building block)以系統平行的方式進(jìn)行它是一種將分子設計、化學(xué)合成、組合理論及分子識反應可以在極短的時(shí)間內迅速獲得大量的化合物。別融合為一體的技術(shù)。若按照傳統的化學(xué)合成模組合化學(xué)的概念最初起源于20世紀60年代問(wèn)世的式反應起始物通常是兩兩相對每一次合成反應僅固相多肽合成法。在固相多肽合成中,由于采用產(chǎn)生一個(gè)化合物生成物經(jīng)過(guò)分離、純化后作為中高分子聚合物固相作載體產(chǎn)物的分離與純化十分間體再進(jìn)行第二步反應如此反復直至獲得終產(chǎn)物方便漢由于多肽合成中許多反應條件都是相同的,[見(jiàn)式1)~(3)傳統化學(xué)合成模式的特點(diǎn)是一次從而使各種肽分子能夠在同一反應器內按照預設程合成一個(gè)產(chǎn)物。序合成出來(lái)。 Houghten于1985年提出了茶葉袋A+B->AB( tea bags冾成法1使不同序列的肽在同一個(gè)反應AB+C->ABC器內同時(shí)進(jìn)行多肽偶聯(lián)反應至此組合化學(xué)的雛形初步呈現出來(lái)。1991年Fuka提出的混-分合成法ABC…M+N一>ABC,MN( mix and split)標志著(zhù)組合化學(xué)的研究步入成熟階如果以?xún)山M化合物作起始物其中一組含M個(gè)段。采用混-分合成法人們可以在短時(shí)間內僅經(jīng)不同的化合物另一組含N個(gè)不同的化合物當這過(guò)幾步化學(xué)反應就可以產(chǎn)生成千上萬(wàn)種不同的化合兩組化合物同時(shí)進(jìn)行交又(組合嚴行反應僅一步物也稱(chēng)化合物庫 hemical library)組合化學(xué)的誕應就會(huì )生成MxN個(gè)化合物見(jiàn)式4)]生是合成化學(xué)領(lǐng)域里的一次重大突破,它為快捷合M1112131…MN1成及篩選具特定功能性目標分子提供了強有力的工M2N2M1N2M2N2M3N2MnN2具。1998年, Science將組合化學(xué)技術(shù)列為科學(xué)研究M3+N3->M1N3+M2N3+M3N3+MnN3領(lǐng)域里的重大成果之一。組合化學(xué)最初主要應用于藥物合成及篩選現在已迅速擴展至有機、無(wú)機、生MnNM1NnM2NnM3..物、高分子合成等領(lǐng)域。顯然組合化學(xué)已成為當今(中國煤化工的基本原理。顯然按化學(xué)研究領(lǐng)域中的新熱點(diǎn)。CNMH氣可以制備出成千上萬(wàn)①收稿日期2003-08-17作者簡(jiǎn)介焦家傚1958-)男武漢人華東理工大學(xué)副教授博士主要研究液晶合成、環(huán)氧化反應、感光材料研究等。E-mail:jiaoji@ecust.edu.cno第31卷第6期焦家俊組合化學(xué)及其應用種不同的化合物見(jiàn)表1由此篩選而得到的數據比較準確可靠。表1組合化學(xué)中的構建單元數與生成物數量關(guān)系其它的化合物庫構建方法有位置掃描法、正交構建單元數法、迭代展開(kāi)法2等。反應步驟數生成物數量M組D2312100A BC DA BC DJA BC DJABCD1001003A反應2化合物庫的合成AA BA CA DAL AB BB CB DB JAC BC CC DC AD BD CD如前所述組合化學(xué)合成方法最初是應用在新藥的研制與篩選。通常根據已有的分子構效知識混合-均分以某種藥物先導化合物為起始原料采用組合化學(xué)AA BA CA DA AA BA CA DA AA BA CA DA AA BA CA DA方法快速地合成出大量衍生物從而為藥物的篩選AB BB CB DB AB BB CB DB AB BB CB DB AB BB CB DB提供足夠的候選化合物。AC BC CC DC AC BC CC DC AC BC CC DC AC BC CC DCAD BD CD DD AD BD CD DD AD BD CD DD AD BD CD DI按照組合化學(xué)原理將不同分子有計劃、有規律、系統的合成出來(lái)的分子數量龐大的化合物群即反應稱(chēng)為化合物庫3在化合物庫的設計與合成中常AAA BAA CAA DAA AAB BAB CAB DAB AAC BAC CAC DAC AAD BAD CAD DAD見(jiàn)的方法有混合均分法med- split synthesis同步80::8 DBC ABD BD CBD DB平行法 parallel method)2。簡(jiǎn)單地說(shuō)混合均分法CA BCA CCA DCA ACB BCB CCB DCB ACC BCC CCC DCC ACD BCD CCD DCI就是將若干起始物先混合在一起再等分為若干份ADA BDA CDA DDA ADB BDB CDB DDB ADC BDC CDC DDC ADD BDD CDD DDD其中每一份都可看作為一個(gè)子庫。