依達拉奉的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2004, 35(11)●643●依達拉奉的合成陶瓊華，王紹杰2*，郝志巧3(1.海南通用同盟藥業(yè)有限公司，海南?？?70310; 2. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院，遼寧沈陽(yáng)1 10016;3.煙臺魯銀藥業(yè)有限公司，山東煙臺264002)摘要:用苯肼和乙酰乙酸乙酯在亞硫酸氫鈉參與下于水中回流反應2h制得自由基清除劑依達拉奉，收率83%。方法操作簡(jiǎn)單，成本低。關(guān)鍵詞:依達拉奉:急性腦卒中:自由基清除劑:合成中圖分類(lèi)號: R971文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2004) 11-0643-02依達拉奉(edaravone，1)， 化學(xué)名為2,4- =氫 -乙酰乙酸乙酯 (3)在乙醇1.2或水3中回流反應得到，5-甲基-2-苯基-3H-吡唑-3-酮，是由日本Mitsubishi-本文對后法進(jìn)行了工藝改進(jìn)。按文獻]原方法得到的Tokyo公司研制開(kāi)發(fā)的自由基清除劑，于2001年4是粘稠油狀物，放置后部分凝固,加入適量無(wú)水乙醇月首次在日本上市，商品名Radicut,臨床用于改后加熱溶解，冷卻析晶得到純品，收率70%左右。善腦卒中急性期出現的神經(jīng)癥狀、日常生活的動(dòng)作本文改進(jìn)了投料比例及加料順序，2和3的摩爾比由及功能障礙。本品不影響血液凝固及血液纖維蛋1 : 1.15[31改為1.05: 1; 先將2水溶液用濃鹽酸調白，治療譜較廣，可治療腦血栓及有出血傾向的卒至pH6,然后于攪拌下滴加3，待反應液自然冷至中，而現有抗凝血藥則對此無(wú)效1]。室溫，直接加入亞硫酸氫鈉固體，加熱回流2h后再1的合成可由苯肼(2)和丁酮酰胺(全國原料藥工在劇烈攪拌下自然冷卻即可直接析出顆粒狀粗品，用藝匯編，1980. 737-739)在水中于50"C進(jìn)行縮合反應無(wú)水乙醇重結晶后純品收率80%以上。反應式如下:得到，收率97%， 但丁酮酰胺不易得。也可由2和0. NHNH2 + CH:CCH2COOC;HsNaHSO3, pH6.0→H2O, 國流2h1 CH3圖1 1的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分參考文獻:[1] Hiroyoshi N, Toshiaki w, Satoski Y, et al. Prophylactic and依達拉奉(1)therapeutic composition for circulatory disorders and method攪拌下2加入(10.2g，94mmol) 水(100ml)中,of treatmnent[P]. Us : 4857542,1989-08- 1S; JP: 61263917.用濃鹽酸調至pH 6.0，滴加3(11.7g, 90mmol)，1986-11-21. (CA 1987, 106: 125901)反應放熱，待自然降至室溫后加入亞硫酸氫鈉(2g)，[2(Bal" yan KV, Shtangeev AL. Condensation of diketene with升溫至回流反應2h后停止加熱，攪拌冷卻析晶，過(guò)some aliphatic ketones[J]. Zh Obshch Khim, 1954, 24: 238-濾，濾餅干燥得淡黃色顆粒狀1粗品(14.6g)。用無(wú)水241.) CA 1954, 49: 4525d乙醇(20m1)重結晶后抽濾，濾餅用少量無(wú)水乙醇洗[3] (Dykhanov NN. Ethy1 and butyl acetoacetates[J]. Med PromSSsR, 1961, 15(1):42-45.) CA 1961, 57: 9654d滌，于50°C減壓干燥4h,得白色結晶狀粉末1(13g, .83%)，mp 128~ 130'C (文獻[1: 127.5~ 128.5"C)。中國煤化工dYHCNMHG收稿日期: 2003-08-13作者簡(jiǎn)介:陶瓊華(1968)，女工程師，從事藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理。本刊2004年第9期522頁(yè)“6-氨基-3,4-二氫-2王紹杰(1968)，男，副教授，從事藥物設計及合成研究。