各子庫分別與不圖1混合-均分法原理示意圖同的化合物反應后再混合在一起然后經(jīng)等分為若干份再分別與另外幾種不同的化合物反應。反應3活性分子結構表征結束后不經(jīng)過(guò)分離、純化,直接再混合、分組、反應如此反復直到完成預定合成目標。以A、B、C、D四分子的多樣性是化合物庫的特征之一。要從龐雜的化合物庫中篩選并表征出具有預期功能活性的個(gè)化合物為例進(jìn)行兩步組合合成每次混合后均分為四組當兩步反應完成后得四個(gè)子庫各子庫中含目標分子是組合化學(xué)工作中的一個(gè)重要方面在固相多肽自動(dòng)合成過(guò)程中,目標分子的結構16個(gè)化合物A個(gè)子庫共計64個(gè)(4)不同的化合只要通過(guò)多肽測序儀測序就可以確切地表征。但是物。從圖1可知采用混合-均分法合成化合物庫多肽測序法僅限于多肽的結構分析。1993年編碼庫中生成物數與反應起始物數目相關(guān)與反應次數同步合成法的出現為化合物庫的組建及一般分子結呈指數關(guān)系。如果以20種化合物作起始物經(jīng)混合構的表征提供了一條有效的途徑2。編碼同步合成均分后與20種不同的試劑進(jìn)行反應只要反復進(jìn)行法是基于固相合成的原理在一粒樹(shù)脂珠上每連接混合、均分及反應4次就可以獲得320萬(wàn)種化合物。種不能作微量測序的分子結構單元時(shí)同時(shí)也在如果設計的化合物庫不大可用同步平行法即這粒樹(shù)脂珠上連接一段作為編碼用的多肽。多肽中以一多孔面板作反應平臺面板中分布的每一個(gè)孔的每◇氣口薩表標分子中的一個(gè)確定部都可視為一個(gè)反應器。同步平行合成在操作過(guò)程中中國煤化由計算機程序控制通過(guò)機械手自動(dòng)定量地將反應分。多肽編碼的氨基酸排序就以結構信息。不過(guò)采用試劑置入孔中與預先置放在孔中的起始物反應。如這種編碼技術(shù)雖然解決了目標分子結構的表征問(wèn)果面板分布N個(gè)孔經(jīng)過(guò)同步平行法就可合成出化題但是對于目標分子的活性卻會(huì )產(chǎn)生干擾。因合物數目為N的化合物庫。采用同步平行法所獲此編碼技術(shù)主要用于化合物庫的初選階段。類(lèi)似化合物庫規模比較小但是所得產(chǎn)物比較單一純凈地最近又推出了熒光膠體編碼法4使化合物庫中江蘇化工2003年12月的每一個(gè)化合物都具有一個(gè)特征的光標”只需在組合化學(xué)方法已成為新藥研制的主要利器。例如,紫外光下就可區分使分子識別更為直觀(guān)簡(jiǎn)便。Agouron制藥公司在現有結構鼻病毒3C—蛋旦酶當然傳統的光譜檢測技術(shù)在組合庫的結構鑒抑制劑的基礎上開(kāi)發(fā)出來(lái)的新藥就是從為數500個(gè)定上仍然發(fā)揮著(zhù)重要作用。例如利用高壓液相色化合物的組合庫中篩選出來(lái)的3。譜HPLC廄既可以跟蹤組合化學(xué)反應過(guò)程也可以測據統計1漢199~1997年間,人們已經(jīng)篩選試產(chǎn)物純度。傳里葉轉換紅外光溦FT-IR灺常用出含有高活性酶抑制性化合物的組合庫47個(gè)、含G于組合合成的過(guò)程監控即通過(guò)化合物特征基團紅蛋白偶聯(lián)受體拮抗性化合物的組合庫25個(gè)另有外吸收峰的岀現或消失來(lái)判斷組合化學(xué)反應的進(jìn)2個(gè)組合庫中含有殺菌活性化合物。最近,國內也程。其特點(diǎn)是檢出敏感性高僅需幾微克樣品即可。有許多學(xué)者采用組合化學(xué)技術(shù)開(kāi)發(fā)新型農藥并取得核磁共振澂NMR迕常規分子結構解析中應用初步成果Ⅵ]。十分廣泛但由于其對待測樣品需要量較大因而在組合化學(xué)技術(shù)不僅應用于新藥的篩選而且越組合化學(xué)中的應用受到局限。自岀現魔角自旋核磁來(lái)越廣泛地應用于其它領(lǐng)域里的合成與研究工作。共振( Magic Angle Spinning NMR)技術(shù)后6由于該在有機合成方面,人們已采用組合化學(xué)技術(shù)合成雜技術(shù)需待測樣品量較少現在核磁共振譜也可用于環(huán)小分子、對稱(chēng)及不對稱(chēng)有機分子門(mén)、多環(huán)天組合化學(xué)中的微量分析。然產(chǎn)物衍生物12等。此外質(zhì)MS地可用來(lái)檢測如剖析化合物庫在無(wú)機合成方面組合化學(xué)技術(shù)已被廣泛應用中的化學(xué)結構。例如采用電子噴霧離子化質(zhì)譜技于篩選各種功能性材料。例如超導體材料、鐵電材杓ESI-MS)以對樹(shù)脂接枝衍生物作無(wú)損結構分料、絕緣材料、發(fā)光材料2、催化劑等。杯。還有人采用液相色譜-質(zhì)譜LCM聯(lián)用技在生物合成方面組合化學(xué)技術(shù)已用于合成殺術(shù)以及高壓液相色譜-核磁共振譜-質(zhì)譜HPLC/假絲菌素、土霉素等多烯類(lèi)化合物3。NMR/MS)譜聯(lián)用技術(shù)8對化合物庫作同步成分分析和結構解析5結束語(yǔ)除了上述光譜技術(shù)外,也有人采用掃描瞬態(tài)微綜上所述不難看出僅僅經(jīng)歷短短十多年的發(fā)波顯微鐓( scanning evanescent microwave microscope)展組合化學(xué)技術(shù)已經(jīng)取得了令人矚目的進(jìn)展雖然掃描針尖微波近場(chǎng)顯微鏡( scanning tip mIcrowave作為一個(gè)科學(xué)研究新領(lǐng)域它還存在著(zhù)一些有待完nearfield microscope)等技術(shù)來(lái)測定化合物庫中樣品善的問(wèn)題。例如北合物庫結構設計智能化、組合合的物理性質(zhì)如電阻抗、磁阻、介電常數等由此獲取成自動(dòng)化、結構分析過(guò)程同步化、超微量活性化合物相關(guān)化合物的結構信息。的快速檢出等。然而科學(xué)家在這個(gè)新的研究領(lǐng)域應該指出面對化合物數目龐大的組合庫既不里已經(jīng)取得的成績(jì)讓人們樂(lè )觀(guān)的相信組合化學(xué)技需要對每一個(gè)化合物進(jìn)行分離提純,也不必做結構術(shù)將在更廣闊的科學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮更大的作用鑒定通常直接對混合物進(jìn)行生物活性篩選,一旦發(fā)現有活性化合物再對其作結構剖析。參考文獻4組合化學(xué)的應用1] Merrifield R B Solid phase peptide synthesis: I The synthesisof a tetrapeptide[ J ] Journal of The American Chemistry So-眾所周知新藥的研制是一個(gè)耗費財力和時(shí)間city196385:149-2154的工作。通常每推出一種新藥約需6~10年耗資[2]焦家俊.合成化學(xué)新概念—組合化學(xué)J化學(xué)世高。組合化學(xué)自20世紀9年代問(wèn)世以來(lái)已成功V/都24)17-20約1億美元。顯然傳統的新藥開(kāi)發(fā)耗時(shí)長(cháng)、投資中國煤化工 urvey of combinatorial library地應用在新藥的合成與篩選15。組合化學(xué)的概念CNMHGombinatorial Chemistry 2000沖破了傳統的思維模式為快速合成與快速篩選活[4] Hovis R, allotton P, Worland T. Fluorescence techniques性化合物提供了新思路。它使科學(xué)家們從一個(gè)反shedding light on應只制備一個(gè)化合物"的繁重勞動(dòng)中解脫出來(lái)從而Pharmacological Sciences 2000.21 7)266-273大大縮短了新藥研制的周期效率更高速度更快。[5] Michael J, Shapiro J. High resolution MAS- NMR in combi-第31卷第6期焦家俊組合化學(xué)及其應用11natorial chemistry[ J ] Biotechnology and Bioengineeringthroughput synthesis and screening-informatics and integra-200072):130~tion in drug discover[ J ] Journal of Automated Methods6] Young GS, Richard B, van Breemen. Analysis and screening ofManagement in Chemistry 2001 236 ): 191-192combinatorial libraries using mass spectrometr[ J Biopharma- 16 Dolle R E. Annual Reports in Combinatorial Chemistry andceltics& drug disposition 2001 2X7-8): 353-372Molecular Diversity C]. Vol 2, Editors: Pavia MR,Moos[7] Schmid D G, Philipp G, Holger B. 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