(1H)-喹啉酮的合成”一文，第一作者吳純鑫的工作Tel: 0898-68715898 x 8238; 024-23843711 X 3625E-mail: tgh@ unipul.com: sjwang@ milsy.n.cn單位應為“浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院”?！?44●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2004, 35(11)奧硝唑的合成張峻松1.2，張廣明'，賈春曉’，毛多斌2(1.鄭州大學(xué)化學(xué)系，河南鄭州450052; 2.鄭州輕工業(yè)學(xué)院食品生物工程系，河南鄭州450002)摘要:用2-甲基-s-硝基咪唑、環(huán)氧氯丙烷和少量濃硫酸在甲酸中于0~5C反應10h得到奧硝唑，收率51%。關(guān)鍵詞:奧硝唑;抗菌劑;合成中圖分類(lèi)號: R978.69文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2004) 11-0644-01奧硝唑(ornidazole, 1)， 化學(xué)名為a- (氯甲基)-酸作用下開(kāi)環(huán)后得到，但原料不易得";，<2) 用2和.2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇，是繼甲硝唑環(huán)氧氯丙烷(3)在A(yíng)IC3作用下反應得到，收率45.5%，(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)后，于1977年但反應需嚴格無(wú)水2: (3) 用2和3在甲酸中反應得由瑞士羅氏公司首次在德國上市的抗厭氧菌和抗到，收率42%，但反應時(shí)間長(cháng)達72h，且甲酸用量滴蟲(chóng)藥物，已在意大利、法國、瑞士等多個(gè)國家上大，不利于放大生產(chǎn)[3]。本文對第三法進(jìn)行了改進(jìn)，市11.21。加入少量濃硫酸作為催化劑，同時(shí)增強了反應體系1主要有以下合成路線(xiàn): (1)用2-甲基-5-硝基的酸度,有利于原料的溶解，甲酸用量可減半，并確咪唑(2)和二(3-氯-2-羥丙基)硫酸酯反應，在濃鹽定了最佳反應條件為0~5"C反應10h，收率51%。CH,H2C -CHCH2C1HCOOHL O2NCHH2SO4CH2CHCH2C1Of水(10ml)，用濃氨水調至pH 3~4后冷至0C，析實(shí)驗部分出未反應的2(.5g)。濾液用濃氨水調至pH7~8后奧硝唑(1)加入硫酸銨至飽和，用苯萃取(25mlX5)，合并苯100ml圓底燒瓶中加入甲酸(35m1)和濃硫酸層后用10mol/L硫酸(15ml X 3)萃取，合并酸液后(1ml)，攪拌下加入2(6.3g, 0.05mol)， 于0~5°C加入硫酸銨飽和，用氨水調至pH 7~8，得黃色油滴加3(23.0g，0.25mol)， 滴畢繼續室溫攪拌反應狀物，加少量1晶種后析晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌10h。減壓回收甲酸和過(guò)量的3。剩余物中加入冰后干燥，得到1粗品(6.9g)，再用甲苯重結晶得淡收稿日期: 2004-07-06黃色粉末狀固體1(5.6g，51%，如扣除未反應的2作者簡(jiǎn)介:張峻松(1971)， 男，講師，博士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:計為71%)，mp 76~77C (文獻51: 77~78C)。藥物合成。IR、'HNMR和MS確證結構。Tel: 0371-3670231E-mail: zhangjunsong@ zili.edu.cn(下轉第660頁(yè))啪啪響響Synthesis of EdaravoneTAO Qiong-Hua', WANG Shao-Jie2李HAρ 7hi-nian3。a. Hainan Tongyong tongmeng Pharmaceutical Co.Ltd, Haikou 570310中國煤化Inerin, ShenyangPharnaceutical University, Shenyang 110016; 3. Yantai LuyirYHCNMHG46002)ABSTRACT: Edaravone, a free radical scavenger, was synthesized by condensation of ethyl acetoacetate withphenylhydrazine in presence of NaHSO3 in water at pH 6 for 2h in a yield of 83%.Key Words: edaravone; acute cerebral infarction; free radical scavenger; synthesis方方數據